ORFADIN 5mg gél

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gélule

	par 1 gélule
nitisinone	5 mg

Excipients : amidon de maïs modifié, gélatine, titane dioxyde, fer noir oxyde, vernis, à la gomme laque, propylèneglycol.

Traitement de patients avec diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.

Posologie :
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec HT-1. Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu’une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur en phénylalanine et en tyrosine ; celui-ci sera suivi en contrôlant les taux plasmatiques en acides aminés (cf Mises en garde/Précautions d’emploi et Effets indésirables).La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient.

La dose initiale recommandée chez l’adulte et chez l’enfant est de 1 mg/kg de poids corporel/jour, divisée en 2 prises à administrer par voie orale.Ajustement de la dose :
Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en alpha-foetoprotéine (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines 1 mois après l’instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être augmentée jusqu’à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour divisée en 2 prises. Il est possible qu’une dose de 2 mg/kg de poids corporel/jour soit nécessaire, en fonction de l’évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.

En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel.

Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles (soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate [ALA] et l’activité de la porphobilinogène [PBG]-synthase érythrocytaire).Groupes particuliers de patients
Il n’existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients présentant une affection rénale ou hépatique.Population pédiatrique
L’innocuité et l’effet de nitisinone ont été étudiés dans la population pédiatrique. La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les adultes.Mode d’administration
La gélule peut être ouverte et son contenu dispersé dans une petite quantité d’eau ou d’aliments juste avant la prise.

Absolue(s) :

• Hypersensibilité à l’un des composants
• Allaitement

• Surveillance ophtalmologique avant et pendant le traitement
  Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d’instaurer le traitement à la nitisinone. Un patient présentant des troubles visuels durant le traitement par la nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste.
• Respecter un régime alimentaire restrictif en tyrosine et phénylalanine
  Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse 500 µmol/l. Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de l’état clinique du patient.
  
• Le traitement par la nitisinone est associé à une augmentation de la concentration en tyrosine, elle-même associée à des opacités de la cornée et à des lésions hyperkératotiques. Un régime alimentaire restreint en tyrosine et phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
• Surveillance du taux de tyrosine plasmatique pendant le traitement
  Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse 500 µmol/l. Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de l’état clinique du patient.
• Surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement
  La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests fonctionnels et l’imagerie hépatique. Il est également recommandé de vérifier la concentration sérique en alpha-foetoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut indiquer que le traitement est inadapté. Les patients présentant une concentration augmentée en alpha-foetoprotéine ou des signes de nodules hépatiques doivent toujours faire l’objet d’explorations complémentaires pour écarter la possibilité d’une tumeur hépatique maligne.
• Surveillance du taux d’alpha-foetoprotéine plasmatique pendant le traitement
  La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests fonctionnels et l’imagerie hépatique. Il est également recommandé de vérifier la concentration sérique en alpha-foetoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut indiquer que le traitement est inadapté. Les patients présentant une concentration augmentée en alpha-foetoprotéine ou des signes de nodules hépatiques doivent toujours faire l’objet d’explorations complémentaires pour écarter la possibilité d’une tumeur hépatique maligne.
• Surveillance des plaquettes pendant le traitement
  Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, puisque quelques cas de thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observés lors de l’évaluation clinique.
• Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
  Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, puisque quelques cas de thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observé lors de l’évaluation clinique.
• Surveillance clinique tous les 6 mois pendant le traitement
  Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois; des intervalles plus rapprochés sont recommandés en cas d’événements indésirables.
• Surveillance du taux de succinylacétone urinaire pendant le traitement
  Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en alpha-foetoprotéine. Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines 1 mois après l’instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être augmentée jusqu’à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour divisée en 2 prises. Il est possible qu’une dose de 2 mg/kg de poids corporel/jour soit nécessaire, en fonction de l’évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.
• Surveillance du taux de succinylacétone plasmatique pendant le traitement
  Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles (soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate [ALA] et l’activité de la porphobilinogène [PBG]-synthase érythrocytaire).
• Surveillance du taux d’acide aminolévulinique urinaire pendant le traitement
  Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles (soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate [ALA] et l’activité de la porphobilinogène [PBG]-synthase érythrocytaire).
• Surveillance du taux de protoporphyrine érythrocytaire pendant le traitement
  Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles (soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate [ALA] et l’activité de la porphobilinogène [PBG]-synthase érythrocytaire).

Voir banque Interactions Médicamenteuses

 Grossesse :

Il n’existe pas de données pertinentes concernant l’utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l’espèce humaine n’est pas connu. La nitisinone ne doit pas être utilisée lors de la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

 Allaitement :

Le passage de la nitisinone dans le lait maternel n’est pas connu. Les études chez l’animal ont montré des effets indésirables postnataux lors de l’exposition à la nitisinone dans le lait maternel. En conséquence, la femme sous traitement par la nitisinone ne doit pas allaiter puisqu’un risque pour le nourrisson ne peut être écarté (cf Contre-indications et Sécurité préclinique).

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Si le patient ressent des réactions indésirables affectant sa vision, sa capacité à conduire et à utiliser des machines doit être remise en question.

• Thrombopénie (Fréquent)
  
• Leucopénie (Fréquent)
  
• Granulopénie (Fréquent)
  
• Leucocytose (Peu fréquent)
  
• Conjonctivite (Fréquent)
  
• Opacité cornéenne (Fréquent)
  
• Kératite (Fréquent)
  
• Photophobie (Fréquent)
  
• Douleur oculaire (Fréquent)
  
• Blépharite (Peu fréquent)
  
• Erythrodermie (Peu fréquent)
  
• Erythème cutané (Peu fréquent)
  
• Prurit (Peu fréquent)
  

• Classement ATC : 
      A16AX04 / NITISINONE

• Classement Vidal : 
      Correction des anomalies métaboliques : tyrosinémie héréditaire
  

Liste I

• CIP : 3659389 (ORFADIN 5mg gél : Fl/60).
  
• Disponibilité : hôpitaux
  Agréé aux collectivités

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