PREZISTA®

darunavir

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 75 mg (de forme oblongue, de 9,2 mm ; portant les inscriptions « 75 » sur une face et  « TMC » sur l’autre ; blanc) :  Flacon de 480, avec bouchon sécurité-enfant.

Comprimé pelliculé à 150 mg (ovale, de 13,7 mm ; portant les inscriptions « 150 » sur une face et  « TMC » sur l’autre ; blanc) :  Flacon de 240, avec bouchon sécurité-enfant.

Comprimé pelliculé à 300 mg (ovale, de 17,3 mm ; portant les inscriptions « 300MG » sur une face et  « TMC114 » sur l’autre ; orangé) :  Flacon de 120, avec bouchon sécurité-enfant.

Comprimé pelliculé à 400 mg (ovale, de 19,1 mm ; portant les inscriptions « 400MG » sur une face et  « TMC » sur l’autre ; orange clair) :  Flacon de 60, avec bouchon sécurité-enfant.

Comprimé pelliculé à 600 mg (ovale, de 21,1 mm ; portant les inscriptions « 600MG » sur une face et  « TMC » sur l’autre ; orangé) :  Flacon de 60, avec bouchon sécurité-enfant.

COMPOSITION

	p cp
Darunavir (DCI) éthanolate exprimé en darunavir	75 mg
ou	150 mg
ou	300 mg
ou	400 mg
ou	600 mg

Excipients (communs) : cellulose microcristalline, silice anhydre colloïdale, crospovidone, stéarate de magnésium. Enrobage : alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, macrogol 3350, dioxyde de titane (E 171), talc ; cp à 300 mg, 400 mg et 600 mg : jaune orangé S (E 110).

Teneur en jaune orangé S (E 110) : 1,375 mg/cp à 300 mg ; 0,834 mg/cp à 400 mg ; 2,750 mg/cp à 600 mg.

INDICATIONS

Prezista, coadministré avec une faible dose de ritonavir, est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1).

Prezista 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg :

Prezista 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg peuvent être utilisés pour obtenir les posologies adaptées (cf Posologie et Mode d’administration) :

• au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes prétraités par des antirétroviraux (ARV), y compris les patients lourdement prétraités ;
  
• au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les enfants et adolescents prétraités par des ARV, à partir de l’âge de 6 ans et pesant au moins 20 kg.
  

Lors de l’instauration du traitement par Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de résistance associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu’ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l’utilisation de Prezista.

Prezista 400 mg :

Prezista 400 mg peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées (cf Posologie et Mode d’administration) :

• au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes naïfs de traitement antirétroviral (ARV) ;
  
• au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes prétraités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ >= 100 × 10⁶ cellules/l. Lors de l’instauration d’un traitement par Prezista chez des adultes prétraités par des ARV, l’utilisation de Prezista doit être guidée par un test de résistance génotypique (cf Posologie et Mode d’administration, Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).
  

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par Prezista ils ne doivent pas modifier la posologie ou interrompre le traitement sans instruction de leur médecin.

Prezista doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que « booster » pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

Le Résumé des caractéristiques du produit du ritonavir doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par Prezista.

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre Prezista avec une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n’a pas d’influence sur l’exposition au darunavir (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Interactions, Pharmacocinétique).

Adulte :

Prezista 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg :

• Patients prétraités par des ARV :
  • La posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour, coadministrée avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Les comprimés de Prezista 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg peuvent être utilisés pour obtenir la posologie de 600 mg deux fois par jour.
    
  • L’utilisation des comprimés 75 mg et 150 mg pour obtenir la dose recommandée est adaptée lorsqu’il y a un risque d’hypersensibilité aux colorants contenus dans les comprimés 300 mg ou 600 mg, ou en cas de difficulté à avaler ces comprimés.
    
  • Coût du traitement journalier : 24,67 euro(s) (600 mg/100 mg, 2 fois/j).
  • Chez les patients prétraités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ >= 100 × 10⁶ cellules/l, une posologie de 800 mg une fois par jour associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée (cf Prezista 400 mg).
    
  • Coût du traitement journalier : 16,35 euro(s) (800 mg/100 mg, 1 fois/j).
• Patients naïfs d’ARV :
  Pour la posologie recommandée chez les patients naïfs d’ARV, cf Prezista 400 mg.
  

Prezista 400 mg :

• Patients naïfs d’ARV :
  La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas.
  
• Coût du traitement journalier : 16,35 euro(s) (800 mg/100 mg, 1 fois/j).
• Patients prétraités par des ARV :
  Les posologies recommandées sont les suivantes :
  • Chez les patients prétraités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ >= 100 × 10⁶ cellules/l (cf Indications), la posologie de 800 mg une fois par jour associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée.
    
  • Chez tous les autres patients prétraités par des ARV ou lorsque le test de résistance génotypique VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Cf Prezista 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg.
    
  Coût du traitement journalier : 16,35 euro(s) (800 mg/100 mg, 1 fois/j).

Population pédiatrique :

Prezista 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg :

• Enfant et adolescent prétraité par des ARV (âgé de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg) :
  La dose recommandée de Prezista associé à une faible dose de ritonavir chez les enfants et les adolescents est fonction du poids. La dose de Prezista/ritonavir utilisée chez l’adulte (600/100 mg 2 fois par jour) peut être utilisée chez les enfants pesant 40 kg ou plus. Chez les enfants pesant moins de 40 kg, cf également Prezista 75 mg et 150 mg comprimés.

  Dose recommandée de Prezista comprimés et de ritonavir chez les enfants et adolescents prétraités (âgés de 6 à 17 ans)
  Poids (kg)	Dose	CTJ
  >= 20 kg, < 30 kg	375 mg Prezista/50 mg ritonavir 2 fois/jour	7,68 euro(s)
  >= 30 kg, < 40 kg	450 mg Prezista/60 mg ritonavir 2 fois/jour	9,25 euro(s)
  >= 40 kg	600 mg Prezista/100 mg ritonavir 2 fois/jour	12,33 euro(s)

  La dose recommandée de Prezista associé au ritonavir à faible dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte (600/100 mg 2 fois par jour).
  
• L’utilisation exclusive des comprimés à 75 mg et à 150 mg pour obtenir la dose recommandée de Prezista peut être adaptée en cas de risque d’hypersensibilité à certains colorants.
  
• Enfant prétraité par des ARV âgé de moins de 6 ans ou de poids inférieur à 20 kg, et population pédiatrique naïve d’ARV :
  Les données concernant l’utilisation de Prezista associé au ritonavir à faible dose chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou de poids inférieur à 20 kg sont insuffisantes. Aussi, l’utilisation de Prezista n’est pas recommandée dans cette population (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Sécurité préclinique).
  

Prezista 400 mg :

Prezista 400 mg n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents naïfs d’ARV. Pour les posologies recommandées chez les enfants et adolescents prétraités par des ARV, cf Prezista 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg comprimés.

Personne âgée :

L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent Prezista doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d’âge (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), cependant Prezista doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi Prezista ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ; cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique.

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

En cas d’oubli d’une dose de Prezista :

Prezista 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg :

En cas d’oubli d’une dose de Prezista et/ou de ritonavir dans les 6 heures qui suivent l’horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de Prezista et de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 6 heures après l’horaire de la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence de ritonavir et l’intervalle de dose recommandé d’environ 12 heures.

Prezista 400 mg :

Si une dose de Prezista/ritonavir 800/100 mg une fois par jour est oubliée dans les 12 heures qui suivent l’horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de Prezista et de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 12 heures après l’horaire de la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence de ritonavir et l’intervalle de dose recommandé d’environ 24 heures.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
  
• Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
  
• La coadministration de rifampicine et de Prezista associé au ritonavir à faible dose est contre-indiquée (cf Interactions).
  
• L’association lopinavir/ritonavir ne doit pas être utilisée avec Prezista, car leur coadministration entraîne une diminution importante des concentrations de darunavir, pouvant ainsi conduire à une diminution significative de son effet thérapeutique (cf Interactions).
  
• Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées pendant le traitement par Prezista car elles risquent de réduire les concentrations plasmatiques et l’efficacité clinique du darunavir (cf Interactions).
  
• La coadministration de Prezista associé à une faible dose de ritonavir avec des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée. Ces substances actives incluent, par exemple, les antiarythmiques (amiodarone, bépridil, quinidine, lidocaïne par voie systémique), l’alfuzosine, les antihistaminiques (astémizole, terfénadine), les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), les stimulants de la motricité gastro-intestinale (cisapride), les neuroleptiques (pimozide, sertindole), les sédatifs/hypnotiques (triazolam, midazolam administré par voie orale [pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, cf Interactions]), le sildénafil (lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire) et les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (simvastatine et lovastatine) ; cf Interactions.
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles ne guérissent pas l’infection par le VIH et n’ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d’autres personnes par voies sanguine ou sexuelle. Des précautions adaptées doivent être maintenues.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

Prezista ne doit être administré qu’en association avec une faible dose de ritonavir, comme « booster » pharmacocinétique (cf Pharmacocinétique). L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée en Posologie/Mode d’administration n’a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir et n’est pas recommandée.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’alpha1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l’alpha1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (cf Interactions).

Patients prétraités par des ARV – posologie en une fois par jour :

Chez les patients prétraités par des ARV, la posologie Prezista/rtv 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique >= 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 × 10⁶ cellules/l (cf Posologie et Mode d’administration). L’efficacité et la sécurité d’emploi de Prezista/rtv à la dose de 800/100 mg une fois par jour associé à un traitement optimisé (TO) dans le traitement de l’infection VIH-1 chez les adultes prétraités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir ont été évaluées au cours d’un essai d’une durée de 48 semaines. Les associations avec des TO autres que >= 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (cf Pharmacodynamie).

Population pédiatrique :

L’utilisation de Prezista n’est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou de poids inférieur à 20 kg (cf Posologie et Mode d’administration, Sécurité préclinique).

Sujets âgés :

L’information disponible sur l’utilisation de Prezista chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, Prezista doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez qui la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (cf Posologie et Mode d’administration, Pharmacocinétique).

Réactions cutanées sévères :

Au cours du programme de développement clinique (N = 3063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4 % des patients. La survenue d’un syndrome de Stevens-Johnson a été rarement (< 0,1 %) rapportée et celle de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) a été rapportée depuis la mise sur le marché. Le traitement par Prezista/ritonavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant Prezista + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant chaque médicament pris séparément (cf Effets indésirables).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Prezista doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Hépatotoxicité :

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aiguë, hépatite cytolytique) a été rapportée avec Prezista/rtv. Au cours du programme de développement clinique (N = 3063), une hépatite a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant un traitement par une association d’antirétroviraux incluant Prezista/rtv. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d’anomalies de la fonction hépatique incluant des événements indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par Prezista/rtv et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par Prezista/rtv, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases préexistante avant le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant Prezista/rtv, l’interruption ou l’arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées :

• Insuffisance hépatique :
  La sécurité d’emploi et l’efficacité de Prezista n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. Prezista est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, Prezista doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (cf Posologie et Mode d’administration, Contre-indications, Pharmacocinétique).
  
• Insuffisance rénale : aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez ces patients (cf Posologie et Mode d’administration, Pharmacocinétique).
  
• Patients hémophiles : des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.
  

Diabète sucré/hyperglycémie :

Des cas de survenue de diabète sucré, d’hyperglycémie ou d’aggravation d’un diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral incluant des inhibiteurs de protéase. Chez certains d’entre eux, l’hyperglycémie a été sévère et, dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées, dont certaines nécessitaient un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer l’apparition d’un diabète sucré ou d’une hyperglycémie.

Redistribution des graisses et troubles métaboliques :

Chez les patients infectés par le VIH, le traitement par association d’antirétroviraux a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase, d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tels qu’un âge plus avancé, et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Ostéonécrose :

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome de reconstitution immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpès simplex et herpès zoster a été observée dans les études cliniques avec Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir.

Interactions avec d’autres médicaments :

• Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées à des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments coadministrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, cf Interactions.
  
• L’association d’éfavirenz avec Prezista/rtv 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin suboptimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec Prezista/rtv, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de Prezista/rtv doit être utilisée. Cf Prezista 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg comprimé : cf Interactions.
  
• Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la Pgp (cf Interactions).
  

Jaune orangé S :

Les comprimés de Prezista à 300 mg, 400 mg et 600 mg contiennent du jaune orangé S (E 110), susceptible d’entraîner une réaction de type allergique.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le darunavir et le ritonavir sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A. La coadministration de darunavir et de ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique). Ces médicaments incluent l’amiodarone, le bépridil, la quinidine, la lidocaïne par voie systémique, l’astémizole, l’alfuzosine, la terfénadine, le sildénafil (lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire), le midazolam administré par voie orale, le triazolam, le cisapride, le pimozide, le sertindole, la simvastatine, la lovastatine et les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) ; cf Contre-indications.

L’effet « booster » pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, Prezista ne doit être administré qu’en association avec une faible dose de ritonavir, en tant que « booster » pharmacocinétique (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de Prezista/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La coadministration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La coadministration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la coadministration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir/ritonavir :

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple rifampicine, millepertuis, lopinavir). L’administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple indinavir, azolés par voie systémique tels que kétoconazole et clotrimazole). Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-dessous.

Tableau d’interactions :

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous (« ND » pour non déterminé).

Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (<->), soit en dessous (V) soit au-dessus (^) des limites 80-125 %.

Certaines des études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-dessous) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (cf Posologie et Mode d’administration). Les effets sur les médicaments coadministrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

Interactions et recommandations posologiques avec les autres médicaments
Médicaments par classe thérapeutique	Interaction Variation de la moyenne géométrique (%)
Antirétroviraux
Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)
Didanosine 400 mg une fois/jour	didanosine ASC V 9 % didanosine Cmin ND didanosine Cmax V 16 % darunavir ASC <-> darunavir Cmin <-> darunavir Cmax <->
Recommandations concernant la coadministration : Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir et de la didanosine peuvent être utilisés sans ajustement posologique. La didanosine doit être administrée à jeun, soit 1 heure avant ou 2 heures après la prise de Prezista/ ritonavir avec de la nourriture.
Ténofovir 300 mg une fois/jour	ténofovir ASC ^ 22 % ténofovir Cmin ^ 37 % ténofovir Cmax ^ 24 % #darunavir ASC ^ 21 % #darunavir Cmin ^ 24 % #darunavir Cmax ^ 16 % (^ ténofovir par effet sur les transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux)
Recommandations concernant la coadministration : La surveillance de la fonction rénale peut être indiquée lorsque Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir est associé au ténofovir, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez les patients prenant des agents néphrotoxiques.
Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine	Non étudié. Sur la base des différentes voies d’élimination des autres INTI, zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, qui sont principalement excrétés par le rein et l’abacavir, pour lesquels le métabolisme n’est pas dépendant du CYP450, aucune interaction n’est attendue entre ces médicaments et Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir.
Recommandations concernant la coadministration : Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir peut être utilisé avec ces INTI sans ajustement posologique.
Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz 600 mg une fois/jour	efavirenz ASC ^ 21 % efavirenz Cmin ^ 17 % efavirenz Cmax ^ 15 % #darunavir ASC V 13 % #darunavir Cmin V 31 % #darunavir Cmax V 15 % (^ efavirenz par inhibition du CYP3A) (V darunavir par induction du CYP3A)
Recommandations concernant la coadministration : Une surveillance clinique de la toxicité sur le système nerveux central associée à une augmentation de l’exposition à l’efavirenz peut être recommandée lorsque Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir est associé à l’efavirenz. L’association d’éfavirenz avec Prezista/rtv 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin suboptimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec Prezista/rtv, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de Prezista/rtv doit être utilisée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Étravirine 100 mg deux fois/jour	étravirine ASC V 37 % étravirine Cmin V 49 % étravirine Cmax V 32 % darunavir ASC ^ 15 % darunavir Cmin <-> darunavir Cmax <->
Recommandations concernant la coadministration : Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir et avec l’étravirine à la dose de 200 mg 2 fois par jour peut être utilisé sans adaptation posologique.
Névirapine 200 mg deux fois/jour	névirapine ASC ^ 27 % névirapine Cmin ^ 47 % névirapine Cmax ^ 18 % (# les concentrations de darunavir étaient conformes aux données historiques) (^ névirapine par inhibition du CYP3A)
Recommandations concernant la coadministration : Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir et de la névirapine peut être utilisé sans adaptation posologique.
Inhibiteurs de la protéase (IP) – sans coadministration complémentaire d’une faible dose de ritonavir*
Atazanavir 300 mg une fois/jour	atazanavir ASC <-> atazanavir Cmin ^ 52 % atazanavir Cmax V 11 % #darunavir ASC <-> #darunavir Cmin <-> #darunavir Cmax <-> (Atazanavir : comparaison de atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour vs atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour.) (Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour.)
Recommandations concernant la coadministration : Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir et de l’atazanavir peut être utilisé sans adaptation posologique.
Indinavir     800 mg deux fois/jour	indinavir ASC ^ 23 % indinavir Cmin ^ 125 % indinavir Cmax <-> #darunavir ASC ^ 24 % #darunavir Cmin ^ 44 % #darunavir Cmax ^ 11 % (Indinavir : comparaison de indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour vs indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour.) (Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec indinavir 800 mg deux fois par jour.)
Recommandations concernant la coadministration : Lorsqu’il est associé à Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir, une adaptation de la dose d’indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour peut être justifiée en cas d’intolérance.
Saquinavir 1000 mg deux fois/jour	#darunavir ASC V 26 % #darunavir Cmin V 42 % #darunavir Cmax V 17 % saquinavir ASC V 6 % saquinavir Cmin V 18 % saquinavir Cmax V 6 % (Saquinavir : comparaison de saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour vs saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg deux fois par jour.) (Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1000 mg deux fois par jour.)
Recommandations concernant la coadministration : Il n’est pas recommandé d’associer Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir et le saquinavir.
Inhibiteurs de la protéase (IP) – avec coadministration d’une faible dose de ritonavir*
Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg deux fois/jour	lopinavir ASC ^ 9 % lopinavir Cmin ^ 23 % lopinavir Cmax V 2 % darunavir ASC V 38 %(1) darunavir Cmin V 51 %(1) darunavir Cmax V 21 %(1) (1)  basés sur des valeurs de doses non normalisées
Lopinavir/ ritonavir 533/133,3 mg deux fois/jour	lopinavir ASC <-> lopinavir Cmin ^ 13 % lopinavir Cmax ^ 11 % darunavir ASC V 41 % darunavir Cmin V 55 % darunavir Cmax V 21 %
Recommandations concernant la coadministration : En raison d’une diminution de l’exposition (ASC) au darunavir de 40 %, des doses appropriées de l’association n’ont pas été établies. En conséquence, l’utilisation concomitante de Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir et de l’association lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Antagonistes du CCR5
Maraviroc 150 mg deux fois/jour	maraviroc ASC ^ 305 % maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ^ 129 % Les concentrations de darunavir, ritonavir étaient conformes aux données historiques.
Recommandations concernant la coadministration : La dose de maraviroc doit être de 150 mg deux fois par jour lorsqu’il est coadministré avec Prezista associé à une faible dose de ritonavir.
Antiarythmiques
Digoxine 0,4 mg en dose unique	digoxine ASC ^ 61 % digoxine Cmin ND digoxine Cmax ^ 29 % (^ digoxine probablement par inhibition de la Pgp)
Recommandations concernant la coadministration : Étant donné que la digoxine a une faible marge thérapeutique, il est recommandé d’initier le traitement par la dose de digoxine la plus faible possible chez les patients traités par darunavir/ritonavir. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en évaluant l’état clinique général du patient.
Antibiotiques
Clarithromycine 500 mg deux fois/jour	clarithromycine ASC ^ 57 % clarithromycine Cmin ^ 174 % clarithromycine Cmax ^ 26 % #darunavir ASC V 13 % #darunavir Cmin ^ 1 % #darunavir Cmax V 17 % Les concentrations du 14-OH-clarithromycine n’étaient pas détectables en cas d’association avec Prezista/ritonavir. (^ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la Pgp)
Recommandations concernant la coadministration : La prudence est nécessaire lorsque la clarithromycine est associée à Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir.
Anticoagulants
Warfarine	Non étudié. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées quand elle est coadministrée au darunavir associé à une faible dose de ritonavir.
Recommandations concernant la coadministration : Il est recommandé de surveiller l’INR (International Normalised Ratio) lorsque la warfarine est associée à Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir.
Antiépileptiques
Phénobarbital Phénytoïne	Non étudié. Le phénobarbital et la phénytoïne peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir. (induction des enzymes CYP450)
Recommandations concernant la coadministration : Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé à ces médicaments.
Carbamazépine 200 mg deux fois/jour	carbamazépine ASC ^ 45 % carbamazépine Cmin ^ 54 % carbamazépine Cmax ^ 43 % darunavir ASC <-> darunavir Cmin V 15 % darunavir Cmax <->
Recommandations concernant la coadministration : Aucune adaptation de la dose de Prezista/ritonavir n’est recommandée. Si l’association de Prezista/ritonavir et de la carbamazépine s’avère nécessaire, la survenue possible d’effets indésirables liés à la carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu’à obtention d’une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25 % à 50 % peut être nécessaire en cas d’association à Prezista/ritonavir.
Antifongiques
Voriconazole	Non étudié. Le ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de voriconazole. (induction des enzymes CYP450 par le ritonavir)
Recommandations concernant la coadministration : Le voriconazole ne doit pas être coadministré à Prezista associé à une faible dose de ritonavir, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole.
Kétoconazole 200 mg deux fois/jour	kétoconazole ASC ^ 212 % kétoconazole Cmin ^ 868 % kétoconazole Cmax ^ 111 % #darunavir ASC ^ 42 % #darunavir Cmin ^ 73 % #darunavir Cmax ^ 21 % (inhibition du CYP3A)
Recommandations concernant la coadministration : La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée. Lorsqu’une administration concomitante est nécessaire, la dose journalière de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg.
Itraconazole	Non étudié. L’utilisation systémique concomitante d’itraconazole et du darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de darunavir. Dans le même temps, les concentrations plasmatiques d’itraconazole peuvent être augmentées par le darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir. (inhibition du CYP3A)
Recommandations concernant la coadministration : La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée. Lorsqu’une administration concomitante est nécessaire, la dose journalière d’itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg.
Clotrimazole	Non étudié. L’utilisation systémique concomitante de clotrimazole et du darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de darunavir. Darunavir ASC24h ^ 33 % (sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population)
Recommandations concernant la coadministration : La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée, si la coadministration de clotrimazole est nécessaire.
Médicaments antigoutteux
Colchicine	Non étudié. L’utilisation concomitante de la colchicine et du darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter l’exposition à la colchicine.
Recommandations concernant la coadministration : Une réduction de la dose de la colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients avec une fonction rénale ou hépatique normale si un traitement par Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir est nécessaire. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale ne doivent pas recevoir de la colchicine avec Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Antimycobactériens
Rifampicine	Non étudié. La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A et il a été montré que la rifampicine provoquait d’importantes diminutions des concentrations d’autres inhibiteurs de protéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et le développement de résistances. Lors d’essais, avec d’autres antiprotéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d’exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée. (induction de l’enzyme CYP450)
Recommandations concernant la coadministration : La coadministration de rifampicine et de Prezista associé au ritonavir à faible dose est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Rifabutine 150 mg un jour sur deux	rifabutine ASC(2) ^ 55 % rifabutine Cmin(2) ^ ND rifabutine Cmax(2) <-> darunavir ASC ^ 53 % darunavir Cmin ^ 68 % darunavir Cmax ^ 39 % (2)  somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétylé) L’étude d’interaction a montré une exposition systémique quotidienne à la rifabutine comparable entre le traitement par la rifabutine seule à la dose de 300 mg une fois par jour et le traitement par la rifabutine à la dose de 150 mg un jour sur deux associé à Prezista/ritonavir (600 mg/100 mg deux fois par jour) avec une augmentation d’environ 10 fois de l’exposition quotidienne au métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. De plus, l’ASC de la somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétylé) a été multipliée par 1,6, tandis que la Cmax restait comparable. Aucune donnée sur la comparaison avec la dose de référence de 150 mg une fois par jour n’est disponible. (La rifabutine est un inducteur et un substrat du CYP3A). Une augmentation de l’exposition systémique au darunavir a été observée lorsque Prezista coadministré avec 100 mg de ritonavir était coadministré avec 150 mg de rifabutine un jour sur deux.
Recommandations concernant la coadministration : Une réduction de la dose de rifabutine de 75 % par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (soit rifabutine 150 mg un jour sur deux) et une surveillance accrue des effets indésirables liés à la rifabutine sont justifiées chez les patients recevant l’association. En cas de problèmes de tolérance, une augmentation supplémentaire de l’espacement des doses de rifabutine et/ou une surveillance des concentrations de rifabutine doivent être envisagées. Les recommandations officielles doivent être prises en compte pour le traitement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH. Sur la base du profil de tolérance de Prezista/ritonavir, l’augmentation de l’exposition au darunavir en présence de rifabutine ne nécessite pas une adaptation posologique de Prezista/ritonavir.
Sur la base d’une modélisation pharmacocinétique, cette réduction de la dose de 75 % s’applique également aux patients recevant la rifabutine à des doses autres que 300 mg/jour.
Benzodiazépines
Midazolam	Non étudié. Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A. La coadministration avec Prezista/ ritonavir peut entraîner une importante augmentation de la concentration plasmatique de cette benzodiazépine. D’après les données obtenues avec d’autres inhibiteurs du CYP3A, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale avec Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir. La coadministration du midazolam par voie parentérale avec Prezista/ritonavir peut entraîner une importante augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Les données sur l’utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam, de 3 à 4 fois leur valeur.
Recommandations concernant la coadministration : Prezista/ritonavir ne doit pas être coadministré avec le midazolam administré par voie orale (cf Contre-indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de coadministration de Prezista/ritonavir avec le midazolam par voie parentérale. Si Prezista/ritonavir est coadministré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.
Inhibiteurs de canaux calciques
Félodipine Nicardipine Nifédipine	Non étudié. Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de canaux calciques. (inhibition du CYP3A)
Recommandations concernant la coadministration : Une surveillance clinique des effets thérapeutiques et secondaires est recommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec Prezista associé à une faible dose de ritonavir.
Corticostéroïdes
Fluticasone Budésonide	Au cours d’une étude clinique conduite chez des sujets sains, au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement, alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d’environ 86 % (avec un intervalle de confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des effets plus importants sont attendus lorsque le fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un syndrome de Cushing et une inhibition des fonctions surrénaliennes ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et du fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A tels que le budésonide. Les effets d’une exposition systémique élevée de la fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.
Recommandations concernant la coadministration : L’administration concomitante de Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir et de ces glucocorticoïdes n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie. Il devra être envisagé une réduction des doses de glucocorticoïdes accompagnée d’une surveillance étroite des effets locaux et systémiques ou le remplacement par un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat de CYP3A (par exemple la béclométhasone). De plus, lors de l’arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.
Dexaméthasone (par voie systémique)	Non étudié. La dexaméthasone peut diminuer l’exposition au darunavir. (induction du CYP3A)
Recommandations concernant la coadministration : La dexaméthasone par voie systémique doit être utilisée avec précaution lorsqu’elle est associée à Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir.
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline
Bosentan	Non étudié. L’utilisation concomitante du bosentan et du darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du bosentan.
Recommandations concernant la coadministration : En cas d’administration concomitante avec Prezista et une faible dose de ritonavir, la tolérance du bosentan doit être surveillée.
Contraceptifs à base d’oestrogènes
Éthinylestradiol Noréthistérone 35 µg/1 mg une fois/jour	éthinylestradiol ASC V 44 % éthinylestradiol Cmin V 62 % éthinylestradiol Cmax V 32 % noréthistérone ASC V 14 % noréthistérone Cmin V 30 % noréthistérone Cmax <->
Recommandations concernant la coadministration : Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont recommandées lorsque des contraceptifs à base d’oestrogène sont coadministrés à Prezista associé à une faible dose de ritonavir. Les signes cliniques de déficit en oestrogènes doivent être surveillés chez les patientes recevant des oestrogènes en tant que traitement hormonal substitutif.
Produits à base de plantes
Millepertuis (Hypericum perforatum)	Non étudié. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir. (induction du CYP450)
Recommandations concernant la coadministration : Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), (cf Contre-indications). Chez un patient prenant déjà du millepertuis, il convient d’arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale. L’exposition au darunavir (et également l’exposition au ritonavir) peut augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement par le millepertuis.
Inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase
Lovastatine Simvastatine	Non étudié. Il est attendu que les concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine soient augmentées de manière importante lorsqu’elles sont coadministrées avec le darunavir associé à une faible dose de ritonavir. (inhibition du CYP3A)
Recommandations concernant la coadministration : L’augmentation des concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine peut provoquer des myopathies, incluant des rhabdomyolyses. L’utilisation concomitante de Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir avec la lovastatine et la simvastatine est donc contre-indiquée (cf Contre-indications).
Atorvastatine 10 mg une fois/jour	atorvastatine ASC ^ 3-4 fois atorvastatine Cmin ^ égal environ 5,5-10 fois atorvastatine Cmax ^ égal environ 2 fois #darunavir
Recommandations concernant la coadministration : Lorsque l’administration d’atorvastatine et de Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuter par une dose d’atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentation progressive de la dose d’atorvastatine peut être envisagée en fonction de la réponse clinique.
Pravastatine 40 mg en dose unique	pravastatine ASC ^ 81 %(3) pravastatine Cmin ND pravastatine Cmax ^ 63 % (3)  une augmentation jusqu’à 5 fois a été observée chez un nombre limité de sujets
Recommandations concernant la coadministration : Lorsque l’association de pravastatine et de Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuter par la dose de pravastatine la plus faible possible et d’augmenter les doses jusqu’à l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.
Antagonistes des récepteurs H2
Ranitidine 150 mg deux fois/jour	#darunavir ASC <-> #darunavir Cmin <-> #darunavir Cmax <->
Recommandations concernant la coadministration : Prezista associé à une faible dose de ritonavir peut être coadministré avec les antagonistes des récepteurs H2 sans adaptation posologique.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus	Non étudié. L’exposition à la ciclosporine, au tacrolimus ou au sirolimus sera augmentée en cas de coadministration avec Prezista associé à une faible dose de ritonavir.
Recommandations concernant la coadministration : Un suivi des concentrations de l’agent immunosuppresseur doit être réalisé en cas de coadministration.
Agonistes bêta-inhalés
Salmétérol	Non étudié. L’utilisation concomitante du salmétérol et du darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du salmétérol.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante du salmétérol et de Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation du risque d’événement indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.
Analgésiques opioïdes/Traitement de substitution
Méthadone Dose individuelle allant de 55 mg à 150 mg une fois/jour	R(-)méthadone ASC V16 % R(-)méthadone Cmin V15 % R(-)méthadone Cmax V24 %
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement de la dose de méthadone n’est nécessaire lors de l’initiation de la coadministration avec Prezista/ritonavir. Cependant, une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire lors d’une coadministration au long cours en raison de l’induction du métabolisme par le ritonavir. En conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu’il peut être nécessaire d’adapter le traitement d’entretien chez certains patients.
Buprénorphine/naloxone 8/2 mg -16/4 mg une fois/jour	buprénorphine ASC V11 % buprénorphine Cmin <-> buprénorphine Cmax V8 % norbuprénorphine ASC ^46 % norbuprénorphine Cmin ^71 % norbuprénorphine Cmax ^36 % naloxone ASC <-> naloxone Cmin ND naloxone Cmax <->
Recommandations concernant la coadministration : La significativité clinique de l’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n’a pas été établie. Une adaptation de la posologie de la buprénorphine lors de la coadministration avec Prezista/ritonavir n’apparaît pas nécessaire mais une surveillance clinique attentive des signes de toxicité aux opioïdes est recommandée.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase, type 5 (PDE-5)
Dans le traitement des troubles de l’érection : Sildénafil Tadalafil Vardénafil	Au cours d’une étude d’interaction #, il a été observé une exposition systémique au sildénafil comparable après une prise unique de 100 mg de sildénafil administré seul et après une prise unique de 25 mg de sildénafil coadministré avec Prezista et une faible dose de ritonavir.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante des inhibiteurs de la PDE5 pour le traitement des troubles de l’érection et de Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir doit se faire avec précaution. Si un traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en coadministration avec Prezista associé à une faible dose de ritonavir, les posologies recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures.
Dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire : Sildénafil Tadalafil	Non étudié. L’utilisation concomitante du sildénafil ou du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire et du darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil ou du tadalafil.
Recommandations concernant la coadministration : Il n’a pas été établi de dose efficace et bien tolérée du sildénafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire coadministré avec Prezista et une faible dose de ritonavir. Le risque d’événements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. C’est pourquoi la coadministration de Prezista avec une faible dose de ritonavir et du sildénafil lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (cf Contre-indications). La coadministration du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec Prezista et une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 20 mg une fois/jour	#darunavir ASC <-> #darunavir Cmin <-> #darunavir Cmax <->
Recommandations concernant la coadministration : Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir peut être coadministré avec les inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation posologique.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Paroxétine 20 mg une fois/jour	paroxétine ASC V 39 % paroxétine Cmin V 37 % paroxétine Cmax V 36 % #darunavir ASC <-> #darunavir Cmin <-> #darunavir Cmax <->
Sertraline     50 mg une fois/jour	sertraline ASC V 49 % sertraline Cmin V 49 % sertraline Cmax V 44 % #darunavir ASC <-> #darunavir Cmin V 6 % #darunavir Cmax <->
Recommandations concernant la coadministration : Si les ISRS sont coadministrés avec Prezista et le ritonavir à faible dose, il est recommandé d’adapter les doses de l’ISRS en fonction de la réponse clinique. Par ailleurs, chez les patients recevant une dose stable de sertraline ou de paroxétine, la réponse clinique doit être surveillée lors de l’initiation du traitement par Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir.

^*  L’efficacité et la sécurité d’emploi de Prezista associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP (par exemple (fos)amprénavir, nelfinavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

Population pédiatrique :

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes et bien contrôlées concernant l’utilisation du darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l’accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Allaitement :

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et, à doses élevées (1000 mg/kg/jour), entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères recevant Prezista doivent être informées qu’elles ne doivent allaiter en aucun cas.

Fertilité :

Il n’y a pas de données disponibles dans l’espèce humaine sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Prezista coadministré avec le ritonavir n’a aucun effet ou a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Le profil général de sécurité d’emploi de Prezista repose sur l’ensemble des données cliniques et après mise sur le marché disponibles et est conforme aux données ci-dessous.

Résumé du profil de sécurité d’emploi :

Au cours du programme de développement clinique (N = 1968 patients prétraités ayant débuté un traitement par Prezista/rtv 600/100 mg deux fois par jour), 49,5 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients était de 48,58 semaines. Chez les patients naïfs de traitement : voir les informations figurant sous le tableau.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée, syndrome de reconstitution immunitaire , nausées, pyrexie et éruption cutanée. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : diarrhée, hépatite, syndrome de reconstitution immunitaire, pyrexie et éruption cutanée.

Résumé sous forme de tableau des effets indésirables :

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché chez les patients adultes :

Infections et infestations :
Peu fréquent	Herpes simplex
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent	Thrombocytopénie, neutropénie, anémie, hyperéosinophilie, leucopénie
Affections du système immunitaire :
Peu fréquent	Syndrome de reconstitution immunitaire(1)(2), hypersensibilité (médicamenteuse)
Affections endocriniennes :
Peu fréquent	Hypothyroïdisme, augmentation de la thyréostimuline sanguine
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent	Lipodystrophie (dont lipohypertrophie, lipodystrophie, lipoatrophie)(1)(2), hypertriglycéridémie(1)(2), hypercholestérolémie(1)(2), hyperlipidémie(1)(2)
Peu fréquent	Diabète(1)(2), goutte, anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids, prise de poids, hyperglycémie(1)(2), insulinorésistance, diminution des lipoprotéines de haute densité, augmentation de l’appétit, polydipsie, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
Affections psychiatriques :
Fréquent	Insomnie
Peu fréquent	Dépression, état confusionnel, désorientation, anxiété, troubles de l’humeur, troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, diminution de la libido, agitation
Affections du système nerveux :
Fréquent	Céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses
Peu fréquent	Syncope, convulsion, léthargie, paresthésie, hypoesthésie, agueusie, dysgueusie, troubles de l’attention, troubles de la mémoire, somnolence, troubles du rythme du sommeil
Affections oculaires :
Peu fréquent	Trouble de la vision, hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent	Vertiges
Affections cardiaques :
Peu fréquent	Infarctus aigu du myocarde, infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l’intervalle QT, bradycardie sinusale, tachycardie, palpitations
Affections vasculaires :
Peu fréquent	Hypertension, rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent	Dyspnée, toux, épistaxis, rhinorrhée, irritation de la gorge
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent	Diarrhée
Fréquent	Vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de l’amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences
Peu fréquent	Pancréatite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, stomatite aphteuse, stomatite, haut-le-coeur, hématémèse, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation, augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale, chéilite, lèvres sèches, langue chargée
Affections hépatobiliaires :
Fréquent	Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase
Peu fréquent	Hépatite(1), hépatite cytolytique(1), stéatose hépatique, hépatomégalie, augmentation des transaminases, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la gamma-glutamyltransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent	Éruptions cutanées(3) (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux et prurigineux)(1)(2), prurit
Peu fréquent	OEdème de Quincke, éruption cutanée généralisée(1)(2), dermatite allergique, urticaire, dermatite, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie, peau sèche, pigmentation des ongles
Rare	Érythème multiforme et syndrome de Stevens-Johnson(1)
Indéterminée	Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)(1)
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Peu fréquent	Myalgies(2), ostéonécrose(1)(2), spasmes musculaires, faiblesse musculaire, raideur musculosquelettique, arthrite, arthralgie, raideur articulaire, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine(2)
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent	Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase, augmentation de la créatininémie, diminution de la clairance rénale de la créatinine, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent	Dysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Fréquent	Asthénie, fatigue
Peu fréquent	Pyréxie, douleur thoracique, oedème périphérique, malaise, frissons, sensation anormale, sensation de chaleur, irritabilité, douleur, xérosis

⁽¹⁾  Cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

⁽²⁾  Cf ci-dessous, Description des effets indésirables particuliers.

⁽³⁾  Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant Prezista + raltégravir qu’avec les associations contenant Prezista sans raltégravir ou raltégravir sans Prezista. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au traitement se sont produites à des taux similaires. Les taux d’éruption cutanée ajustés en fonction de l’exposition (toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ; les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

La sécurité d’emploi de Prezista/rtv 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement est similaire à celle observée avec Prezista/rtv 600/100 mg deux fois par jour chez les patients prétraités à l’exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nausées d’intensité légère.

Description des effets indésirables particuliers :

Éruptions cutanées :

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique Mises en garde et Précautions d’emploi.

Lipodystrophie :

Le traitement par association d’antirétroviraux a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH, incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané facial et périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

Troubles métaboliques :

Le traitement par association d’antirétroviraux a été également associé à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Troubles musculosquelettiques :

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Syndrome de reconstitution immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Saignement chez les patients hémophiles :

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Population pédiatrique :

L’évaluation de la sécurité d’emploi chez les enfants et les adolescents est basée sur les données de sécurité d’emploi issues de l’essai de phase II DELPHI dans lequel 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et prétraités par des ARV, ont reçu Prezista avec du ritonavir à faible dose en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (cf Pharmacodynamie).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi chez ces 80 enfants et adolescents était similaire à celui observé dans la population adulte.

Autres populations particulières :

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C :

Parmi les 1968 patients prétraités recevant Prezista en association avec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients coinfectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d’hépatite virale chronique (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3200 mg de darunavir seul, sous forme de solution buvable, et jusqu’à 1600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage avec Prezista. Le traitement du surdosage par Prezista comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Si cela est indiqué, l’élimination de la substance active non absorbée doit être obtenue par vomissement ou lavage gastrique. L’administration de charbon activé peut également être utilisée afin d’aider à l’élimination de la substance active non absorbée. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique (code ATC : J05AE10).

Mécanisme d’action :

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10^-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro :

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre < 0,1 et 4,3 nM. Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50 % qui est de 87 µM à > 100 µM.

Résistance :

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. L’identification des déterminants à l’origine de la diminution de la sensibilité au darunavir de ces virus est en cours d’étude.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients prétraités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à Prezista coadministré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE₅₀ (fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC <= 10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC >  10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous Prezista/rtv 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par le darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

	ARTEMIS	ODIN		TITAN
	Prezista/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343	Prezista/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294	Prezista/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296	Prezista/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298
Nombre total d’échecs virologiques(a), n (%)	40 (11,7 %)	65 (22,1 %)	54 (18,2 %)	31 (10,4 %)
– Rebonds	24 (7 %)	11 (3,7 %)	11 (3,7 %)	16 (5,4 %)
– Absence de réponse	16 (4,7 %)	54 (18,4 %)	43 (14,5 %)	15 (5 %)
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, ayant développé des mutations(b), n/N
Mutations primaires (majeures) aux IP	0/10	1/60	0/42	6/28
Mutations de résistance aux IP	3/10	7/60	4/42	10/28
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N
IP
Darunavir	0/10	1/58	0/41	3/26
Amprénavir	0/10	1/58	0/40	0/22
Atazanavir	0/10	2/56	0/40	0/22
Indinavir	0/10	2/57	0/40	1/24
Iopinavir	0/10	1/58	0/40	0/23
Saquinavir	0/10	0/56	0/40	0/22
Tipranavir	0/10	0/58	0/41	1/25

^(a)  Algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml).

^(b)  Listes IAS-USA.

Résistance croisée :

Pour 90 % de 3309 isolats cliniques résistant à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir, le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistant à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée.

Données cliniques :

L’Agence européenne du médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Prezista dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine, conformément à la décision du PIP (Plan d’investigation pédiatrique), dans l’indication autorisée. Cf Posologie et Mode d’administration pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, coadministré avec le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en alpha1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et entraîne, par conséquent, une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée. Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de présevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15^e jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicité maternelle.

Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l’homme, Prezista associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entraîné d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive). Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/06/380/005 ; CIP 3400939595139 (2009, RCP rév 28.02.2011) cp à 75 mg.
	EU/1/06/380/004 ; CIP 3400939595368 (2009, RCP rév 28.02.2011) cp à 150 mg.
	EU/1/06/380/001 ; CIP 3400937831840 (2007, RCP rév 28.02.2011) cp à 300 mg.
	EU/1/06/380/003 ; CIP 3400939313832 (2009, RCP rév 28.02.2011) cp à 400 mg.
	EU/1/06/380/002 ; CIP 3400939314082 (2009, RCP rév 28.02.2011) cp à 600 mg.

Prix :	739.96 euros (480 comprimés à 75 mg).
	739.96 euros (240 comprimés à 150 mg).
	739.96 euros (120 comprimés à 300 mg).
	490.60 euros (60 comprimés à 400 mg).
	739.96 euros (60 comprimés à 600 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Le comprimé à 400 mg est non remboursable à la date du 04.04.2011 dans le traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes prétraités (demande d’admission à l’étude).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9339183 (comprimé à 75 mg) : 1.375 euros.
	UCD 9339177 (comprimé à 150 mg) : 2.750 euros.
	UCD 9295008 (comprimé à 300 mg) : 5.500 euros.
	UCD 9328050 (comprimé à 400 mg) : 7.160 euros.
	UCD 9328067 (comprimé à 600 mg) : 11.000 euros.
Inscrits sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
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Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@its.jnj.com

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