PRIALT®

ziconotide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion (transparente et incolore, exempte de particules visibles) à 100 µg/ml : Flacons de 1 ml et de 5 ml, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
	1 ml	5 ml
Ziconotide (DCI) acétate exprimé en ziconotide	100 µg	500 µg

Excipients : méthionine, chlorure de sodium, eau ppi, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (ajustement du pH).

INDICATIONS

Traitement des douleurs intenses, chroniques chez les adultes nécessitant une analgésie intrarachidienne.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement par ziconotide ne doit être réalisé que par des médecins ayant l’expérience de l’administration de médicaments par voie intrarachidienne.

Adulte (y compris sujet âgé >= 65 ans) :

Le traitement par ziconotide doit être instauré à la dose de 2,4 µg/jour et peut ensuite être adapté en fonction de la réponse analgésique du patient et de la survenue d’événements indésirables. La dose doit être augmentée par paliers <= 2,4 µg/jour, jusqu’à une dose maximale de 21,6 µg/jour. L’intervalle minimal entre l’augmentation des doses est de 24 heures ; pour des raisons de sécurité, l’intervalle recommandé est d’au moins 48 heures. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans recommandation de palier (avec possibilité d’arrêter la perfusion) afin de contrôler les effets indésirables. Environ 75 % des patients répondant de façon satisfaisante au traitement nécessitent une posologie <= 9,6 µg/jour.

Le ziconotide doit être administré en perfusion continue par l’intermédiaire d’un cathéter intrarachidien, avec une pompe à perfusion mécanique externe ou implantée à demeure, et pouvant délivrer un volume de perfusion précis. Le risque de méningite secondaire étant plus élevé lors de l’utilisation prolongée d’un cathéter sous-arachnoïdien avec système de perfusion externe, les systèmes implantés sont préconisés pour l’administration de ziconotide pendant des périodes prolongées. Un système de cathéter externe ne sera utilisé que lorsqu’un système interne ne peut pas être implanté.

Lorsque les doses nécessaires de ziconotide sont faibles, par exemple au début de l’adaptation posologique, le ziconotide doit être dilué, avant son utilisation, dans une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/ml (0,9 %), sans agent de conservation (cf Modalités de manipulation/Élimination).

Enfant (< 18 ans) :

Prialt ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans suite à un manque de données concernant la sécurité et l’efficacité. Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant.

Insuffisance hépatique :

Aucune étude n’a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.

Insuffisance rénale :

Aucune étude n’a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.

Prialt est exclusivement destiné à l’usage intrarachidien.

Pour les instructions pour l’utilisation et la manipulation, cf Modalités Manipulation/Élimination.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
  
• En association à une chimiothérapie intrarachidienne (cf Interactions).
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Utilisation prolongée :

• Bien que l’efficacité et la sécurité d’emploi à long terme du ziconotide ait été étudié au cours d’essais cliniques en ouvert, aucun essai contrôlé d’une durée supérieure à trois semaines n’a été réalisé (cf Pharmacodynamie). La possibilité d’effets toxiques locaux à long terme au niveau de la moelle épinière n’est pas exclue et les données précliniques disponibles sont limitées (cf Sécurité préclinique). La prudence s’impose donc lors d’un traitement au long cours.
  

Voie d’administration :

• L’administration de médicaments par voie intrarachidienne présente un risque d’infection grave, comme la survenue d’une méningite, qui peut menacer le pronostic vital. La survenue d’une méningite due à l’entrée de micro-organismes le long du trajet du cathéter ou à la contamination par inadvertance du système de perfusion est une complication connue de l’administration de médicaments par voie intrarachidienne, notamment avec les systèmes externes.
  
• Les patients et les médecins doivent être vigilants concernant l’apparition de symptômes et signes typiques de méningite.
  
• Le positionnement intrathécal optimal du cathéter n’a pas été établi. Le positionnement du cathéter à un niveau plus bas, par exemple au niveau lombaire, pourrait peut-être diminuer les réactions neurologiques indésirables liées au ziconotide. Le positionnement du cathéter doit donc être évalué soigneusement pour permettre un accès adéquat aux segments nociceptifs rachidiens tout en diminuant les concentrations de médicament au niveau cérébral.
  
• Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et le ziconotide par voie intrarachidienne étant faible, la prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique (cf Interactions).
  

Élévations de la créatine phosphokinase :

• Des élévations de la créatine phosphokinase (CPK), généralement asymptomatiques, sont fréquentes chez les patients traités par ziconotide par voie intrarachidienne. Une élévation progressive de la créatine phosphokinase est, en revanche, peu fréquente. Une surveillance des taux de créatine phosphokinase est toutefois recommandée. En cas d’élévation progressive ou d’élévation cliniquement significative accompagnée de manifestations cliniques de myopathie ou de rhabdomyolyse, l’arrêt du ziconotide doit être envisagé.
  

Réactions d’hypersensibilité :

• Aucune réaction d’hypersensibilité (y compris anaphylactique) n’a été observée pendant les études cliniques et l’immunogénicité du ziconotide administré par voie intrarachidienne semble faible. Il n’est cependant pas possible d’exclure la survenue éventuelle de réactions allergiques sévères.
  

Réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques :

• Des réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques, en particulier une confusion, ont été fréquemment décrites chez les patients sous ziconotide. Les troubles cognitifs apparaissent typiquement après plusieurs semaines de traitement. Des épisodes de troubles psychiatriques aigus, tels que hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité, délire, psychose et réactions maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le ziconotide. La posologie du ziconotide doit être réduite ou le traitement doit être arrêté en cas d’apparition de signes ou symptômes de troubles cognitifs ou de réactions indésirables neuropsychiatriques mais d’autres facteurs contributifs doivent également être envisagés. Les effets cognitifs du ziconotide sont généralement réversibles en 1 à 4 semaines après l’arrêt du traitement mais peuvent persister dans certains cas.
  
• Chez les patients présentant des douleurs chroniques intenses, la fréquence des suicides et des tentatives de suicide est plus élevée que dans la population générale. Le ziconotide peut provoquer ou aggraver une dépression, avec un risque de suicide chez certains patients.
  

Dépression du système nerveux central :

• Des patients ont présenté des troubles de la conscience sous ziconotide. Le patient reste généralement conscient et il n’y a pas de dépression respiratoire. L’événement peut disparaître spontanément mais le ziconotide doit être arrêté tant que le problème n’est pas résolu. La réintroduction du ziconotide est déconseillée chez ces patients. L’arrêt de traitements concomitants provoquant une dépression du système nerveux central (SNC) doit également être envisagé puisque ces produits peuvent participer à la diminution du niveau d’éveil.
  

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude clinique spécifique sur les interactions médicamenteuses n’a été effectuée avec le ziconotide. Toutefois, en raison des faibles concentrations plasmatiques du ziconotide, de son métabolisme assuré par des peptidases ubiquitaires et de sa fixation relativement faible aux protéines plasmatiques (cf Pharmacocinétique), les interactions médicamenteuses liées au métabolisme ou au déplacement des sites de fixation protéique sont peu probables entre le ziconotide et d’autres médicaments.

Il n’existe aucune donnée clinique disponible sur l’interaction entre la chimiothérapie intrarachidienne et le ziconotide intrarachidien. Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie intrarachidienne (cf Contre-indications).

Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et le ziconotide par voie intrarachidienne étant faible, la prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Les médicaments interférant avec des peptidases/protéases spécifiques ne devraient pas agir sur les concentrations plasmatiques du ziconotide. D’après les résultats d’essais cliniques conduits en nombre limité, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (par exemple bénazépril, lisinopril et moéxipril) et les inhibiteurs des protéases du VIH (par exemple ritonavir, saquinavir, indinavir) n’ont pas d’effet apparent sur les concentrations plasmatiques de ziconotide.

Le ziconotide n’interagit pas avec les récepteurs opiacés. Si l’instauration du traitement par ziconotide s’accompagne d’un arrêt des opiacés, le sevrage doit être progressif. Pour arrêter l’administration intrarachidienne d’opiacés, il faut diminuer progressivement la dose perfusée, sur une période de quelques semaines, et remplacer le traitement intrarachidien par des doses pharmacologiquement équivalentes d’opiacés par voie orale. L’ajout de ziconotide par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de morphine par voie intrarachidienne (cf Pharmacodynamie) est possible mais nécessite une attention particulière, étant donné qu’un nombre élevé d’effets indésirables (confusion et pensées anormales, réactions paranoïdes et hallucinations, démarche anormale), dont certains étaient graves, a été observé au cours de l’étude 202 en dépit d’une dose faible de ziconotide. Des cas de vomissement et d’anorexie, ainsi que d’oedème périphérique, ont également été observés lors de l’ajout de ziconotide à des patients recevant de la morphine par voie intrarachidienne. L’ajout de morphine par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de ziconotide par voie intrarachidienne est mieux toléré (des cas de prurit ont été rapportés) ; cf Pharmacodynamie.

Une augmentation de l’incidence de la somnolence a été observée lors de l’administration concomitante de ziconotide et d’un traitement systémique par baclofène, clonidine, bupivacaïne ou propofol. Par conséquent, leur utilisation concomitante doit être évitée à l’heure actuelle.

Il n’existe aucune donnée disponible concernant l’utilisation concomitante d’agonistes opioïdes partiels (par exemple buprénorphine) et de ziconotide.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du ziconotide chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Le ziconotide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

On ne sait pas si le ziconotide est excrété dans le lait maternel. En conséquence, il ne doit pas être administré au cours de l’allaitement, sauf en cas de nécessité absolue.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Le ziconotide pouvant provoquer une confusion, une somnolence et d’autres réactions indésirables neurologiques, les patients doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser des machines s’ils présentent ces effets.

EFFETS INDÉSIRABLES

La sécurité d’emploi du ziconotide administré en perfusion intrarachidienne continue a été évaluée chez plus de 1400 patients participant à des études cliniques évaluant la douleur aiguë et chronique. La durée du traitement est allée d’une heure de perfusion en bolus à une utilisation continue de plus de 6 ans. Le temps d’exposition médian a été de 43 jours et la posologie était comprise entre 0,03 et 9,12 µg/jour, avec une dose médiane finale de 7,2 µg/jour.

Dans les études cliniques, 88 % des patients ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés dans les études cliniques à long terme ont été les suivants : sensations vertigineuses (42 %), nausées (30 %), nystagmus (23 %), état confusionnel (25 %), troubles de la démarche (16 %), troubles mnésiques (13 %), flou visuel (14 %), céphalées (12 %), asthénie (13 %), vomissements (11 %), et somnolence (10 %). La plupart de ces effets étaient d’intensité légère à modérée et ont disparu avec le temps.

Tous les effets indésirables décrits dans les études cliniques au cours desquelles le ziconotide a été administré par voie intrarachidienne (administration à court et long terme) sont présentés ci-dessous par ordre de fréquence.

Très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100).

Infections et infestations :

• Peu fréquent : septicémie, méningite.
  

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

• Fréquent : perte d’appétit, anorexie.
  

Affections psychiatriques :

• Très fréquent : état confusionnel.
  
• Fréquent : anxiété, hallucinations auditives, insomnie, agitation, désorientation, hallucination, hallucinations visuelles, dépression, paranoïa, irritabilité, dépression aggravée, nervosité, labilité émotionnelle, modifications de l’état mental, aggravation de l’anxiété, aggravation de la confusion.
  
• Peu fréquent : délire, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, blocage de la pensée, rêves anormaux.
  

Affections du système nerveux :

• Très fréquent : sensations vertigineuses, nystagmus, troubles mnésiques, céphalées, somnolence.
  
• Fréquent : dysarthrie, amnésie, dysgueusie, tremblements, troubles de l’équilibre, ataxie, aphasie, sensations de brûlures, sédation, paresthésie, hypoesthésie, troubles de l’attention, troubles de l’élocution, aréflexie, anomalies de la coordination, troubles posturaux, troubles cognitifs, hyperesthésie, hyporéflexie, agueusie, troubles de la conscience, dysesthésie, parosmie, trouble mental.
  
• Peu fréquent : incohérence, perte de conscience, coma, stupeur, convulsions, accident vasculaire cérébral, encéphalopathie.
  

Affections oculaires :

• Très fréquent : flou visuel.
  
• Fréquent : diplopie, troubles de la vision, photophobie.
  

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

• Fréquent : vertige, acouphènes.
  

Affections cardiaques :

• Peu fréquent : fibrillation auriculaire.
  

Affections vasculaires :

• Fréquent : hypotension orthostatique, hypotension.
  

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

• Fréquent : dyspnée.
  
• Peu fréquent : détresse respiratoire.
  

Affections gastro-intestinales :

• Très fréquent : nausées, vomissements.
  
• Fréquent : diarrhée, sécheresse buccale, constipation, aggravation des nausées, douleurs abdominales hautes.
  
• Peu fréquent : dyspepsie.
  

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Fréquent : prurit, hypersudation.
  
• Peu fréquent : éruption.
  

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

• Fréquent : douleurs dans les membres, myalgie, spasmes musculaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, oedèmes périphériques.
  
• Peu fréquent : rhabdomyolyse, myosite, dorsalgies, clonies, cervicalgies.
  

Affections du rein et des voies urinaires :

• Fréquent : rétention urinaire, retard mictionnel, dysurie, incontinence urinaire.
  
• Peu fréquent : insuffisance rénale aiguë.
  

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

• Très fréquent : anomalies de la démarche, asthénie.
  
• Fréquent : fatigue, pyrexie, léthargie, oedèmes périphériques, frissons, chutes, douleurs thoraciques, sensation de froid, sensation d’énervement, exacerbation de la douleur.
  
• Peu fréquent : difficulté à marcher.
  

Investigations :

• Fréquent : augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase, diminution du poids.
  
• Peu fréquent : électrocardiogramme anormal, aspartate aminotransférase, créatine phosphokinase MM, augmentation de la température corporelle.
  

Des commentaires spécifiques et des recommandations de prudence concernant la méningite, l’élévation des taux de créatine phosphokinase et les effets indésirables sur le SNC figurent à la rubrique Mises en garde/Précautions d’emploi.

SURDOSAGE

Dans les études de perfusion intraveineuse, des volontaires sains de sexe masculin ont reçu le ziconotide à des doses atteignant 70 000 µg/jour ou 3200 fois la dose journalière maximale recommandée par voie intrarachidienne. Une hypotension orthostatique a été observée chez presque tous les sujets ayant reçu de fortes doses intraveineuses de ziconotide.

La posologie maximale recommandée par voie intrarachidienne est de 21,6 µg/jour. Dans les études cliniques, la dose maximale prévue de ziconotide administré par voie intrarachidienne était de 912 µg/jour après une augmentation posologique sur 7 jours.

Dans une étude clinique, un homme atteint d’un cancer a reçu accidentellement une surdose de 744 µg de ziconotide par voie intrarachidienne, pendant une période de 24 heures (31 µg/heure) et a repris le traitement à la dose prévue après avoir présenté une diminution du score d’intensité de la douleur sur l’échelle visuelle analogue (EVA), de 82 à 2,5 mm. Chez certains patients ayant reçu des doses intrarachidiennes supérieures à la dose maximale recommandée, des effets pharmacologiques exagérés ont été observés comme ataxie, nystagmus, sensations vertigineuses, stupeur, troubles de la conscience, spasmes musculaires, état confusionnel, sédation, hypotension, aphasie, troubles de l’élocution, nausées et vomissements. Il n’y avait aucun signe indiquant la présence d’une dépression respiratoire. La plupart des patients sous observation ont récupéré dans les 24 heures suivant l’arrêt du médicament.

Des mesures générales de soutien médical doivent être instaurées chez les patients ayant reçu un surdosage jusqu’à la disparition des effets pharmacologiques surajoutés du médicament.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : analgésiques ; autres analgésiques et antipyrétiques (code ATC : N02BG08).

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament. Cela signifie que, à cause de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique. L’Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Le ziconotide est un analogue synthétique d’un omega-conopeptide, le MVIIA, présent dans le venin d’un escargot marin, le Conus magus. Il s’agit d’un antagoniste des canaux calciques de type N (ACCN). Les CCN régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifiques responsables du traitement de la douleur au niveau rachidien. En se liant à ces canaux calciques, le ziconotide inhibe le courant calcique voltage-dépendant dans les terminaisons afférentes nociceptives primaires des couches superficielles de la corne postérieure de la moelle épinière, ce qui inhibe la libération des neurotransmetteurs à ce niveau (y compris la substance P) et donc la signalisation rachidienne de la douleur.

Malgré l’existence de relations statistiquement significatives et d’une corrélation raisonnable entre les concentrations présentes dans le liquide céphalorachidien, ou LCR (SSC, Cmax), et la réponse clinique, après 1 heure d’administration intrarachidienne, aucune relation dose-concentration-réponse bien définie n’a pu être établie jusqu’à présent. De nombreux patients répondant au traitement obtiennent une analgésie quasi maximale dans les heures suivant l’administration d’une dose appropriée. Toutefois, l’effet maximal peut être différé d’environ 24 heures chez certains patients. Comme l’effet analgésique et les effets indésirables apparaissent à des doses comparables, il est recommandé de respecter un intervalle d’au moins 48 heures avant d’augmenter la dose. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation de dose (avec possibilité éventuelle d’arrêter la perfusion) pour contrôler les effets indésirables.

Les effets indésirables neurologiques, notamment les sensations vertigineuses, les nausées et les troubles de la démarche, semblent corrélés avec les concentrations céphalorachidiennes mais aucune relation définitive n’a été établie.

Après perfusion intrarachidienne, les concentrations plasmatiques du médicament sont basses, en raison des faibles posologies recommandées et de la clairance plasmatique relativement rapide (cf Pharmacocinétique). Par conséquent, les effets pharmacologiques liés à l’exposition systémique au médicament devraient être minimes.

La dose médiane pour obtenir une réponse est d’environ 6,0 µg/jour, cette dose étant <= 9,6 µg/jour chez environ 75 % des patients répondant au traitement. Pour limiter la survenue d’effets indésirables graves, il est recommandé de ne pas dépasser 21,6 µg/jour. Cependant, dans les études cliniques, on a observé que les patients qui tolèrent des doses de 21,6 µg/jour après une augmentation progressive des doses pendant une période de 3 à 4 semaines tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant atteindre 48,0 µg/jour.

Aucune donnée clinique ne montre l’apparition d’une accoutumance pharmacologique au ziconotide. Toutefois, compte tenu des données limitées disponibles, l’apparition d’une accoutumance ne peut être exclue. La perméabilité du cathéter intrarachidien doit être examinée en cas de nécessité d’une augmentation continue des doses de ziconotide n’apportant pas d’effet bénéfique ou s’accompagnant d’une majoration des effets indésirables.

Trois études cliniques du ziconotide intrarachidien contrôlées contre placebo ont été réalisées.

Deux études à court terme, 95-001 (douleur d’origine cancéreuse) et 96-002 (douleur non cancéreuse), impliquant 366 patients, ont démontré l’efficacité de l’administration intrarachidienne de ziconotide dans les douleurs chroniques intenses mesurée par le pourcentage de changement de l’intensité de la douleur mesurée par l’EVA (critère principal de jugement). Ces études étaient de courte durée, 5 et 6 jours respectivement, et portaient sur une augmentation plus rapide de la posologie et sur des doses plus fortes que celles qui sont recommandées à la rubrique Posologie/Mode d’administration.

Résultats d’efficacité de l’étude 95-001 :

	Traitement initial
Paramètre	Ziconotide (n = 71)	Placebo (n = 40)	Valeur p
Score EVA moyen à l’inclusion, en mm (ET)	74,1 (± 13,82)	77,9 (± 13,60)
Score EVA moyen à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET)	35,7 (± 33,27)	61,0 (± 22,91)
% d’amélioration du score EVA à la fin du titrage initial de doses, en mm (ET)	51,4 (± 43,63)	18,1 (± 28,28)	< 0,001
Répondeurs(a) n (%)	34 (47,9 %)	7 (17,5 %)	0,001
Dose en fin de titrage de doses (µg/h) :
Moyenne	0,91
Médiane	0,60
Gamme	0,074-9,36

EVA = intensité de la douleur sur une échelle visuelle analogique.

ET = écart-type.

^(a)  Les répondeurs ont été définis comme les patients :

• ayant présenté une diminution >= 30 % du score EVA par rapport aux valeurs initiales,
  
• dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué,
  
• et n’ayant pas dû changer de type de médicament opiacé par rapport au traitement avant la perfusion.
  

Résultats d’efficacité de l’étude 96-002 :

	Traitement initial
Paramètre	Ziconotide (n = 169)(a)	Placebo (n = 86)	Valeur p
Score EVA moyen à l’inclusion, en mm (ET)	80,1 (± 15,10)	76,9 (± 14,58)
Score EVA moyen à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET)	54,4 (± 29,30)	71,9 (± 30,93)
% d’amélioration du score EVA à la fin du titrage initial de doses, en mm (ET)	31,2 (± 38,69)	6,0 (± 42,84)	< 0,001
Répondeurs(b) n (%)	57 (33,7 %)	11 (12,8 %)	< 0,001
Dose en fin de titrage de doses (µg/h) :
Moyenne	1,02
Médiane	0,50
Gamme	0,019-9,60

EVA = intensité de la douleur sur une échelle visuelle analogique.

ET = écart-type.

^(a)  164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l’adaptation posologique.

^(b)  Les répondeurs ont été définis comme les patients :

• ayant présenté une diminution >= 30 % du score EVA par rapport aux valeurs initiales,
  
• dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué,
  
• et n’ayant pas dû changer de type de médicament opiacé par rapport au traitement avant la perfusion.
  

L’étiologie de la douleur dans les études 95-001 (douleur cancéreuse) et 96-002 (douleur non cancéreuse) variait, incluant des douleurs osseuses (n = 380), dues principalement à des métastases osseuses (n = 34), une myélopathie (n = 38), dont la moitié présentait un traumatisme médullaire avec paralysie (n = 19), une neuropathie (n = 79), une radiculopathie (n = 24), une douleur médullaire (n = 91), due principalement à l’échec d’une intervention chirurgicale au niveau dorsal (n = 82) et d’autres étiologies (n = 82). Certains patients présentaient plusieurs causes de douleur. L’efficacité de l’administration intrarachidienne de ziconotide était retrouvée dans tous les groupes.

L’étude 301 (n = 220) était plus longue (21 jours), portait sur une augmentation des doses moins rapide avec administration de doses plus faibles de ziconotide par voie intrarachidienne et concernait la population de patients la plus réfractaire recrutée dans les trois études. Aucun des patients de l’étude 301 n’avait répondu au traitement intrarachidien par différents analgésiques et leurs médecins estimaient que 97 % des patients étaient rebelles aux traitements actuellement disponibles. La majorité présentait une douleur médullaire (n = 134), due principalement à l’échec d’une intervention chirurgicale au niveau dorsal (n = 110) ; un plus petit pourcentage était atteint de neuropathie (n = 36). Cinq patients seulement présentaient une douleur cancéreuse. Le critère de jugement principal était le pourcentage de changement sur l’EVA. L’efficacité de l’administration intrarachidienne de ziconotide dans l’étude 301 était plus faible que dans les deux études précédentes à court terme. La fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient également plus faibles.

Résultats d’efficacité de l’étude 301 :

	Traitement initial
Paramètre	Ziconotide (n = 112)	Placebo (n = 108)	Valeur p
Score EVA moyen à l’inclusion, en mm (ET)	80,7 (± 14,98)	80,7 (± 14,91)
Score EVAASPI moyen à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET)	67,9 (± 22,89)	74,1 (± 21,28)
% d’amélioration du score EVA à la fin du titrage initial de doses, en mm (ET)	14,7 (± 27,71)	7,2 (± 24,98)	0,0360
Répondeurs(a) n (%)	18 (16,1 %)	13 (12,0 %)	0,390
Dose en fin de titrage de doses (µg/h) :
Moyenne	0,29
Médiane	0,25
Gamme	0,0-0,80

EVA = intensité de la douleur sur une échelle visuelle analogique.

ET = écart-type.

^(a)  Les répondeurs ont été définis comme les patients présentant une diminution >= 30 % du score VASPI par rapport aux valeurs initiales.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique du ziconotide dans le LCR a été étudiée après administration de doses de ziconotide comprises entre 1 et 10 µg par perfusion intrarachidienne d’une heure chez des patients présentant des douleurs chroniques. Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques ont également été étudiés après administration intraveineuse (0,3-10 µg/kg/24 h). Les données pharmacocinétiques obtenues après administration intrarachidienne et intraveineuse sont résumées ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques du ziconotide dans le plasma et le LCR (moyenne ± ET [médiane]) :

Voie	Matrice liquide	Nb patients	CL (ml/min)	Vd (ml)	t½ (h)
IR	LCR	23	0,38 ± 0,56 (0,26)	155 ± 263 (99)	4,6 ± 0,9 (4,5)
IV	Plasma	21	270 ± 44 (260)	30 460 ± 6366 (29 320)	1,3 ± 0,3 (1,3)

CL = clairance ; Vd = volume de distribution ; t½ = demi-vie.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

L’administration de ziconotide au cours des études précliniques n’a été associée à des effets toxiques qu’avec des doses suffisamment plus élevées que celles utilisées chez l’homme pour que le ziconotide soit considéré comme ne présentant qu’un risque faible en clinique.

Dans les études de perfusion subchronique intrarachidienne en continu chez le rat et le chien, des effets comportementaux ont été observés à des doses au moins 8 fois supérieures à la dose clinique maximale recommandée en perfusion intrarachidienne, c’est-à-dire 21,6 µg/jour (sur une base en mg/kg). Ces effets ont été définis par des actions pharmacologiques amplifiées du ziconotide et non par des lésions neurotoxiques ou une toxicité dirigée contre des organes cibles. Les observations ont inclus des effets neurologiques transitoires et réversibles, à type de tremblements, incoordination des mouvements et hyper ou hypoactivité.

Les conséquences à long terme du blocage continu des canaux calciques de type N sur le fonctionnement neuronal n’ont pas été montrées dans les expériences chez l’animal. Les modifications éventuelles de la transmission des signaux neurologiques chez l’animal n’ont pas non plus été étudiées. Le ziconotide n’a pas induit de mutation génétique bactérienne et ne s’est pas avéré génotoxique. Aucune étude de toxicité chronique n’a été effectuée chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène du ziconotide. Cependant, le ziconotide n’a pas induit de transformation cellulaire dans l’étude in vitro effectuée chez l’embryon de hamster syrien (SHE, Syrian hamster embryo) et n’a pas augmenté la prolifération cellulaire (formation de lésions prénéoplasiques) ou l’apoptose après administration intrarachidienne subchronique chez le chien.

Dans les études de fertilité chez le rat, aucun effet n’a été retrouvé chez le mâle, alors qu’on a observé une diminution du corps jaune, des sites d’implantation et du nombre d’embryons vivants chez la femelle. Aucun effet indésirable sur la reproduction des femelles et le développement post-natal chez le rat n’a été observé après des expositions systémiques pouvant atteindre jusqu’à 2300 fois les expositions chez l’homme à la dose intrarachidienne maximale recommandée.

Le ziconotide n’est pas tératogène chez le rat et le lapin à des expositions < 100 fois aux concentrations plasmatiques humaines. Ces résultats n’indiquent pas l’existence d’un risque significatif chez l’homme, en raison des doses systémiques relativement fortes nécessaires pour faire apparaître ces effets chez le rat et le lapin.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

La stabilité physicochimique du produit après première ouverture a été démontrée pendant 60 jours à 37 °C.

Du point de vue microbiologique, si le produit est dilué, il doit être transféré immédiatement dans la pompe de perfusion. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation après ouverture du flacon sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Si une dilution est nécessaire, elle doit être effectuée de façon aseptique avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables sans conservateurs, avant utilisation. La concentration de la solution utilisée dans la pompe à perfusion ne doit pas être inférieure à 5 µg/ml de ziconotide dans une pompe externe et à 25 µg/ml dans une pompe interne.

Des conditions aseptiques strictes doivent être respectées pendant la préparation et la manipulation de la solution pour perfusion et le remplissage de la pompe. Le patient et le personnel soignant doivent être familiarisés avec la manipulation du système de pompe externe ou interne et être conscients de la nécessité absolue d’éviter toute infection.

Aux concentrations indiquées ci-dessus, Prialt est compatible chimiquement et physiquement avec la pompe implantable Synchromed et la pompe externe CADD-Micro. Le produit est chimiquement et physiquement stable pendant 14 jours à 37 °C dans la pompe Synchromed lorsque la pompe n’a pas déjà été exposée au produit. Le produit doit donc être remplacé au bout de 14 jours après remplissage initial de la pompe.

Prialt s’est avéré stable pendant 60 jours à 37 °C dans une pompe Synchromed déjà exposée au médicament. Dans la pompe CADD-Micro, le produit reste stable pendant 21 jours à température ambiante.

Les instructions spécifiques relatives à l’utilisation des pompes doivent être demandées auprès du fabricant. L’administration de Prialt peut être effectuée avec des pompes équivalentes aux pompes Synchromed et CADD-Micro et comportant un marquage CE. Les pompes utilisées auparavant pour administrer d’autres produits doivent être lavées trois fois avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables (sans conservateur) avant d’être remplies avec Prialt. L’introduction d’air dans le réservoir de la pompe ou dans la cartouche doit être la plus faible possible car l’oxygène dégrade le ziconotide.

Avant l’instauration du traitement, la pompe interne doit être rincée trois fois avec 2 ml de Prialt à 25 µg/ml. La concentration de Prialt dans une pompe n’ayant jamais été précédemment exposée au produit peut être plus faible, en raison de l’adsorption sur les surfaces du dispositif et/ou de l’effet de dilution de l’espace résiduel du dispositif. Par conséquent, après une première utilisation de Prialt, le réservoir doit être vidé et rempli à nouveau au bout de 14 jours. Par la suite, la pompe peut être remplie et vidée tous les 60 jours.

Prialt est une solution limpide et incolore. Avant son administration, elle doit faire l’objet d’une inspection visuelle pour vérifier l’absence de particules ou de coloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est colorée ou trouble, ou en cas de présence de particules.

Produit exclusivement à usage unique. Tout produit inutilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.
AMM	EU/1/04/302/001 ; CIP 3400956972760 (2005, RCP rév 12.01.2010) 1 ml.
	EU/1/04/302/003 ; CIP3400956972999 (2005, RCP rév 12.01.2010) 5 ml.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9306870 (flacon de 1 ml) : 337.00 euros.
	UCD 9306887 (flacon de 5 ml) : 1685.00 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.
Collect dans l’indication « Traitement des douleurs chroniques intenses, chez les patients nécessitant une analgésie intrarachidienne et réfractaires aux autres traitements antalgiques y compris la morphine par voie intrathécale et à la posologie de l’AMM ».

Laboratoire EISAI
Tour Manhattan
5/6, place de l’Iris. 92095 Paris-La Défense 2
Info médic : Tél : 01 47 67 00 05

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