RETROVIR® comprimé et gélule

zidovudine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 300 mg (rond, biconvexe, avec une barre de cassure^* et portant l’inscription « Wellcome X4F » ; blanc, à noyau blanc à beige) : Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées. ^* La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

Gélule à 100 mg (dure, portant les inscriptions « Wellcome », « 100 » et « Y9C » ; avec coiffe et corps blanc opaque, à bande centrale bleu foncé) : Boîte de 100, sous plaquettes thermoformées.

Gélule à 250 mg (dure, portant les inscriptions « Wellcome », « 250 » et « H2F » ; avec coiffe bleue opaque et corps blanc opaque, à bande centrale bleu foncé) : Boîte de 40, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Zidovudine (DCI)	300 mg

Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, povidone K30, stéarate de magnésium. Pelliculage : Opadry OY-7300 (hypromellose, dioxyde de titane E 171, macrogol 400), macrogol 8000.

Gélule :	p gélule
Zidovudine (DCI)	100 mg
ou	250 mg

Excipients (communs) : amidon de maïs, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane E 171, indigotine E 132, polysorbate 80. Encre d’impression : Opacode S-1-27794 Black (contenant de l’oxyde de fer noir E 172). Calibrage : n° 3 (100 mg) et n° 1 (250 mg).

INDICATIONS

Adulte et enfant :: Traitement de l’adulte et de l’enfant infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), dans le cadre d’associations antirétrovirales.

Femme enceinte et nouveau-né :: Chimioprophylaxie chez la femme enceinte, séropositive pour le VIH (après 14 semaines d’aménorrhée), dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH et dans la prophylaxie primaire de l’infection par le VIH chez le nouveau-né.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Retrovir doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Retrovir est également disponible sous forme de solution buvable (100 mg/10 ml).

Adulte et adolescent pesant au moins 30 kg :: La posologie recommandée de Retrovir en association avec d’autres agents antirétroviraux est de 250 ou 300 mg deux fois par jour.; Coût du traitement journalier : 6,78 à 7,86 euro(s).

Enfant :

De 22 kg à 29 kg inclus :
La posologie recommandée de Retrovir est de 2 gélules de 100 mg deux fois par jour, en association avec d’autres agents antirétroviraux.
Coût du traitement journalier : 5,42 euro(s).
De 14 kg à 21 kg inclus :
La posologie recommandée de Retrovir est de 1 gélule de 100 mg le matin et de 2 gélules de 100 mg le soir.
Coût du traitement journalier : 4,07 euro(s).
De 8 kg à 13 kg inclus :
La posologie recommandée de zidovudine est de 1 gélule de 100 mg deux fois par jour.
Coût du traitement journalier : 2,71 euro(s).

La solution buvable permet d’ajuster la posologie chez l’enfant pesant moins de 8 kg et chez l’enfant pesant plus de 8 kg mais ne pouvant pas avaler de gélules (cf Retrovir solution buvable).

Poids (kg)	Matin	Soir	Dose journalière (mg)
8-13	1 gélule de 100 mg	1 gélule de 100 mg	200
14-21	1 gélule de 100 mg	2 gélules de 100 mg	300
22-29	2 gélules de 100 mg	2 gélules de 100 mg	400
Une autre alternative pour les enfants pesant de 28 kg à 30 kg (inclus) est de prendre :
28-30	1 gélule de 250 mg	1 gélule de 250 mg	500

Les données disponibles sont insuffisantes pour proposer des recommandations posologiques spécifiques chez l’enfant pesant moins de 4 kg (cf paragraphe suivant et Pharmacocinétique).

Prévention de la transmission materno-foetale :

Chez la femme enceinte (après 14 semaines d’aménorrhée), la posologie est de 500 mg/jour (100 mg 5 fois par jour) administrés par voie orale jusqu’au déclenchement du travail.
Coût du traitement journalier : 6,78 à 7,80 euro(s).
Pendant le travail et l’accouchement, la posologie de Retrovir est de 2 mg/kg de poids corporel, administrés par perfusion intraveineuse, pendant 1 heure, puis de 1 mg/kg/h par perfusion intraveineuse continue jusqu’au clampage du cordon ombilical.
Chez le nouveau-né, le traitement doit débuter dans les 12 heures qui suivent la naissance, à la posologie de 2 mg/kg de poids corporel, administrés oralement toutes les 6 heures, et être poursuivi jusqu’à l’âge de 6 semaines (par exemple, un nouveau-né de 3 kg recevra une dose de 0,6 ml de solution buvable toutes les 6 heures). Chez les nourrissons ne pouvant pas recevoir le traitement par voie orale, Retrovir sera administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, à la posologie de 1,5 mg/kg de poids corporel, toutes les 6 heures.

En cas de césarienne programmée, la perfusion intraveineuse de Retrovir sera débutée 4 heures avant l’intervention.

En cas de travail inefficace, la perfusion intraveineuse de Retrovir sera interrompue et le traitement par voie orale repris.

Ajustement posologique recommandé en cas de mauvaise tolérance hématologique :: Le remplacement de Retrovir par un autre traitement devra être envisagé chez les patients dont le taux d’hémoglobine ou le nombre de neutrophiles diminuent de façon cliniquement significative. Les autres causes potentielles d’anémie ou de neutropénie devront être exclues. Une réduction posologique de Retrovir ou une interruption du traitement devra être envisagée en l’absence de traitement alternatif (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Sujet âgé :: Le profil pharmacocinétique de la zidovudine n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune donnée spécifique n’est disponible. Cependant, une surveillance particulière est recommandée chez ces patients avant et pendant l’utilisation de Retrovir, en raison d’une possible baisse de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques liées à l’âge.

Insuffisant rénal :: La posologie recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <= 10 ml/min) et chez les patients ayant une insuffisance rénale en phase terminale, sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale, est de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (300-400 mg par jour). Les paramètres hématologiques et la réponse clinique peuvent nécessiter un ajustement posologique ultérieur (cf Pharmacocinétique).

Insuffisant hépatique :: Les données observées chez des patients cirrhotiques ayant reçu de la zidovudine suggèrent une possible accumulation de la zidovudine chez les patients insuffisants hépatiques en raison d’une baisse de la glucuroconjugaison. Une diminution de la posologie peut s’avérer nécessaire mais des recommandations précises ne sont pas possibles, en raison de l’importante variabilité de l’exposition à la zidovudine chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Si un contrôle des concentrations plasmatiques de zidovudine n’est pas réalisable, il sera nécessaire de surveiller les signes d’intolérance, tels que la survenue d’anomalies hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie) et de réduire la posologie et/ou augmenter de façon appropriée l’intervalle entre les prises (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

CONTRE-INDICATIONS

Antécédents d’hypersensibilité à la zidovudine ou à l’un des composants de la spécialité.
Troubles hématologiques sévères (taux d’hémoglobine < 7,5 g/dl soit 4,65 mmol/l, ou taux de neutrophiles < 0,75 x 10⁹/l).
Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

La guérison de l’infection par le VIH n’est pas obtenue par la prise de Retrovir. En conséquence, l’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible chez les patients traités par Retrovir ou par un autre traitement antirétroviral.

L’utilisation concomitante de rifampicine ou de stavudine et de zidovudine doit être évitée (cf Interactions).

Effets indésirables hématologiques :: Les patients recevant Retrovir sont susceptibles de présenter une anémie (habituellement observée après six semaines de traitement par Retrovir mais survenant parfois plus tôt), une neutropénie (habituellement observée après quatre semaines de traitement mais survenant parfois plus tôt) et une leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie). Ces effets indésirables sont plus fréquents avec des posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients ayant une insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l’infection par le VIH (cf Effets indésirables).; Les paramètres hématologiques devront donc être étroitement surveillés. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, ce contrôle hématologique est généralement recommandé au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement et au minimum une fois par mois ensuite.; Suivant l’état général du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle par exemple.; Si l’on observe une diminution du taux d’hémoglobine entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) et 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou une diminution du nombre de neutrophiles entre 0,75 x 10⁹/l et 1,0 x 10⁹/l, la posologie quotidienne pourra être réduite jusqu’au retour à la normale de la fonction médullaire. Une interruption brève (2-4 semaines) du traitement par Retrovir peut accélérer ce retour à la normale. Le retour à une fonction médullaire normale s’observe habituellement en 2 semaines, après quoi, le traitement par Retrovir peut être repris à une posologie réduite. Chez les patients ayant une anémie sévère, en plus de l’ajustement posologique, il est parfois nécessaire de recourir à des transfusions (cf Contre-indications).

Acidose lactique :: Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d’analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d’appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).; L’acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.; L’acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs mois de traitement.; Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.; L’administration d’analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l’alcool). Les patients coinfectés par le virus de l’hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.; Les patients à risque devront faire l’objet d’une étroite surveillance.

Toxicité mitochondriale :: Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement), le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l’objet d’un suivi clinique et biologique et d’un bilan approfondi à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Lipodystrophie :: Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Atteinte hépatique :: Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, sans cirrhose (score de Child- Pugh de 5-6), la clairance de la zidovudine est similaire à celle observée chez les sujets sains. Par conséquent, aucun ajustement posologique de la zidovudine n’est nécessaire chez ces patients. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh de 7-15), il n’est pas possible d’émettre des recommandations posologiques spécifiques en raison de l’importante variabilité des expositions à la zidovudine observées. C’est pourquoi l’utilisation de la zidovudine dans ce groupe de patients est déconseillée.; Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.; Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé (cf Posologie et Mode d’administration).

Syndrome de Restauration Immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

En raison de l’existence connue d’interactions médicamenteuses, il conviendra d’avertir les patients des risques potentiels de l’automédication (cf Interactions).

Les patients devront être informés qu’il n’a pas été démontré que le traitement par Retrovir prévient la transmission sexuelle ou sanguine du VIH.

Utilisation chez les sujets âgés et les patients insuffisants rénaux ou hépatiques :: Cf Posologie et Mode d’administration.

Ostéonécrose :: Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont cependant été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Des données limitées suggèrent que l’administration concomitante de zidovudine et de rifampicine diminue l’ASC (aire sous la courbe de concentration plasmatique) de la zidovudine de 48 % ± 34, ce qui peut conduire à une diminution ou une perte d’efficacité de la zidovudine. Par conséquent, l’utilisation concomitante de zidovudine avec la rifampicine est à éviter (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
In vitro, il existe un antagonisme entre la zidovudine et la stavudine. Par conséquent, l’utilisation concomitante de zidovudine avec la stavudine est à éviter (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Le probénécide augmente l’ASC de la zidovudine de 106 % (de 100 à 170 %). Les patients recevant ces deux médicaments devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité hématologique.
Une faible augmentation de la Cmax de la zidovudine (28 %) a été observée lors d’une administration concomitante de zidovudine et de lamivudine. Cependant, l’exposition générale (ASC) n’a pas été modifiée de façon significative. La zidovudine est sans effet sur le profil pharmacocinétique de la lamivudine.
Une variation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée chez quelques patients traités par Retrovir, correspondant en général à une baisse des concentrations de phénytoïne, sauf dans un cas où une élévation a été observée. Une surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne est donc recommandée chez les patients recevant les deux médicaments.
Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante, par voie orale, de zidovudine et d’atovaquone a provoqué une baisse de la clairance de la zidovudine, entraînant une augmentation de 35 % ± 23 de l’ASC plasmatique de la zidovudine. Le mode d’interaction n’est pas connu. Des concentrations plus élevées en atovaquone pouvant être obtenues lors de la prise d’atovaquone sous forme de suspension, cela pourrait entraîner des modifications plus importantes de l’ASC de la zidovudine, lorsque l’atovaquone est administré sous forme de suspension. Les données disponibles étant limitées, la signification clinique de ce phénomène n’est pas connue.
L’acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, coadministrés avec la zidovudine, produisent une diminution de la clairance de la zidovudine avec une augmentation correspondante de l’ASC. Les données disponibles étant limitées, la signification clinique de ces résultats n’est pas clairement établie. Toutefois, en cas de coadministration de la zidovudine avec l’acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité de la zidovudine.
L’association, en particulier lors d’un traitement d’attaque, avec des produits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine ou doxorubicine peut accroître le risque de survenue d’effets indésirables avec la zidovudine. Dans le cas où l’association avec l’un de ces médicaments est nécessaire, une surveillance très attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques sera effectuée et, en cas de besoin, la posologie de l’un ou de plusieurs des produits devra être réduite.
Des données limitées provenant d’études cliniques ne montrent pas de risque accru de survenue d’effets indésirables liés à la zidovudine lorsque le cotrimoxazole, la pentamidine par aérosol, la pyriméthamine et l’aciclovir lui sont associés aux doses utilisées en prophylaxie.
Les comprimés de clarithromycine réduisent l’absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d’au moins 2 heures l’administration de zidovudine et celle de clarithromycine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L’utilisation de Retrovir chez les femmes enceintes de plus de 14 semaines d’aménorrhée, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH. Ceci a été démontré par les résultats de cultures virales effectuées à partir de prélèvements réalisés chez les nourrissons.

Les résultats de l’étude pivot, contrôlée contre placebo, conduite aux États-Unis, ont montré que Retrovir diminue la transmission materno-foetale du VIH d’environ 70 %. Dans cette étude, les mères avaient un taux de lymphocytes CD4 compris entre 200 et 1818/mm³ (médiane de 560/mm³ dans le groupe traité). Elles ont commencé le traitement par Retrovir entre la 14^e et la 34^e semaine d’aménorrhée, alors que leur état clinique ne justifiait pas ce traitement. Les nouveau-nés ont reçu Retrovir jusqu’à l’âge de 6 semaines.

La décision d’entreprendre le traitement pour diminuer le risque de transmission materno-foetale du VIH devra prendre en compte les bénéfices et risques potentiels. Les femmes enceintes devant être traitées par Retrovir en prévention de la transmission materno-foetale du VIH seront informées qu’un risque de transmission persiste malgré le traitement.

L’efficacité de la zidovudine dans la diminution de la transmission materno-foetale chez les femmes ayant reçu antérieurement un traitement prolongé par la zidovudine ou par un autre antirétroviral ou chez celles infectées par une souche de VIH dont la sensibilité à la zidovudine est réduite, n’est pas connue.

Les conséquences à long terme d’une exposition à Retrovir in utero et dès la naissance ne sont pas connues.

Au regard des résultats d’études de cancérogenèse et de mutagenèse animales, un risque carcinogène ne peut être exclu dans l’espèce humaine (cf Sécurité préclinique). La pertinence de ces résultats pour les enfants infectés ou non par le VIH et exposés à Retrovir est inconnue. Cependant, les femmes enceintes pour lesquelles un traitement par Retrovir au cours de la grossesse est envisagé devront être informées de ces résultats.

Au vu des données limitées sur l’utilisation de Retrovir au cours de la grossesse, Retrovir ne devra être utilisé chez la femme enceinte avant la 14^e semaine d’aménorrhée que si le bénéfice escompté pour la mère et le foetus est supérieur aux risques encourus. Des études chez la rate et la lapine gravides à des doses orales de zidovudine allant jusqu’à 450 et 500 mg/kg/jour respectivement et administrées pendant la majeure partie de l’organogenèse n’ont pas mis en évidence de risque de tératogénicité. Il y a eu cependant une augmentation statistiquement significative du nombre de résorptions foetales aux doses de 150 à 450 mg/kg/jour chez la rate et 500 mg/kg/jour chez la lapine.

Une autre étude rapportée ultérieurement a montré que la dose de 3000 mg/kg/jour, administrée à des rats femelles au cours de la période d’organogenèse, cause une toxicité marquée chez la mère et augmente la fréquence des malformations foetales. Cette dose est comparable à la dose orale létale moyenne pour une prise unique de 3683 mg/kg chez le rat. Dans cette même étude, aucune preuve de tératogénicité n’a été observée aux doses plus faibles testées (<= 600 mg/kg/jour).

Fertilité :

Aucune altération de la fertilité des rats mâles ou femelles n’a été observée après administration de doses orales de zidovudine allant jusqu’à 450 mg/kg/jour.

Chez la femme, l’effet de Retrovir sur la fertilité est inconnu. Chez l’homme, il n’a pas été observé de modification du spermogramme (numération, morphologie, motilité) après un traitement par Retrovir.

Allaitement :

Les spécialistes recommandent que les femmes infectées par le VIH n’allaitent pas leur enfant afin d’éviter la transmission du VIH. Après administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était semblable dans le lait et le sérum humains. Aussi, puisqu’il existe un passage du produit et du virus dans le lait maternel, l’allaitement est déconseillé pendant le traitement par Retrovir.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’a évalué l’effet de Retrovir sur les performances de conduite ou la capacité à utiliser des machines. De par la pharmacologie de ce médicament, aucun effet délétère sur de telles activités n’est attendu.

Cependant, l’état clinique des patients et les effets indésirables de Retrovir doivent être gardés en mémoire pour définir l’aptitude des patients à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l’adulte et chez l’enfant. Les effets indésirables les plus sévères incluent anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Celles-ci sont plus fréquentes aux posologies élevées (1200 à 1500 mg/j) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (en particulier en cas d’insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les patients avec un nombre de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³. Une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

L’incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d’hémoglobine et de vitamine B12 à l’initiation du traitement par Retrovir.

Les effets suivants ont été rapportés chez des patients traités par Retrovir. Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie.
Peu fréquent : pancytopénie avec hypoplasie médullaire, thrombocytopénie.
Rare : aplasie érythrocytaire isolée.
Très rare : anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rare : acidose lactique en l’absence d’hypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques :

Rare : anxiété et dépression.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées.
Fréquent : vertiges.
Rare : convulsions, baisse de l’acuité intellectuelle, insomnie, paresthésies, somnolence.

Affections cardiaques :

Rare : cardiomyopathies.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : dyspnée.
Rare : toux.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.
Fréquent : vomissements, diarrhée et douleur abdominale.
Peu fréquent : flatulences.
Rare : pancréatite, pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : élévation des enzymes hépatiques dans le sang et de la bilirubinémie.
Rare : anomalies hépatiques telles qu’hépatomégalie sévère avec stéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : éruption cutanée et prurit.
Rare : urticaire, pigmentation des ongles et de la peau et sueurs.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : myalgies.
Peu fréquent : myopathie

Affections du rein et des voies urinaires :

Rare : pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et des seins :

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Fréquent : malaise.
Peu fréquent : asthénie, fièvre et douleur généralisée.
Rare : douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal, frissons.

Les données disponibles des études contrôlées contre placebo ou ouvertes réalisées avec Retrovir montrent que l’incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquents rapportés décroît avec le temps, au cours des premières semaines de traitement par Retrovir.

Effets indésirables et prévention de la transmission materno-foetale :: Lors d’une étude contrôlée contre placebo, l’ensemble des événements indésirables cliniques et des anomalies des paramètres biologiques ont été similaires chez les femmes des groupes Retrovir et placebo. Toutefois, une anémie légère à modérée a été observée plus souvent avant l’accouchement chez les femmes traitées par la zidovudine.; Dans la même étude, les taux d’hémoglobine des nourrissons traités par Retrovir dans cette indication étaient légèrement moindres que dans le groupe placebo. Aucune transfusion n’a toutefois été nécessaire. L’anémie a régressé dans les 6 semaines suivant la fin du traitement par Retrovir. Les autres événements indésirables (cliniques et biologiques) étaient similaires dans les groupes Retrovir et placebo. Les conséquences à long terme d’une exposition à Retrovir in utero et dès la naissance ne sont pas connues.; Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d’analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).; Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Symptômes et signes :: Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés tels que fatigue, céphalées, vomissements et troubles hématologiques occasionnels, aucun symptôme ou signe spécifique n’a été observé suite à un surdosage aigu à la zidovudine. Après la prise d’une quantité non spécifiée de zidovudine par un patient chez qui des taux sériques compatibles avec un surdosage supérieur à 17 g ont été observés, aucune séquelle à court terme d’ordre hématologique, biochimique ou clinique n’a été observée.

Traitement :: Les patients doivent bénéficier d’une surveillance étroite, à la recherche d’éventuels effets toxiques (cf Effets indésirables), et recevoir un traitement comportant les mesures appropriées.; L’hémodialyse et la dialyse péritonéale n’auront que peu d’effet sur l’élimination de la zidovudine, mais accélèreront celle du métabolite glucuronoconjugué.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : analogue nucléosidique (code ATC : J05AF01).

Mode d’action :: La zidovudine est un antiviral particulièrement actif in vitro sur les rétrovirus, y compris le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).; La zidovudine est phosphorylée dans les cellules infectées et les cellules saines en dérivé monophosphate par une thymidine-kinase cellulaire. Les phosphorylations successives en dérivés di et triphosphate sont catalysées respectivement par une thymidilate-kinase cellulaire et des kinases non spécifiques. La zidovudine triphosphate est à la fois substrat et inhibiteur de la transcriptase inverse virale. De plus, son incorporation dans la chaîne d’ADN proviral en empêche l’élongation.; La zidovudine triphosphate est environ 100 fois plus inhibitrice vis-à-vis de la transcriptase inverse du VIH que vis-à-vis de l’ADN alpha-polymérase cellulaire.

Expérience clinique et virologique :: Les relations entre la sensibilité in vitro du VIH à la zidovudine et la réponse clinique au traitement sont toujours à l’étude. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas encore standardisés et les résultats peuvent ainsi varier en fonction de la méthodologie utilisée. Des données in vitro ont montré une baisse de la sensibilité à la zidovudine d’isolats du VIH provenant de patients traités au long cours par Retrovir. Les informations disponibles indiquent que pour les patients à un stade précoce de la maladie, la fréquence et l’importance de la diminution de la sensibilité in vitro sont nettement moindres qu’aux stades avancés de l’infection par le VIH.; Une diminution de sensibilité liée à l’émergence de souches résistantes à la zidovudine limite l’utilité de la zidovudine en monothérapie. Lors des essais cliniques, les données d’évolution clinique montrent que la zidovudine, notamment en association avec la lamivudine, mais aussi avec la didanosine ou la zalcitabine, entraîne une diminution significative du risque de progression de la maladie et du taux de mortalité. L’utilisation d’un inhibiteur de protéase avec l’association zidovudine/lamivudine a montré un bénéfice additionnel en retardant l’évolution de la maladie et en améliorant le taux de survie, ceci comparativement à la bithérapie.; L’efficacité antivirale in vitro d’associations d’antirétroviraux fait actuellement l’objet de recherches. Les études cliniques et celles conduites in vitro sur la zidovudine en association avec la lamivudine indiquent que les isolats de virus résistant à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à la zidovudine quand ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine.; De plus, les études cliniques montrent que l’association zidovudine-lamivudine retarde l’émergence d’une résistance à la zidovudine chez les patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux.; Quelques études réalisées in vitro ont montré que la zidovudine exerce également une action additive ou synergique lorsqu’elle est associée à un certain nombre d’agents anti-VIH, tels que la lamivudine, la didanosine et l’interféron alfa, inhibant la réplication du VIH en cultures cellulaires. Par ailleurs, des études in vitro indiquent que la trithérapie par analogues nucléosidiques ou par association de deux analogues nucléosidiques et d’un inhibiteur de protéase est plus efficace qu’une monothérapie ou une bithérapie pour inhiber les effets cytopathiques induits par le VIH-1.; La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et résulte de l’accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu’à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l’association de mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l’accumulation d’au moins 4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de la thymidine n’entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée aux autres nucléosidiques, ce qui autorise l’utilisation ultérieure de n’importe quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse.; Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments entraînent une résistance phénotypique à l’AZT ainsi qu’aux autres analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse. Le premier est caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second implique une mutation T69S avec insertion de 6 paires de bases à la même position. Ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futures options thérapeutiques.; Dans l’étude américaine ACTG076, une diminution du risque de transmission materno-foetale du VIH-1 a été démontrée (taux d’infection de 23 % pour le placebo versus 8 % pour la zidovudine) après administration de Retrovir (100 mg, 5 fois/jour) chez les femmes enceintes (14 à 34 semaines d’aménorrhée), infectées par le VIH, et chez leurs nouveau-nés (2 mg/kg, toutes les 6 heures) jusqu’à l’âge de 6 semaines.; Dans l’étude menée en Thaïlande par le CDC en 1998 sur une plus courte durée de traitement, l’utilisation de Retrovir par voie orale en monothérapie (300 mg, 2 fois/jour), de la 36^e semaine d’aménorrhée jusqu’à l’accouchement, a également réduit le taux de transmission materno-foetale du VIH de façon significative (taux d’infection de 19 % pour le placebo versus 9 % pour la zidovudine). Ces données, ainsi que celles d’une étude publiée comparant divers traitements avec la zidovudine dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH, ont montré que les traitements de courte durée (à partir de la 36^e semaine d’aménorrhée) de la mère sont moins efficaces que des traitements plus prolongés (de la 14^e à la 34^e semaine d’aménorrhée) en terme de réduction de la transmission périnatale du VIH.

PHARMACOCINÉTIQUE

Adulte :

Absorption :: Pour toutes les doses étudiées, la zidovudine est bien résorbée au niveau intestinal (biodisponibilité : 60 à 70 %). Lors d’une étude de bioéquivalence réalisée chez 16 patients recevant 300 mg de zidovudine sous forme de comprimé, deux fois par jour, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre (% du coefficient de variation : % CV), de Cmax, Cmin et ASC étaient respectivement de 8,57 µmol/l (54 % ; 2,29 µg/ml), 0,08 µmol/l (96 % ; 0,02 µg/ml) et 8,39 h.µmol/l (40 % ; 2,24 h.µg/ml).

Distribution :: Après administration intraveineuse de Retrovir, des études ont montré que la demi-vie plasmatique terminale moyenne est de 1,1 heure, la clairance corporelle totale moyenne est de 27,1 ml/min/kg et le volume apparent de distribution de 1,6 l/kg.; Chez l’adulte, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 2 à 4 heures après administration de la zidovudine est d’approximativement 0,5. Des données indiquent que la zidovudine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le liquide amniotique et le sang foetal. La zidovudine est également détectable dans le sperme et le lait.; La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est relativement faible (34 à 38 %) et ne laisse pas présager d’interactions médicamenteuses par déplacement du site de fixation.

Métabolisme :: La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d’un métabolite glucuroconjugué inactif. Le dérivé 5′-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire, représentant 50 à 80 % de la dose administrée, excrétée par voie rénale.; Un autre métabolite de la zidovudine, le 3′-amino-3′-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

Élimination :: La clairance rénale de la zidovudine excède largement la clairance de la créatinine, indiquant l’existence d’une sécrétion tubulaire significative.

Données pédiatriques :

Absorption :: Chez l’enfant de plus de 5-6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui de l’adulte. Elle est bien résorbée au niveau intestinal et à toutes les doses étudiées, la biodisponibilité est d’environ 65 % (60 à 74 %). Les concentrations maximales à l’équilibre sont de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) après une prise de 120 mg/m² de surface corporelle (SC) de Retrovir (en solution) et 7,70 µmol/l (2,06 µg/ml) après 180 mg/m² SC. Une posologie de 180 mg/m² SC, 4 fois par jour, chez l’enfant induit une imprégnation systémique (ASC de 0 à 24 h : 40 µmol/l × h ou 10,7 µg/ml × h) comparable à une posologie de 200 mg, 6 fois par jour chez l’adulte (ASC de 0 à 24 h : 40,7 µmol/l × h ou 10,9 µg/ml × h).

Distribution :: Après administration intraveineuse, les valeurs moyennes de la demi-vie plasmatique terminale et de la clairance corporelle totale sont respectivement de 1,5 heures et de 30,9 ml/min/kg.; Chez l’enfant, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 0,5 à 4 heures après administration orale de la zidovudine varie de 0,52 à 0,85. Ce rapport est de 0,87, 1 à 5 heures après perfusion intraveineuse de 1 heure. Lors d’une perfusion intraveineuse continue, le rapport des concentrations moyennes à l’état d’équilibre LCR/plasma est de 0,24.

Métabolisme :: Le métabolite principal est le 5′-glucuronoconjugué. Après administration intraveineuse, 29 % de la dose sont éliminés dans l’urine sous forme inchangée et 45 % sous forme de glucuronoconjugué.

Élimination :: La clairance rénale de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.; Les données disponibles de pharmacocinétique chez le nouveau-né et le nourrisson montrent une diminution de la glucuronoconjugaison de la zidovudine qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité, une baisse de la clairance et une plus longue demi-vie chez les enfants de moins de 14 jours ; passé cet âge, la pharmacocinétique semble identique à celle de l’adulte.

Grossesse :: La pharmacocinétique de la zidovudine a été évaluée lors d’une étude portant sur 8 femmes au cours du troisième trimestre de grossesse. Aucune preuve d’accumulation médicamenteuse n’a été observée en cours de grossesse. La pharmacocinétique de la zidovudine était similaire à celle des femmes adultes non enceintes. Les concentrations plasmatiques de la zidovudine mesurées chez le nouveau-né à la naissance étaient comparables à celles trouvées dans le plasma maternel lors de l’accouchement. Ceci confirme la transmission passive transplacentaire du médicament.

Sujets âgés :: Il n’existe pas de données spécifiques sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le sujet âgé.

Insuffisants rénaux :: Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, la clairance apparente de la zidovudine, après administration orale de zidovudine, est environ 50 % inférieure à celle décrite chez le sujet sain ayant une fonction rénale normale. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale n’ont pas d’effet significatif sur l’élimination de la zidovudine alors qu’elles augmentent celle de son métabolite glucuronoconjugué inactif (cf Posologie et Mode d’administration).

Insuffisants hépatiques :: Les données concernant la pharmacocinétique de la zidovudine chez l’insuffisant hépatique sont limitées (cf Posologie et Mode d’administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Mutagenèse :: La zidovudine n’est pas mutagène sur le test d’Ames mais elle l’est légèrement dans le test sur cellules de lymphome de souris. La réponse a été positive sur le test de transformation cellulaire in vitro. Un effet clastogène (altération chromosomique) a été observé in vitro sur des lymphocytes humains et in vivo chez le rat et la souris lors de tests du micronucleus, après administration de doses orales répétées. Une étude de cytogénicité, réalisée in vivo chez le rat n’a pas montré d’anomalies chromosomiques.; Une étude des lymphocytes du sang périphérique, provenant de 11 patients atteints du sida, a montré une fréquence de cassure chromosomique plus élevée chez les sujets recevant Retrovir que chez les sujets non traités. Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l’ADN nucléaire des leucocytes chez l’adulte, y compris chez la femme enceinte, recevant de la zidovudine dans le traitement de l’infection par le VIH-1, ou dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH. La zidovudine est également incorporée à l’ADN des leucocytes du sang du cordon chez les nouveau-nés dont la mère est traitée par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l’association zidovudine-lamivudine, à des doses équivalentes à celles administrées chez l’homme. Chez les foetus exposés in utero à l’association, cette étude a démontré une incorporation plus importante des analogues nucléosidiques à l’ADN de divers organes du foetus ainsi qu’un nombre plus important de raccourcissements des télomères comparativement à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.

Cancérogenèse :: Dans les études de cancérogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d’apparition tardive ont été observées. Une étude de cancérogenèse intravaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l’hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d’une exposition locale, à long terme, de l’épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l’urine. Aucune autre tumeur d’origine médicamenteuse n’a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.; De plus, deux études supplémentaires de cancérogenèse transplacentaire ont été menées sur la souris. Dans une étude réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12^e au 18^e jour de gestation. Un an après la naissance, une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l’appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à terme) a été observée.; Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses <= 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l’exposition débutant avant la naissance, au 10^e jour de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginales d’apparition tardive ont été observées avec une incidence et un délai d’apparition semblables à ceux de l’étude de cancérogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve comme quoi la zidovudine agit en tant qu’agent cancérigène transplacentaire.; En conclusion, même si les données de cancérogenèse transplacentaire provenant de la première étude représentent un risque hypothétique, il a bien été prouvé que l’administration de zidovudine au cours de la grossesse réduit le risque de transmission maternelle du VIH à l’enfant non infecté.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation du comprimé :: 3 ans.

Durée de conservation de la gélule :: 5 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l’emballage d’origine.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle.
AMM	3400934076015 (1995 rév 03.04.2009) cp.
	3400933880514 (1987 rév 19.04.2010) gél 100 mg.
	3400933880453 (1987 rév 19.04.2010) gél 250 mg.

Mis sur le marché en 1987 (gél 100 mg), 1988 (gél 250 mg) et 1997 (cp).


Prix :	235.89 euros (60 comprimés).
	135.57 euros (100 gélules à 100 mg).
	135.57 euros (40 gélules à 250 mg).
Remb Séc soc à 100 %.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9192432 (comprimé) : 3.301 euros.
	UCD 9119659 (gélule à 100 mg) : 1.101 euros.
	UCD 9124442 (gélule à 250 mg) : 2.751 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Collect.

VIIV HEALTHCARE SAS
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 69 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 39 17 69 69. Fax : 01 39 17 69 70 E-mail : infomed@viivhealthcare.com

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