QUASYM LP

méthylphénidate

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à libération modifiée à 10 mg (partie opaque vert foncé avec la mention « UCB 579 » en blanc et corps blanc sur lequel est indiqué « 10 mg » en noir), à 20 mg (partie opaque bleue avec la mention « UCB 580 » en blanc et corps blanc sur lequel est indiqué « 20 mg » en noir) et à 30 mg (partie opaque brun-rouge avec la mention « UCB 581 » en blanc et corps blanc sur lequel est indiqué « 30 mg » en noir) : Boîtes de 28, sous plaquettes thermoformées de 7.

COMPOSITION

	p gélule
Méthylphénidate (DCI) chlorhydrate	10 mg
ou	20 mg
ou	30 mg
(soit en méthylphénidate : 8,65 mg/gél à 10 mg ; 17,3 mg/gél à 20 mg ; 25,94 mg/gél à 30 mg)

Excipients (communs) : sphères de sucre (saccharose, fécule de maïs), povidone K 29 à K 32, Opadry Clear YS-1-7006 (hypromellose, macrogol 400 et macrogol 8000), dispersion aqueuse d’éthylcellulose, sebacate de dibutyle. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171), sel d’aluminium de carmin d’indigo (E 132), oxyde de fer jaune E 172 (gél à 10 mg), oxyde de fer rouge E 172 (gél à 30 mg). Encre d’impression blanche : shellac, propylèneglycol, hydroxyde de sodium, povidone K 16, dioxyde de titane (E 171). Encre d’impression noire : vernis (shellac), propylèneglycol, hydroxyde d’ammonium, oxyde de fer noir (E 172).

Teneur en saccharose : 45 mg/gél 10 mg ; 90 mg/gél 20 mg ; 135 mg/gél 30 mg.

INDICATIONS

Le méthylphénidate est indiqué dans le cadre d’une stratégie thérapeutique globale de prise en charge du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) chez l’enfant de plus de 6 ans, lorsque les seules mesures correctives se sont avérées insuffisantes. Le traitement doit être suivi par un spécialiste des troubles du comportement de l’enfant. Le diagnostic doit être établi selon les critères du DSM-IV ou les recommandations de l’ICD-10.

Informations supplémentaires relatives au bon usage du produit :: L’étiologie spécifique de ce syndrome est inconnue, et il n’existe pas de test diagnostic unique. Pour un diagnostic précis, il est nécessaire d’utiliser des informations d’ordre médical, psychologique, éducatif et social.; Une stratégie thérapeutique globale comporte habituellement des mesures psychologiques, éducatives et sociales et a pour but de stabiliser l’enfant présentant un trouble du comportement caractérisé par des symptômes tels que : antécédents chroniques de manque d’attention, difficultés de concentration, instabilité émotionnelle, impulsivité, hyperactivité modérée à sévère, signes neurologiques mineurs et anomalies de l’EEG. Les capacités d’apprentissage peuvent être altérées.; Le méthylphénidate n’est pas indiqué chez tous les enfants présentant ce syndrome et la décision de prescrire ce médicament doit se fonder sur une évaluation approfondie de la sévérité des symptômes de l’enfant.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Quasym LP associe une formulation à libération immédiate (30 % de la dose) et une formulation à libération prolongée (70 % de la dose). Par conséquent, Quasym LP 10 mg libère de manière immédiate une dose de 3 mg et de manière prolongée une dose de 7 mg. La fraction libérée de manière prolongée est prévue pour maintenir l’effet du traitement pendant tout l’après-midi sans qu’il soit nécessaire d’administrer une prise en milieu de journée. Cette libération prolongée permet d’atteindre des taux plasmatiques compatibles avec un effet thérapeutique pendant une période d’environ 8 heures, ce qui correspond à une journée scolaire mais pas à toute une journée (cf Pharmacocinétique).

Par exemple, 20 mg de Quasym LP est destiné à remplacer la prise de 10 mg de méthylphénidate sous forme à libération immédiate du petit déjeuner et du déjeuner.

Adulte :: Sans objet.

Sujet âgé :: Sans objet.

Enfant (âgé de plus de 6 ans) et adolescent :

Titration :
Il est nécessaire d’ajuster soigneusement la posologie en début de traitement. Cette titration est habituellement réalisée avec du méthylphénidate à libération immédiate, administré en plusieurs prises. La posologie initiale recommandée est de 5 mg, une à deux fois par jour (par exemple au petit déjeuner et au déjeuner) ; cette posologie pourra ensuite être augmentée, si besoin, par palier de 5 à 10 mg par semaine, en tenant compte de la tolérance et de l’efficacité observées.
Quasym LP 10 mg administré une fois par jour peut être utilisé, dès le début du traitement, à la place de 5 mg de méthylphénidate à libération immédiate, deux fois par jour, si le médecin traitant considère qu’une administration deux fois par jour est impossible.
Pour l’administration de posologies non réalisables avec ce dosage, d’autres dosages de ce médicament ainsi que d’autres médicaments contenant du méthylphénidate sont disponibles.
Patient déjà traité par du méthylphénidate : les patients stabilisés par une formulation de chlorhydrate de méthylphénidate à libération immédiate peuvent être orientés vers Quasym LP en conservant une dose journalière équivalente.

Si les effets du médicament s’estompent trop rapidement en fin d’après-midi ou dans la soirée, des troubles du comportement et/ou des difficultés d’endormissement peuvent survenir. Une faible dose de méthylphénidate à libération immédiate administrée en fin de journée peut aider à résoudre ce problème. Dans ce cas, on considère qu’un contrôle satisfaisant des symptômes est obtenu par une administration biquotidienne de méthylphénidate à libération immédiate. Le traitement ne doit pas être poursuivi avec Quasym LP lorsqu’une dose supplémentaire de méthylphénidate à libération immédiate est nécessaire en fin de journée, à moins que ce soit également le cas lors d’un traitement conventionnel par une formulation à libération immédiate administrée 2 fois par jour à dose équivalente (au petit déjeuner et au déjeuner). Le schéma posologique permettant un contrôle satisfaisant des symptômes avec une dose journalière minimale doit être utilisé.

La posologie journalière maximale de méthylphénidate est de 60 mg.

Quasym LP n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 6 ans en l’absence de données d’efficacité et de sécurité dans cette population.

Quasym LP doit être pris le matin avant le petit déjeuner. Les gélules peuvent être avalées telles quelles avec une boisson. La gélule peut également être ouverte et son contenu dispersé dans une cuillerée de compote de pommes à absorber immédiatement ; le mélange ne doit pas être conservé et administré ultérieurement. Il est nécessaire de boire un peu de liquide (eau) après avoir pris la compote. La gélule ou son contenu ne doivent pas être écrasés ou croqués.

Traitement à long terme :: L’utilisation à long terme du méthylphénidate n’a pas été évaluée de façon systématique au cours d’essais cliniques contrôlés. Le médecin qui décide de prescrire Quasym LP pendant des périodes prolongées à un patient atteint de TDAH doit réévaluer périodiquement l’utilité du traitement à long terme pour le patient, et ce, en mettant en place des périodes sans traitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient sans traitement médicamenteux. Une amélioration peut se maintenir à l’arrêt du traitement, que cet arrêt soit temporaire ou définitif.; Remarque : lorsqu’une amélioration des symptômes n’a pas été observée après une adaptation posologique adéquate sur une période d’un mois, le traitement doit être arrêté. L’administration de méthylphénidate doit être interrompue périodiquement afin d’évaluer l’état de l’enfant. Le traitement est habituellement interrompu pendant ou après la puberté.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au méthylphénidate ou à l’un des excipients.
Anxiété, agitation ou tension marquées, le traitement par Quasym LP pouvant aggraver ces symptômes.
Glaucome.
Hyperthyroïdie.
Thyrotoxicose.
Angine de poitrine sévère.
Arythmie cardiaque.
Hypertension sévère.
Insuffisance cardiaque.
Infarctus du myocarde.
Dépression sévère, symptômes psychotiques, personnalité pathologique, antécédents agressifs ou tendances suicidaires, car le méthylphénidate peut aggraver ces pathologies.
Toxicomanie ou alcoolisme.
Inhibiteurs irréversibles non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO), et également pendant au minimum 14 jours suivant l’arrêt du traitement par les IMAO non sélectifs (risque de survenue de crises hypertensives et risque d’hyperthermie) : cf Interactions.
Tics moteurs, tics familiaux, antécédents familiaux ou diagnostic de syndrome de Gilles de la Tourette.
Au cours de la grossesse (cf Sécurité préclinique).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

Quasym LP ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 6 ans car son efficacité et sa tolérance n’ont pas été établies dans cette tranche d’âge.

Quasym LP ne doit pas être utilisé pour le traitement des dépressions sévères, qu’elles soient d’origine exogène ou endogène.

L’expérience clinique suggère que chez l’enfant psychotique, Quasym LP peut exacerber les symptômes de troubles comportementaux et de troubles de la pensée.

Les études cliniques disponibles suggèrent qu’un traitement par méthylphénidate pendant l’enfance n’augmente pas la probabilité d’addiction ultérieure ; néanmoins, chaque cas doit être surveillé attentivement.

Une utilisation chronique abusive de méthylphénidate peut entraîner l’apparition d’accoutumance marquée ainsi qu’une dépendance psychique, associées à des troubles comportementaux d’intensité variable. Des épisodes psychotiques caractérisés peuvent survenir, notamment lors d’une utilisation abusive par voie parentérale.

Le choix d’un traitement par Quasym LP ou par une formulation de méthylphénidate à libération immédiate doit être pris de façon individuelle en tenant compte tout particulièrement de la nécessité de contrôler les symptômes en fin de journée (cf Posologie et Mode d’administration).

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé en traitement préventif ou curatif des états de fatigue normale.

Précautions d’emploi :

Un traitement par méthylphénidate n’est pas indiqué dans tous les cas de trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité et il ne doit être envisagé qu’après une anamnèse et une évaluation approfondies. La décision de prescrire du méthylphénidate doit se fonder sur une évaluation de la sévérité des symptômes de l’enfant en tenant compte de son âge, et pas seulement sur la présence d’un ou plusieurs troubles du comportement. Le méthylphénidate n’est habituellement pas indiqué lorsque ces symptômes sont associés à des réactions aiguës de stress.

Un ralentissement de la prise de poids ainsi qu’un léger retard de croissance ont été rapportés lors de l’utilisation au long cours de psychostimulants chez l’enfant. Une surveillance étroite de la croissance staturopondérale est recommandée lors d’un traitement prolongé par le méthylphénidate. Le traitement doit être interrompu transitoirement chez les patients n’ayant pas l’évolution staturale ou pondérale souhaitée.

La tension artérielle doit être surveillée à intervalles réguliers chez tous les patients traités par méthylphénidate, et notamment chez les patients hypertendus.

Une exacerbation des tics moteurs et verbaux ou du syndrome de Gilles de la Tourette a été rapportée. Par conséquent, une évaluation clinique de ces tics doit être faite chez l’enfant avant d’utiliser un psychostimulant (cf Contre-indications).

Une diminution de l’appétit a été associée à l’utilisation du méthylphénidate ; par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’anorexie mentale.

Une grande prudence est exigée chez les patients présentant une instabilité émotionnelle, notamment chez les patients ayant des antécédents de dépendance aux médicaments ou à l’alcool, en raison du risque d’augmentation posologique par ces patients.

Certaines données cliniques montrent que le méthylphénidate peut abaisser le seuil épileptogène chez des patients ayant des antécédents de convulsions, chez des patients ayant présenté précédemment des anomalies de l’EEG en l’absence de convulsions, et très rarement en l’absence d’antécédents de convulsions et d’antécédents de signes électroencéphalographiques de convulsions. En cas de convulsions, le traitement par méthylphénidate doit être arrêté.

Le profil d’efficacité et de sécurité du méthylphénidate administré à long terme n’est pas entièrement connu. En cas de traitement prolongé par le méthylphénidate, les patients doivent être surveillés attentivement et un contrôle périodique de la numération formule sanguine et des plaquettes doit être effectué.

Une surveillance étroite est nécessaire à l’arrêt du traitement, car il peut révéler une dépression ainsi qu’une hyperactivité chronique. Chez certains patients, un suivi prolongé peut s’avérer nécessaire.

Il n’y a pas de donnée clinique sur l’utilisation de Quasym LP chez le patient insuffisant rénal ou hépatique.

Les femmes en âge de procréer (femmes pubères) doivent utiliser une contraception efficace (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement, Sécurité préclinique).

Le médicament contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, une malabsorption du glucose ou du galactose, ou un déficit en sucrase isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sportifs :: Ce médicament contient du méthylphénidate qui donne une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase : en raison du risque de crises hypertensives, Quasym LP est contre-indiqué chez les patients traités (traitement en cours ou au cours des deux semaines précédentes) par des inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (cf Contre-indications).

Nécessitant des précautions d’emploi :

Agents vasopresseurs : en raison du risque d’augmentation de la pression artérielle, Quasym LP doit être utilisé avec précaution en association avec les agents vasopresseurs.

A prendre en compte :

Médicaments à faible marge thérapeutique : l’effet du méthylphénidate sur les concentrations plasmatiques de médicaments administrés de façon concomitante n’est pas documenté. La prudence est recommandée lors de l’association du méthylphénidate avec d’autres médicaments, notamment avec les médicaments à faible marge thérapeutique. Des cas d’inhibition possible du métabolisme des anticoagulants coumariniques, des anticonvulsivants (par exemple phénobarbital, phénytoïne, primidone), de certains antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine) ont été rapportés. Une diminution de la posologie de ces médicaments peut s’avérer nécessaire lorsqu’ils sont administrés concomitamment avec le méthylphénidate. A l’initiation ou à l’arrêt d’un traitement par le méthylphénidate, il peut être nécessaire d’adapter la posologie et de mesurer les concentrations plasmatiques (ou dans le cas des dérivés coumariniques, le temps de coagulation).
Clonidine : des événements indésirables graves, comportant des cas de mort subite, ont été rapportés lors d’une administration concomitante avec la clonidine, mais aucun lien de causalité n’a été établi. La sécurité d’emploi de l’association du méthylphénidate avec la clonidine ou d’autres alpha-2 agonistes à action centrale n’a pas été évaluée de façon systématique. Des interactions potentielles avec les antipsychotiques (halopéridol et thioridazine) ont également été rapportées.
Guanéthidine : le méthylphénidate peut également diminuer l’effet antihypertenseur de la guanéthidine.
Alcool : l’alcool peut exacerber les effets indésirables centraux des médicaments psychotropes, y compris du méthylphénidate ; il est donc conseillé au patient de s’abstenir de consommer de l’alcool au cours du traitement par méthylphénidate.
Anesthésiques halogénés : il existe un risque de poussée hypertensive peropératoire. En cas d’intervention programmée, le méthylphénidate ne doit pas être administré le jour de l’intervention.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Les données concernant l’utilisation du méthylphénidate chez la femme enceinte sont limitées.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité du méthylphénidate sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Le risque potentiel dans l’espèce humaine n’est pas connu.

Le méthylphénidate est contre-indiqué pendant la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Le passage dans le lait maternel du méthylphénidate ou de ses métabolites n’est pas documenté ; toutefois, pour des raisons de sécurité, la décision d’arrêter l’allaitement ou de suspendre ce traitement doit être prise en fonction de l’importance de ce traitement pour la mère.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Quasym LP peut entraîner des vertiges ainsi qu’une somnolence. Ce médicament a un effet majeur sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. La prudence est donc recommandée en cas de conduite de véhicules, d’utilisation de machines ou en cas d’autres activités potentiellement dangereuses.

EFFETS INDÉSIRABLES

Estimation de la fréquence : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Nervosité et insomnie sont des effets indésirables très fréquents, survenant au début de traitement ; ces effets sont habituellement contrôlés en réduisant la posologie.

Une diminution de l’appétit est également fréquente et généralement transitoire.

Troubles hématologiques et lymphatiques :

Très rare : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique.

Troubles cardiaques :

Fréquent : arythmie, palpitations, tachycardie.
Rare : angine de poitrine.
Très rare : arrêt cardiaque.

Troubles génétiques, familiaux et congénitaux :

Très rare : syndrome de Gilles de la Tourette.

Troubles oculaires :

Rare : difficultés d’accommodation, vision floue.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : douleur abdominale, nausées et vomissement. Ces effets surviennent généralement en début de traitement et peuvent être atténués par la prise concomitante de nourriture. Bouche sèche.

Troubles généraux et conditions d’administration :

Rare : retard de croissance en cas d’utilisation prolongée chez l’enfant.
Très rare : mort subite.

Troubles hépatobiliaires :

Très rare : fonctions hépatiques anormales, allant d’une élévation des transaminases au coma hépatique.

Investigations :

Fréquent : modification de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (en général, augmentation).

Troubles métaboliques et de la nutrition :

Fréquent : diminution de l’appétit, gain pondéral insuffisant en cas d’utilisation prolongée chez l’enfant.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Fréquent : arthralgie.
Très rare : spasmes musculaires.

Troubles du système nerveux :

Fréquent : vertige, somnolence, dyskinésie, céphalées, hyperactivité.
Très rare : convulsions, mouvements choréoathétosiques.
De très rares cas, peu documentés, de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés. Dans la plupart des cas, les patients recevaient également d’autres médicaments ; le rôle du méthylphénidate n’est pas établi.

Troubles psychiatriques :

Très fréquent : insomnie, nervosité.
Fréquent : comportement anormal, agressivité, agitation, anorexie, anxiété, dépression, irritabilité.
Très rare : hallucinations, troubles psychotiques, comportement suicidaire (y compris suicide), tics ou exacerbation de tics préexistants, tendance dépressive passagère.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Fréquent : alopécie, prurit, rash, urticaire.
Très rare : érythème polymorphe, dermatite exfoliative, érythème pigmenté fixe.

Troubles vasculaires :

Très rare : artérite cérébrale et/ou occlusion.

SURDOSAGE

La libération prolongée du méthylphénidate de la forme Quasym LP doit être prise en compte en cas de surdosage.

Signes et symptômes :: En cas de surdosage aigu, dû principalement à une hyperstimulation du système nerveux central et sympathique, peuvent survenir: vomissements, agitation, tremblements, hyperréflexivité, contractions musculaires, convulsions (éventuellement suivies de coma), euphorie, confusion, hallucinations, delirium, sudation, rougeur, céphalées, hyperthermie, tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques, hypertension, mydriase et sécheresse des muqueuses.

Traitement :: Il n’y a pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par Quasym LP.; La prise en charge consiste à prendre des mesures symptomatiques appropriées, à éviter que le patient se blesse, à protéger le patient des stimuli externes qui pourraient aggraver l’hyperstimulation existante. Si les signes et symptômes ne sont pas trop sévères et si le patient est conscient, le contenu gastrique pourra être évacué par induction de vomissements ou lavage gastrique. En cas d’intoxication sévère, une dose soigneusement titrée de barbiturique à durée d’action courte devra être administrée avant de procéder au lavage gastrique.; Des soins intensifs doivent être mis en oeuvre pour maintenir une circulation sanguine et des échanges respiratoires satisfaisants ; des moyens de refroidissement externe peuvent être nécessaires en cas d’hyperthermie.; L’efficacité de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse extracorporelle n’a pas été établie en cas de surdosage avec Quasym LP.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, psychostimulants et agents utilisés pour les troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité et nootropes, sympathomimétiques d’action centrale (code ATC : N06BA04).

Mécanisme d’action :

Quasym LP est un stimulant modéré du système nerveux central (SNC) ; ses effets mentaux sont plus proéminents que ses effets sur les activités motrices. Son mode d’action chez l’homme n’est pas complètement élucidé ; ses effets seraient dus à une stimulation corticale, et probablement à une stimulation de la substance réticulée du tronc cérébral.

Dans une étude pivot, sur 327 patients randomisés, 318 patients âgés de 6 à 12 ans ont reçu au moins une dose du médicament. Les résultats sur le critère principal d’efficacité (score sur l’échelle IOWA Conners) évalué par les professeurs pendant la journée scolaire sont les suivants ; analyse en per protocole (279 patients traités pendant 21 jours).

	Placebo (n = 39)^(a)	Méthylphénidate à libération immédiate (MIR) (n = 120)^(b)	Quasym LP (n = 120)
Baseline moyenne (Déviation standard)	6,0 (3,64)	6,1 (3,74)	5,8 (3,59)
J 21/Arrêt
LS moyenne (SE)	7,7 (0,50)	4,3 (0,29)	4,5 (0,29)
IC 95 %	6,69, 8,66	3,71, 4,84	3,98, 51,0
Différence versus placebo	–	– 3,4	– 3,1
IC 95 % de la différence	–	– 4,53, – 2,26	– 4,26, – 2,00
Valeur de p^(c)	–	< 0,001	< 0,001
Différence versus MIR	–	–	– 0,3
Borne inférieure IC unilatéral 97,5 %	–	–	– 1,06
^(a) N = 38 à J 7. ^(b) N = 118 à J 7. ^(c) Les groupes traités ont été comparés par une analyse de covariance ANCOVA, incluant la valeur du critère à la baseline.

Contrairement aux résultats obtenus sur le critère principal d’efficacité, les résultats sur le critère secondaire (score IOWA Conners évalué par les parents) montrent des différences entre le groupe traité par Quasym LP et le groupe traité par la formulation à libération immédiate de méthylphénidate. Ces différences proviennent d’évaluations réalisées plus tard dans la soirée, indiquant ainsi une perte d’efficacité de Quasym LP en fin de journée par rapport à une formulation à libération immédiate de méthylphénidate administrée deux fois par jour (cf également Posologie et Mode d’administration, Pharmacocinétique).

Le mécanisme par lequel Quasym LP exerce ses effets comportementaux et mentaux chez l’enfant n’est pas clairement établi ; il n’y a également aucune donnée concluante montrant que ces effets sont reliés à l’état du SNC. Le méthylphénidate bloquerait la recapture de la noradrénaline et de la dopamine au niveau des neurones présynaptiques et augmenterait la libération de ces monoamines dans l’espace extraneuronal. Quasym LP est un mélange racémique des isomères d- et l-threo du méthylphénidate. L’isomère-d est pharmacologiquement plus actif que l’isomère-I

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :

Quasym LP présente un profil plasmatique comportant deux phases de libération du principe actif avec une pente initiale ascendante abrupte comparable à celle obtenue avec un comprimé à libération immédiate de méthylphénidate, puis une seconde augmentation des concentrations plasmatiques environ trois heures plus tard, suivie par une diminution progressive des concentrations.

Un pic de concentrations plasmatiques d’environ 40 nmol/litre (11 ng/ml) est atteint, en moyenne, 1 à 2 heures après l’administration de 0,30 mg/kg. Cependant, les concentrations plasmatiques maximales présentent une importante variabilité interindividuelle.

Après 1,5 heure, les concentrations plasmatiques étaient comprises entre 3,2 et 13,3 ng/ml avec une moyenne de 7,7 ng/ml. La seconde phase de libération a donné un second pic observé chez la plupart des sujets 4,5 heures après l’administration, et le pic des concentrations plasmatiques était de 4,9 à 15,5 ng/ml (moyenne de 8,2 ng/ml). L’administration d’une formulation à libération prolongée au petit déjeuner à la place de 2 comprimés de méthylphénidate à libération immédiate (petit déjeuner et déjeuner) réduit les fluctuations entre les concentrations plasmatiques à la vallée (avant le déjeuner) et au pic (après le déjeuner) et les concentrations plasmatiques sont ainsi plus faibles en fin de journée scolaire.

Les données cliniques suggèrent que le profil pharmacocinétique de Quasym LP conduit, chez certains enfants, à des effets différents de ceux obtenus avec une formulation à libération immédiate sur le comportement et sur le contrôle des symptômes au cours de la journée.

Notamment, une diminution du contrôle des symptômes de l’enfant peut être observée en fin d’après-midi et en début de soirée (cf Pharmacodynamie). Ces différences doivent être prise en compte au moment de l’évaluation des besoins individuels du patient.

L’aire sous la courbe (AUC) de la concentration plasmatique ainsi que la concentration plasmatique maximale sont proportionnelles à la dose.

Effets de l’alimentation :: La prise d’aliments riches en graisses retarde l’absorption (Tmax) d’une heure environ, augmente la concentration maximale (Cmax) d’environ 30 % et la quantité absorbée (AUC) d’environ 17 %.

Administration du contenu de la gélule :: Les Cmax, Tmax et AUC du contenu de la gélule de Quasym LP sont comparables (bioéquivalents) à ceux de la gélule intacte. Quasym LP peut donc être administré soit sous forme de gélule intacte, soit après ouverture et son contenu avalé sans être mâché, immédiatement après dispersion dans de la compote de pommes ou dans tout autre aliment semi-solide similaire.

Age :: La pharmacocinétique de Quasym LP n’a pas été étudiée chez l’enfant de moins de 7 ans.

Biodisponibilité :: En raison d’un métabolisme de premier passage important, sa biodisponibilité est d’environ 30 % (11-51 %) de la dose.

Distribution :: Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57 %) et les érythrocytes (43 %). Le taux de liaison du méthylphénidate et ses métabolites aux protéines plasmatiques est faible (10-33 %). Le volume de distribution apparent calculé est de 13,1 litres/kg.

Élimination :: La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 heures et la clairance systémique moyenne calculée est de 10 litres/h/kg.; 78 à 97 % de la dose administrée est excrétée dans les urines et 1 à 3 % dans les fèces sous forme de métabolites en 48 à 96 heures.; La majeure partie de la dose est excrétée dans l’urine sous forme d’acide 2-phényl-2-pipéridyl acétique (APPA, 60-86 %).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Il existe des données montrant que le méthylphénidate peut être tératogène dans deux espèces animales. Des spina bifida ainsi que des malformations des membres ont été rapportés chez le lapin ; chez le rat, des anomalies des vertèbres ont été rapportées et leur relation avec le méthylphénidate est discutable.

Le méthylphénidate n’a pas modifié les fonctions de reproduction ni la fertilité à des doses correspondant à de faibles multiples (2 à 5 fois) de la dose thérapeutique humaine.

Les études de carcinogenèse chez le rat et la souris ont montré une augmentation du nombre de tumeurs malignes hépatiques chez la souris mâle uniquement. La signification de cette observation en clinique n’est pas connue.

Les études de génotoxicité n’ont pas révélé de risque spécifique pour l’homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

STUPÉFIANTS ; prescription limitée à 28 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999.
Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en neurologie, en psychiatrie et pédiatrie, et aux centres du sommeil.
AMM	3400949726165 (2006, RCP rév 22.10.2010) 10 mg.
	3400949726226 (2006, RCP rév 22.10.2010) 20 mg.
	3400949726745 (2006, RCP rév 22.10.2010) 30 mg.


Prix :	19.99 euros (28 gélules à 10 mg).
	26.60 euros (28 gélules à 20 mg).
	33.41 euros (28 gélules à 30 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

SHIRE FRANCE
88, rue du Dôme. 92514 Boulogne-Billancourt cdx
Tél : 01 46 10 90 00. Fax : 01 46 08 21 49

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