REPLAGAL®

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits agissant sur le système alimentaire et sur le métabolisme – enzymes (code ATC : A16AB03 ; agalsidase alpha).

La maladie de Fabry est un trouble du stockage des glycosphingolipides causé par une activité déficiente de l’enzyme lysosomale appelée alpha-galactosidase A, provoquant une accumulation de globotriaosylcéramide (que l’on appelle également Gb3 ou CTH), substrat glycosphingolipide de cette enzyme. L’agalsidase alpha catalyse l’hydrolyse du Gb3 en séparant de la molécule un résidu de galactose terminal. L’administration de cette enzyme réduit donc l’accumulation de Gb3 dans de nombreux types de cellules, notamment les cellules endothéliales et parenchymales. L’agalsidase alpha est produite dans une lignée cellulaire humaine ; elle fournit un profil de glycosylation humain qui a une action sur l’absorption réalisée par les récepteurs du mannose-6-phosphate situés à la surface des cellules cibles.

La sécurité et l’efficacité de Replagal ont été évaluées lors de deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo, et d’études d’extension ouvertes, portant sur un total de 40 patients chez lesquels on avait diagnostiqué une maladie de Fabry suite à des analyses cliniques et biochimiques. Les patients ont reçu la dose recommandée de 0,2 mg/kg de Replagal. Vingt-cinq patients ont terminé la première étude puis ont participé à l’étude d’extension. Après 6 mois de thérapie, on a constaté, grâce au Brief Pain Inventory (outil validé de mesure de la douleur), une réduction significative de la douleur chez les patients sous Replagal par rapport à ceux sous placebo (p = 0,021). On a observé également une réduction significative de l’utilisation chronique de médicaments contre les douleurs neuropathiques et du nombre de jours pendant lesquels les patients prenaient des médicaments antalgiques. Au cours des études ultérieures, on a observé chez le patient pédiatrique âgé de plus de 7 ans de sexe masculin une réduction de la douleur après 9 et 12 mois de traitement par Replagal comparé aux valeurs initiales préthérapeutiques. Cette diminution de la douleur a persisté sur 4 ans de traitement par Replagal chez 9 patients (patients âgés de 7 à 18 ans).

Un traitement par Replagal de 12 à 18 mois a permis une amélioration de la qualité de vie (QdV) d’après les scores obtenus par des instruments validés. Concernant les patients âgés de 0 à 7 ans, les données limitées n’indiquent aucun problème de sécurité particulier.

Après 6 mois de traitement, Replagal a stabilisé la fonction rénale de la population traitée, alors que les patients sous placebo ont vu la leur diminuer. Les recherches effectuées sur des échantillons de biopsie du rein ont révélé une augmentation significative de la proportion des glomérules normaux et une diminution significative de la proportion des glomérules avec hypertrophie mésangiale chez les patients sous Replagal (à l’inverse du placebo). Après 12 à 18 mois de traitement d’entretien, Replagal a amélioré la fonction rénale : on a constaté une amélioration de 8,7  ml/min ± 3,7 du taux de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l’inuline (p = 0,030). Un traitement à long terme (de 48 à 54 mois) a permis une stabilisation du taux de filtration glomérulaire chez les patients de sexe masculin dont le taux de filtration glomérulaire à la baseline était normal (>= 90 ml/min/1,73 m²) et ceux ayant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 60 à < 90 ml/min/1,73 m²), ainsi qu’un ralentissement de la diminution de la fonction rénale et de la progression vers la maladie rénale en phase terminale chez le patient de sexe masculin atteint de maladie de Fabry et ayant une insuffisance rénale plus sévère (taux de filtration glomérulaire de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²).

Chez les patients pédiatriques de sexe masculin atteints de la maladie de Fabry, âgés de plus de 7 ans, l’hyperfiltration peut être le signal le plus précoce d’implication rénale de la maladie. Une réduction de leurs taux estimés de filtration glomérulaire hypernormaux a été observée dans les 6 mois suivant la mise en place du traitement par Replagal. Après un an de traitement par 0,2 mg/kg d’agalsidase alfa une semaine sur deux, le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) anormalement élevé a diminué de 143,4 ml/min/1,73 m² ± 6,8 à 121,3 ml/min/1,73 m² ± 5,6 dans ce sous-groupe et ces eGFR se sont stabilisés dans les valeurs normales au cours des 4 années de traitement par 0,2 mg/kg de Replagal (tendance également observée chez les eGFR des patients non atteints d’hyperfiltration).

Dans une deuxième étude, quinze patients présentant une hypertrophie du ventricule gauche ont suivi une étude contrôlée par placebo pendant 6 mois puis ont intégré une étude d’extension. On a constaté, grâce à un examen par résonance magnétique (IRM), que Replagal avait permis d’obtenir une diminution de 11,5 g de la masse du ventricule gauche chez les patients participant à l’étude contrôlée, tandis que les patients sous placebo présentaient une augmentation de 21,8 g de la masse de leur ventricule gauche. De plus, dans la première étude à laquelle ont participé 25 patients, Replagal a provoqué une réduction significative de la masse cardiaque après 12 à 18 mois de traitement d’entretien (p < 0,001). Replagal a également été associé à une amélioration de la contractilité myocardiale, à une diminution de la durée de QRS moyenne et à une diminution concomitante de l’épaisseur septale mesurée par échographie. Deux patients souffrant de bloc de branche droit sont revenus à la normale grâce à la thérapie par Replagal. Des études ultérieures en ouvert ont montré une réduction significative par rapport à la baseline de la masse ventriculaire gauche mesurée par échocardiographie chez les patients atteints de maladie de Fabry à la fois de sexe masculin et féminin lors d’un traitement par Replagal de 24 à 36 mois. La réduction de la masse ventriculaire gauche, observée par échocardiographie chez les patients atteints de maladie de Fabry à la fois de sexe masculin et féminin lors d’un traitement par Replagal de 24 à 36 mois, a été associée à une amélioration notable des symptômes, d’après les mesures ultérieures selon les classifications NYHA et CCS chez les patients atteints de maladie de Fabry avec insuffisance cardiaque sévère ou symptômes angineux à la baseline.

Chez les patients pédiatriques de sexe masculin âgés > 7 ans, les valeurs initiales de variabilité du rythme cardiaque étaient anormales et se sont améliorées après 6 mois de traitement par Replagal chez 15 garçons. Cette amélioration a été maintenue pendant 4 ans de traitement par 0,2 mg/kg de Replagal au cours d’une étude d’extension ouverte à long terme chez 9 garçons. Les valeurs individuelles initiales de masse ventriculaire gauche indexée à la taille ^2,7 étaient comprises dans les valeurs normales chez les enfants (< 39 g/m ^2,7 chez les garçons). Une réduction relative de 11 % de la MVG moyenne a été observée au cours des 4,5 années de traitement. Les valeurs initiales de masse ventriculaire gauche indexée à la taille ^2,7 se situaient à la limite des valeurs hautes, voire étaient élevées (> 95 %) chez 5 enfants sur 6 âgés < 7 ans (< 39 g/m ^2,7 chez les garçons). Les valeurs de MVG indexée pour l’ensemble des 5 enfants sont revenues à la normale une fois le traitement débuté.

Par rapport au placebo, Replagal est également parvenu à réduire l’accumulation du Gb3. Après les 6 premiers mois de thérapie, on a observé une régression moyenne d’environ 20 à 50 % dans le plasma, le sédiment urinaire et le foie ainsi que dans les échantillons de biopsie du coeur et du rein. Après 12 à 18 mois de traitement, on a observé une réduction de 50 à 80 % dans le plasma et le sédiment urinaire. Ces effets métaboliques ont également été associés à des gains de poids cliniquement significatifs, à une augmentation de la sudation et de l’énergie. Le traitement par l’enzyme a réduit l’accumulation de Gb3 dans un grand nombre de types de cellules, y compris les cellules épithéliales tubulaires et glomérulaires du rein, les cellules endothéliales capillaires rénales (les cellules endothéliales capillaires dermiques et cardiaques n’ont pas été examinées) et les cellules du muscle cardiaque, ce qui corrobore les effets cliniques déjà constatés avec Replagal. Chez le patient pédiatrique de sexe masculin atteint de la maladie de Fabry, le Gb3 plasmatique a diminué de 40 à 50 % après 6 mois de traitement par 0,2 mg/kg de Replagal. Cette réduction s’est maintenue après un total de 4 ans de traitement chez 11 patients.

On a montré que les anticorps de l’agalsidase alpha ne sont associés à aucun effet cliniquement significatif du point de vue de la sécurité (par exemple les réactions à la perfusion) ou de l’efficacité.

La perfusion de Replagal à domicile est une option envisageable chez les patients tolérant bien leurs perfusions.

Une autorisation de mise sur le marché  « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes sur ce médicament. L’Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et ce résumé des caractéristiques du produit sera mis à jour si nécessaire.

On a administré à des patients adultes de sexe masculin des doses uniques d’agalsidase alpha allant de 0,007 à 0,2 mg d’enzyme par kg de poids corporel en perfusion intraveineuse de 20 à 40 minutes et à des adultes de sexe féminin, 0,2 mg d’enzyme par kg de poids corporel en perfusion intraveineuse de 40 minutes. Les propriétés pharmacocinétiques n’ont globalement pas été affectées par la dose d’enzyme. Après une unique dose intraveineuse de 0,2 mg/kg, l’agalsidase alpha a eu dans la circulation un profil de distribution et d’élimination biphasique. Les paramètres pharmacocinétiques ne se sont pas avérés significativement différents entre les hommes et les femmes. La demi-vie d’élimination de la protéine a été d’environ 108 minutes ± 17 chez les hommes contre 89 minutes ± 28 chez les femmes ; le volume de distribution a été estimé à environ 17 % du poids corporel pour les deux sexes. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est de 2,66 ml/min/kg chez les hommes et de 2,10 ml/min/kg chez les femmes. Étant donné la similarité des propriétés pharmacocinétiques de l’agalsidase alpha chez l’homme et la femme, on peut s’attendre à ce que sa distribution dans les principaux tissus et organes soit également comparable chez l’homme et la femme.

Chez l’enfant (âgé de 7 à 18 ans), Replagal administré à 0,2 mg/kg était éliminé plus rapidement de la circulation que chez l’adulte. La clairance moyenne de Replagal chez l’enfant (âgé de 7 à 11 ans), chez l’adolescent (âgé de 12 à 18 ans) et chez l’adulte était respectivement de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg et de 2,3 ml/min/kg. Les données pharmacodynamiques suggèrent qu’à une dose de 0,2 mg/kg de Replagal, les réductions en Gb3 plasmatique sont plus ou moins comparables chez l’adolescent et le jeune enfant (cf Pharmacodynamie).

Après 6 mois de traitement sous Replagal, la pharmacocinétique s’est altérée chez 12 des 28 patients masculins, avec augmentation visible de la clairance. Ces modifications ont été associées au développement d’anticorps à faible titre à l’agalsidase alpha mais aucun effet cliniquement significatif pour la sécurité ou l’efficacité n’a été observé chez les patients étudiés.

L’analyse de biopsies hépatiques pré- et post-doses chez des hommes souffrant de maladie de Fabry a révélé une demi-vie tissulaire supérieure à 24 heures. L’absorption hépatique de l’enzyme est estimée à 10 % de la dose administrée.

1. elle ne devrait pas se lier aux protéines ;
   
2. sa dégradation métabolique devrait suivre les mêmes voies que celle des autres protéines, c’est-à-dire l’hydrolyse peptidique ;
   
3. elle ne devrait pas être la cause d’interactions médicamenteuses.
   

L’élimination rénale de l’agalsidase alpha est considérée comme une voie de clairance minime car les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas affectés par une dégradation de la fonction rénale. Le métabolisme devant se produire par hydrolyse peptidique, une diminution de la fonction hépatique ne devrait pas affecter les propriétés pharmacocinétiques de l’agalsidase alpha de façon cliniquement significative.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucun potentiel génotoxique ou cancérogène n’a été mis en évidence. Les études toxicologiques sur la reproduction, réalisées sur la femelle du rat et du lapin, n’ont révélé aucun effet sur la gestation ou sur le développement du foetus. Aucune étude n’a été menée concernant la parturition ou le développement périnatal/postnatal. On ne sait pas si Replagal passe dans le placenta.

En l’absence d’études d’incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

La stabilité physique et chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être administré immédiatement. S’il n’est pas administré immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devront normalement pas dépasser les 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution effectuée dans des conditions d’asepsie validées et contrôlées.

• Calculer la dose et le nombre de flacons de Replagal nécessaires.
  
• Diluer le volume total de la solution à diluer Replagal requis dans 100 ml d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Veiller à garantir la stérilité des solutions préparées car Replagal ne contient ni conservateur ni agent bactériostatique ; les mesures d’asepsie doivent être respectées. Après dilution, la solution doit être mélangée doucement sans l’agiter.
  
• Avant administration, la solution doit faire l’objet d’un contrôle visuel afin de détecter la présence de particules ou une éventuelle décoloration.
  
• Administrer la solution pour perfusion pendant 40 minutes à l’aide d’un nécessaire de perfusion IV équipé d’un filtre intégré. Étant donné que la solution ne contient pas de conservateur, il est recommandé de commencer la perfusion au plus tôt et dans les 3 heures suivant la dilution.
  
• Ne pas perfuser Replagal avec d’autres agents dans la même perfusion.
  
• La solution est à usage unique : tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
  

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