ORAP®

• Hypersensibilité connue au pimozide ou à l’un des composants du produit.
  
• État comateux, dépression du système nerveux central due à l’alcool ou à d’autres agents dépresseurs du SNC.
  
• Maladie de Parkinson.
  
• Manifestations cardiaques cliniquement significatives (infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque décompensée, arythmie traitée par antiarythmique de la classe Ia et III).
  
• Syndrome congénital d’allongement de l’intervalle QT ou antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, patients ayant des antécédents d’arythmie cardiaque ou de torsades de pointes. Un ECG est donc recommandé avant initiation du traitement pour exclure ces pathologies.
  
• Syndrome acquis d’allongement de l’intervalle QT, tel que lors d’une association avec des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT (cf Interactions), lors d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie connue, lors d’une bradycardie cliniquement significative.
  
• Bradycardie cliniquement significative.
  
• Bloc auriculoventriculaire du second ou troisième degré.
  
• En association avec :
  • dopaminergiques non antiparkinsoniens (sauf lévodopa) ;
    
  • antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole, miconazole [voie générale et gel buccal], voriconazole) ;
    
  • inhibiteurs de protéases, efavirenz ;
    
  • citalopram, escitalopram, certains macrolides, stiripentol, sultopride, triclabendazole, diltiazem, sertraline, paroxétine, cisapride, antiarythmiques de classe Ia) ;
    
  (cf Interactions).
  

• Schizophrénie :
  Dans la schizophrénie, la réponse au traitement par les neuroleptiques peut être retardée.
  
• Après un arrêt brusque de fortes doses de neuroleptiques, il a été très rarement rapporté des symptômes aigus de sevrage incluant nausées, vomissements, signes transitoires de dyskinésie et insomnie. Un arrêt progressif du traitement est donc recommandé.
  
• Après arrêt du traitement, même progressif, une rechute peut être observée. La réapparition des symptômes peut ne devenir évidente que quelques semaines à quelques mois après cet arrêt.
  

• Effets extrapyramidaux :
  Comme tous les neuroleptiques, des symptômes extrapyramidaux peuvent survenir (cf Effets indésirables). Les antiparkinsoniens de type cholinergique peuvent être prescrits si nécessaire, mais ne doivent pas être administrés en routine à titre préventif.
  

• Régulation thermique :
  Des troubles de la capacité corporelle à diminuer la température corporelle centrale ont été associés aux antipsychotiques. Une attention particulière est recommandée en cas de prescription chez des patients susceptibles d’être exposés à des situations qui peuvent contribuer à une élévation de la température corporelle centrale, par exemple exercice physique intense, exposition à des températures très élevées, traitement par des médicaments ayant une activité cholinergique ou patients sujets à déshydratation.
  

• Effets endocriniens :
  Les effets hormonaux des neuroleptiques antipsychotiques incluent une hyperprolactinémie qui peut entraîner une galactorrhée, une gynécomastie, une oligoménorrhée ou une aménorrhée et des troubles de l’érection.
  

• Dopaminergiques non antiparkinsoniens (cabergoline, quinagolide) : antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique.
  
• Inhibiteurs du CYP3A4 : la voie métabolique principale du pimozide implique le CYP3A4. Les données in vitro suggèrent que l’administration concomitante de médicaments qui inhibent le CYP3A4 de façon importante peut entraîner l’augmentation des concentrations plasmatiques du pimozide. Des concentrations plasmatiques élevées de pimozide peuvent conduire à un risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  
• Les inhibiteurs du CYP3A4 incluent :
  • antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole, miconazole [voie générale et gel buccal], voriconazole) ;
    
  • aprépitant ;
    
  • certains macrolides (clarithromycine, érythromycine, josamycine, télithromycine) ;
    
  • inhibiteurs de protéases tels que amprénavir, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir ;
    
  • diltiazem.
    
• Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine tels que citalopram, escitalopram, paroxétine, sertraline : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  
• Autres substances : stiripentol, sultopride, efavirenz, triclabendazole, cisapride, antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  

• Alcool : majoration par l’alcool de l’effet sédatif des neuroleptiques. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
  
• Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, ropinirole, sélégiline) : antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d’un traitement par neuroleptique, diminuer progressivement la posologie du dopaminergique jusqu’à l’arrêt (l’arrêt brutal du dopaminergique expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).
  
• Lévodopa : antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique. Chez le parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun de ces deux médicaments.
  
• Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf sultopride) : antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; neuroleptiques phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine) ; neuroleptiques benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride) ; neuroleptiques butyrophénones (dropéridol, halopéridol) ; autres (bépridil, diphémanil, érythromycine IV, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, spiramycine IV, vincamine IV) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  
• Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)  risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
  
• Quinupristine, dalfopristine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  

• Bradycardisants : antiarythmiques de classe Ia, bêtabloquants, certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digitaliques, pilocarpine, anticholinestérasiques : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
  
• Médicaments entraînant des modifications électrolytiques, en particulier hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B [voie IV], glucominéralo corticoïdes, tétracosactide) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
  
• Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque (carvédilol, bisoprolol, métoprolol, nébivolol) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
  

• Antihypertenseurs (tous) : effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majoré (effet additif).
  
• Dérivés nitrés et apparentés : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
  
• Bêtabloquants (sauf esmolol et sotalol) : effet vasodilatateur et risque d’hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
  

Le maintien d’un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

Les études animales ont montré une toxicité de la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Au cours du 1^er trimestre de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour conclure.

Chez le nouveau-né, si le traitement est poursuivi en fin de grossesse, le pimozide, par analogie aux butyrophénones, peut être, en théorie, responsable de syndromes extrapyramidaux (hypertonie, mouvements anormaux…) et de sédation.

Compte tenu de ces données, il est préférable d’éviter d’utiliser le pimozide au cours de la grossesse quel qu’en soit le terme. S’il s’avère indispensable de prescrire un traitement par le pimozide au cours de la grossesse, tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets mentionnés ci-dessus.

Il existe un passage des neuroleptiques butyrophénones dans le lait maternel ; par conséquent, l’allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Antipsychotique (code ATC : N05AG02 ; N : système nerveux central).

• son action sur les symptômes psychotiques productifs (délires et hallucinations) ;
  
• son activité sur les éléments déficitaires (retrait autistique, inhibition) ;
  
• la discrétion des effets secondaires neurologiques et hypnosédatifs ;
  
• une action prolongée sur 24 heures, permettant une prise quotidienne.
  

Le pimozide est une molécule fortement basique et très lipophile.

Chez le chien, les concentrations cérébrales les plus élevées sont observées au niveau des aires des terminaisons nerveuses dopaminergiques telles que le noyau caudé ou l’hypophyse.

• le pic plasmatique du pimozide est atteint 8 heures après l’administration orale ;
  
• la demi-vie d’élimination du pimozide est d’environ 53 heures, identique chez le malade (55 heures) ;
  
• la voie prépondérante du métabolisme du pimozide procède par une N-déalkylation oxydative ; les métabolites formés sont éliminés essentiellement par voie urinaire, la molécule inchangée composant moins de 1 % de l’excrétion urinaire et 95 % de l’excrétion fécale ;
  
• les propriétés pharmacologiques du pimozide sont dues à la molécule inchangée.
  

Des études de toxicité à doses répétées par voie orale allant jusqu’à 12 mois chez le chien et 18 mois chez le rat ont révélé un effet sur la glande mammaire. La dose sans effet est 0,04 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat. Les autres effets centraux observés semblent être liés à l’activité pharmacologique du pimozide.

Le pimozide n’est pas mutagène. Les études de cancérogenèse ne révèlent pas de tumeurs induites par le traitement chez le rat ou la souris mâle. Par contre, on note une augmentation de l’incidence des adénomes hypophysaires et des adénocarcinomes au niveau de la glande mammaire chez la souris femelle. Les modifications histopathologiques au niveau de la glande mammaire et de l’hypophyse sont probablement dues à la prolactine et ont été observées chez des rongeurs après hyperprolactinémie consécutive à des traitements par neuroleptiques, la signification pour l’homme est incertaine.

Des études de reproduction par voie orale et sous-cutanée chez le rat et le lapin ont montré une embryotoxicité à des doses similaires à celles de l’exposition maximale humaine. Un retard de croissance foetal et une toxicité foetale ont été observés à des doses 6 fois supérieures à celles de l’exposition maximale humaine exprimée en mg/kg. Aucun effet tératogène n’a été observé.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

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