REBIF®

Teneur en alcool benzylique : 1 mg/ser 8,8 µg ; 2,5 mg/ser 22 µg et ser 44 µg ; 7,5 mg/cart.

pH : entre 3,5 et 4,5 (seringues) ; entre 3,7 et 4,1 (cartouches).

Osmolarité : entre 250 et 450 mOsm/l.

• Initiation du traitement pendant la grossesse (cf Grossesse et Allaitement).
  
• Hypersensibilité à l’interféron bêta naturel ou recombinant, ou à l’un des excipients.
  
• Épisode actuel de dépression sévère et/ou idées suicidaires (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables).
  

• Les patients doivent être informés des effets indésirables les plus fréquents associés à l’administration d’interféron bêta, y compris un syndrome pseudogrippal (cf Effets indésirables). Ces symptômes ont tendance à être plus marqués en début de traitement. Leur fréquence et leur intensité diminuent avec la poursuite du traitement.
  
• Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des troubles dépressifs passés ou présents, en particulier, s’ils ont des antécédents d’idées suicidaires (cf Contre-indications). Dépressions et idées suicidaires sont connues pour être plus fréquentes dans la population atteinte de sclérose en plaques et être associées à l’utilisation des interférons. Il est recommandé aux patients traités par Rebif de signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d’idées suicidaires. Les patients souffrant de dépression doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Rebif et traités en conséquence. L’arrêt du traitement par Rebif devra être envisagé (cf Contre-indications, Effets indésirables).
  
• Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’épisodes comitiaux et ceux traités par anti-épileptiques, en particulier lorsque leur épilepsie n’est pas contrôlée par un traitement de façon satisfaisante (cf Interactions, Effets indésirables).
  
• Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu’angor, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent être étroitement surveillés, au cas où leur état clinique se dégraderait lors de l’initiation du traitement par interféron bêta-1a. Les symptômes du syndrome pseudogrippal liés au traitement par interféron bêta-1a peuvent se révéler éprouvants chez les patients cardiaques.
  
• Une nécrose au site d’injection (NSI) a été rapportée chez des patients utilisant Rebif (cf Effets indésirables). Afin de réduire le risque de survenue d’une nécrose au site d’injection, on conseillera aux patients :
  • d’utiliser une technique d’injection stérile,
    
  • de varier le site à chaque injection.
    
  La procédure d’auto-injection par le patient doit être vérifiée périodiquement, et plus particulièrement si des réactions au site d’injection se sont produites.
  
• En cas de lésion de la peau, accompagnée d’un gonflement ou d’un suintement au site d’injection, on conseillera au patient de consulter son médecin avant de continuer les injections de Rebif. Si les patients présentent des lésions multiples, le traitement par Rebif devra être interrompu jusqu’à leur guérison. Les patients présentant une lésion unique peuvent poursuivre le traitement à condition que la lésion ne soit pas trop étendue.
  
• Dans les essais cliniques avec Rebif, l’augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment l’alanine-aminotransférase : ALAT) est fréquente et 1 à 3 % des patients présentent une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). En l’absence de symptômes cliniques, le taux plasmatique d’ALAT doit être contrôlé avant l’instauration du traitement, aux 1^er, 3^e et 6^e mois de traitement, puis périodiquement. Une diminution de la dose de Rebif devra être envisagée si les ALAT dépassent 5 fois la LSN, suivie d’une ré-augmentation progressive après normalisation des transaminases hépatiques. Rebif doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’atteinte hépatique significative, présentant des signes cliniques d’une maladie hépatique active, un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d’ALAT élevé (> 2,5 x LSN). Le traitement par Rebif doit être arrêté en cas d’ictère ou si tout autre symptôme clinique témoin d’une atteinte hépatique apparaît (cf Effets indésirables).
  
• Rebif, comme les autres interférons bêta, peut entraîner une atteinte hépatique sévère (cf Effets indésirables), voire une insuffisance hépatique aiguë. Le mécanisme responsable de ces rares cas d’atteinte hépatique symptomatique n’est pas connu. Aucun facteur de risque spécifique n’a été identifié.
  
• L’utilisation des interférons peut entraîner des perturbations des examens biologiques. Leur incidence globale est légèrement plus élevée avec Rebif 44 µg qu’avec Rebif 22 µg. Par conséquent, en plus des tests biologiques habituellement réalisés pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, il est recommandé d’effectuer une surveillance des enzymes hépatiques et un suivi NFS-plaquettes à intervalles réguliers (1, 3 et 6 mois) après la mise sous traitement par Rebif, puis périodiquement, en l’absence de symptômes cliniques. Ces examens doivent être plus fréquents à l’instauration du traitement par Rebif 44 µg.
  
• Les patients traités par Rebif peuvent quelquefois développer des anomalies thyroïdiennes ou présenter une aggravation de troubles thyroïdiens préexistants. Des dosages thyroïdiens sont recommandés avant instauration du traitement. S’ils sont anormaux, ils seront répétés tous les 6 à 12 mois. S’ils sont normaux avant instauration du traitement, des contrôles de routine ne sont pas nécessaires mais devront être pratiqués en cas de symptômes de dysfonctionnement thyroïdien (cf Effets indésirables).
  
• L’administration d’interféron bêta-1a doit se faire avec prudence et sous étroite surveillance chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques sévères et ceux présentant une immunodépression sévère.
  
• Des anticorps sériques neutralisants peuvent apparaître vis-à-vis de l’interféron bêta-1a. L’incidence exacte de ces anticorps est à ce jour incertaine. Les données cliniques indiquent qu’après 24 à 48 mois de traitement par Rebif, environ 24 % (Rebif 22 µg) et environ 13 à 14 % (Rebif 44 µg) des patients développent des anticorps sériques persistants, neutralisants vis-à-vis de l’interféron bêta-1a. La présence d’anticorps atténue la réponse pharmacodynamique à l’interféron bêta-1a (bêta-2 microglobuline et néoptérine). Bien que la signification clinique de l’induction de ces anticorps n’ait pas été complètement établie, le développement d’anticorps neutralisants est associé à une moindre efficacité sur les paramètres cliniques et l’IRM.
  
• Si un patient répond faiblement au traitement par Rebif et développe des anticorps neutralisants, le médecin traitant devra réévaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par Rebif.
  
• Les différentes définitions de la présence d’anticorps sériques, ainsi que la multiplicité de tests permettant leur détection, limitent la possibilité de comparaison de l’antigénicité entre médicaments.
  
• Seules quelques rares données de tolérance et d’efficacité concernant des patients non ambulatoires atteints de sclérose en plaques sont disponibles. Rebif n’a pas encore été étudié chez les patients atteints d’une sclérose en plaques progressive primaire et ne doit pas être utilisé chez ces patients.
  
• Ce médicament contient de l’alcool benzylique (cf Composition). Ne pas administrer aux prématurés ni aux nouveau-nés à terme. Peut provoquer des réactions toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans.
  

• Peu fréquent : abcès au site d’injection.
  
• Fréquence indéterminée^* : infections au site d’injection (dont cellulite).
  

• Très fréquent : neutropénie, lymphopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie.
  
• Fréquence indéterminée^* : purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)/syndrome hémolytique et urémique (SHU).
  

• Fréquence indéterminée^* : réactions anaphylactiques.
  

• Peu fréquent : dysfonctionnement thyroïdien, le plus souvent sous la forme d’une hypothyroïdie ou d’une hyperthyroïdie.
  

• Fréquent : dépression, insomnie.
  
• Fréquence indéterminée^* : tentative de suicide.
  

• Très fréquent : maux de tête.
  
• Fréquence indéterminée^* : convulsions, troubles neurologiques transitoires (hypoesthésie, spasmes musculaires, paresthésie, difficultés à la marche, raideur musculosquelettique) similaires à ceux observés lors des poussées de sclérose en plaques.
  

• Fréquence indéterminée^* : troubles vasculaires rétiniens (rétinopathie, tâches floconneuses, occlusion d’une veine ou d’une artère rétinienne).
  

• Fréquence indéterminée^* : événements thromboemboliques.
  

• Fréquence indéterminée^* : dyspnée.
  

• Fréquent : diarrhée, vomissements, nausées.
  

• Fréquence indéterminée^* : insuffisance hépatique, hépatite associée ou non à un ictère.
  

• Fréquent : prurit, éruptions cutanées, éruptions érythémateuses, éruptions maculopapuleuses.
  
• Fréquence indéterminée^* : angioedème, urticaire, érythème polymorphe, réactions cutanées de type érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, alopécie.
  

• Fréquent : myalgie, arthralgie.
  

• Très fréquent : inflammation au site d’injection, réaction au site d’injection, syndrome pseudogrippal.
  
• Fréquent : douleur au site d’injection, asthénie, frissons, fièvre.
  
• Peu fréquent : nécrose au site d’injection, tuméfaction au site d’injection.
  

• Très fréquent : augmentation asymptomatique des transaminases.
  
• Fréquent : forte augmentation des transaminases.
  

Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, interférons (code ATC : L03AB07).

Les interférons (IFNs) appartiennent à un groupe de glycoprotéines endogènes possédant des propriétés immunomodulatrices, antivirales et antiprolifératives.

Rebif (interféron bêta-1a) partage la même séquence d’acides aminés que l’interféron bêta humain endogène. Il est produit à partir de cellules de mammifères (Chinese hamster ovary) et est donc glycosylé comme la protéine naturelle.

Le mécanisme d’action précis de Rebif dans la sclérose en plaques est encore à l’étude.

La sécurité et l’efficacité de Rebif ont été évaluées chez des patients atteints de sclérose en plaques de type récurrente/rémittente à des posologies de 11 à 44 µg (3 à 12 millions UI), administrés 3 fois par semaine par voie sous-cutanée. A la posologie autorisée, il a été démontré que Rebif (22 µg et 44 µg) réduisait la fréquence (environ 30 % sur 2 ans) et la sévérité des poussées cliniques chez les patients ayant eu au moins deux poussées au cours des deux années précédentes et présentant un score EDSS de 0 à 5.0 à l’inclusion. Le pourcentage de patients présentant une progression du handicap, définie par l’augmentation d’au moins un point sur l’échelle EDSS, confirmée à 3 mois, a été réduit de 39 % (placebo) à 30 % (Rebif 22 µg) et 27 % (Rebif 44 µg).

Sur une période de 4 ans, on a constaté une réduction de 22 % du taux moyen de poussées chez les patients traités par Rebif 22 µg et de 29 % chez les patients traités par Rebif 44 µg, par rapport à un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans, puis sous Rebif 22 ou 44 µg pendant 2 ans.

Dans une étude menée sur 3 ans chez des patients présentant une forme secondairement progressive de sclérose en plaques (score EDSS de 3 à 6.5) avec une progression clinique significative au cours des deux années précédentes et qui n’ont pas eu de poussées au cours des 8 semaines précédentes, Rebif n’a pas montré d’efficacité significative sur la progression du handicap, mais une réduction du taux de rechutes d’environ 30 % a été observée. L’analyse des résultats sur les deux sous-populations (patients avec poussées et patients sans poussées au cours des 2 années précédant leur inclusion dans l’étude) ne montre pas d’effet chez les patients sans poussées mais uniquement chez les patients du sous-groupe avec poussées ; dans ce sous-groupe, le pourcentage de patients présentant une progression du handicap à la fin de l’étude a été réduit : 70 % sous placebo versus 57 % sous Rebif (groupe Rebif 22 et 44 µg combiné). Ces résultats obtenus à partir d’une analyse en sous-groupe a posteriori doivent cependant être interprétés avec prudence.

Rebif n’a pas encore été étudié chez les patients atteints de la forme progressive primaire de sclérose en plaques et ne devrait pas être administré à ces patients.

Après administration par voie intraveineuse à des volontaires sains, le taux sérique de l’interféron bêta-1a chute rapidement, de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée. La demi-vie initiale est de l’ordre de quelques minutes et la demi-vie finale est de plusieurs heures, avec présence possible d’un compartiment profond. Après administration par voie sous-cutanée ou intramusculaire, les taux sériques d’interféron bêta restent faibles, mais sont encore décelables 12 à 24 h après l’injection. Les administrations sous-cutanées et intramusculaires de Rebif entraînent une exposition à l’interféron bêta équivalente. Après une injection de 60 µg, le pic de concentration maximale, mesuré par la méthode immunosérologique, est approximativement de 6 à 10 UI/ml, environ 3 h (en moyenne) après l’injection. Après administration sous-cutanée de la même dose, répétée toutes les 48 h 4 fois de suite, il se produit une accumulation modérée (environ 2,5 × ASC).

Indépendamment du mode d’administration, des changements pharmacodynamiques importants sont associés à l’administration de Rebif. Après une injection unique, l’activité intracellulaire et sérique de la 2-5A synthétase et les concentrations sériques de la bêta-2 microglobuline et néoptérine augmentent pendant 24 h, puis diminuent en deux jours. Les administrations intramusculaires et sous-cutanées produisent des réponses totalement superposables. Après l’administration sous-cutanée toutes les 48 h 4 fois de suite, ces réponses biologiques restent élevées, sans apparition de signe de tolérance.

L’interféron bêta-1a est essentiellement métabolisé et excrété par le foie et les reins.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Il n’y a pas eu d’étude de carcinogenèse avec Rebif.

Une étude de toxicité foeto-embryonnaire réalisée chez le singe n’a pas mis en évidence d’anomalie de la fonction de reproduction. Sur la base d’observations avec d’autres interférons alpha et bêta, un risque accru d’avortement ne peut pas être exclu. Aucune information sur les effets de l’interféron bêta-1a sur la fertilité masculine n’est disponible.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ; éviter de placer à proximité du compartiment congélateur. Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour l’usage ambulatoire, le patient peut sortir Rebif du réfrigérateur et le conserver à une température ne dépassant pas 25 °C durant une période unique de 14 jours maximum. Rebif doit ensuite être remis au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.

Seule une solution limpide à opalescente, sans particules et ne présentant pas de signes visibles de dégradation, peut être utilisée. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Titulaire de l’AMM : Merck Serono Europe Limited.

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