ROFÉRON®-A

Teneur en alcool benzylique : 10 mg/ml de solution.

• Leucémie à tricholeucocytes.
  
• Patients atteints de sida ayant un taux de CD4 > 250/mm³ et présentant un sarcome de Kaposi asymptomatique évolutif.
  
• Leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique avec présence de chromosome Philadelphie. Roféron-A n’est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur famille, et pour lesquels une greffe de moelle osseuse allogénique est planifiée ou possible dans un futur proche. L’efficacité curative potentielle de Roféron-A n’a pas encore été démontrée dans cette indication.
  
• Lymphome cutané à cellules T. L’interféron alfa-2a (Roféron-A) peut être efficace chez des patients en phase évolutive, réfractaires aux traitements conventionnels ou ne relevant pas de ceux-ci.
  
• Hépatite chronique B de l’adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de la réplication virale, c’est-à-dire ADN du VHB ou antigène Hbe.
  
• Hépatite chronique C de l’adulte, histologiquement prouvée, avec anticorps anti-VHC ou ARN-VHC positifs et élévation de l’alanine aminotransférase sérique (ALAT) en l’absence de décompensation hépatique. L’efficacité de l’interféron alfa-2a dans le traitement de l’hépatite C est augmentée quand il est associé à la ribavirine. Roféron-A doit être donné seul, principalement en cas d’intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
  
• Lymphome folliculaire non hodgkinien.
  
• Cancer du rein à un stade avancé.
  
• Mélanome malin de stade II, selon la classification AJCC (index de Breslow > 1,5 mm, sans atteinte ganglionnaire ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèse chirurgicale.
  

• Antécédents d’hypersensibilité à l’interféron alfa-2a recombinant ou à l’un des excipients.
  
• Affection cardiaque sévère préexistante ou antécédents de maladie cardiaque. Aucun effet cardiotoxique direct n’a été démontré, mais il est probable que les effets secondaires aigus limitants (fièvre, frissons) fréquemment associés à l’administration de Roféron-A puissent aggraver une affection cardiaque préexistante.
  
• Insuffisance sévère rénale, hépatique ou médullaire.
  
• Épilepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
  
• Hépatite chronique évoluée et décompensée ou cirrhose hépatique.
  
• Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs.
  
• L’alcool benzylique, qui est un excipient de Roféron-A solution injectable, a été associé dans de rares occasions à des cas de toxicité potentiellement fatals et de réactions anaphylactiques chez des enfants jusqu’à l’âge de 3 ans. En conséquence, Roféron-A, solution injectable, est contre-indiqué chez les prématurés, les nouveau-nés à terme, les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans. La solution de Roféron-A contient 10 mg/ml d’alcool benzylique.
  
• Ribavirine : si l’interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.
  

• Roféron-A doit être administré sous le contrôle d’un médecin qualifié et expérimenté dans la prise en charge de l’indication considérée. La prise en charge appropriée du traitement et de ses complications n’est possible que dans la mesure où des moyens diagnostiques et thérapeutiques adéquats sont aisément disponibles.
  
• Les patients doivent être informés non seulement des bénéfices thérapeutiques attendus mais aussi de la survenue probable d’effets indésirables.
  
• Hypersensibilité : si une réaction d’hypersensibilité survient pendant le traitement par Roféron-A, seul ou associé à la ribavirine, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas obligatoirement l’interruption du traitement.
  
• Chez les patients transplantés (greffe de rein ou de moelle osseuse par exemple), l’efficacité de la thérapeutique immunosuppressive peut être diminuée en raison de l’activité immunostimulante des interférons.
  
• Fièvre/Infections : si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, d’autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) doivent être recherchées, en particulier chez les patients neutropéniques. Des infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) ont été rapportées au cours de traitements avec des interférons alpha dont Roféron-A. Un traitement anti-infectieux approprié doit être immédiatement instauré et un arrêt du traitement par Roféron-A doit être envisagé.
  
• Manifestations psychiatriques : des réactions indésirables psychiatriques sévères peuvent apparaître chez les patients traités par interféron, y compris Roféron-A. Une dépression, des idées suicidaires, des tentatives de suicide et suicide peuvent survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques.
  
• Les médecins doivent surveiller l’apparition de signes de dépression chez tous les patients traités par Roféron-A. Avant le début du traitement, les médecins doivent prévenir les patients de l’apparition possible d’une dépression et les patients doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression. Un avis psychiatrique et/ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés dans de tels cas.
  
• Modifications oculaires : comme avec les autres interférons, des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des oedèmes papillaires, une thrombose de l’artère ou de la veine rétinienne et des névrites optiques pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés après traitement par Roféron-A. Tout patient se plaignant d’une baisse ou d’une perte de la vision doit être soumis à un examen ophtalmologique. Dans la mesure où ces effets oculaires peuvent survenir en présence d’autres pathologies, il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant l’initiation du traitement par Roféron-A, en monothérapie ou en association à la ribavirine, chez les patients atteints de diabète sucré ou d’hypertension. Le traitement par Roféron-A en monothérapie ou associé à la ribavirine, doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d’aggravation de troubles ophtalmologiques.
  
• Système endocrinien : de rares cas d’hyperglycémie ont été observés chez des patients traités par Roféron-A. Chez tous les patients présentant des symptômes d’hyperglycémie, la glycémie doit être mesurée et faire l’objet d’un suivi approprié. Chez les patients diabétiques, une adaptation du traitement antidiabétique peut s’avérer nécessaire.
  
• En cas d’insuffisance rénale, hépatique ou médullaire légère à modérée, une surveillance étroite de ces fonctions est nécessaire.
  
• Fonction hépatique : dans de rares cas, l’interféron alpha a été soupçonné de provoquer l’aggravation d’une maladie auto-immune sous-jacente chez des patients atteints d’hépatite. Ainsi, la prudence est recommandée lors du traitement des patients atteints d’hépatite, ayant des antécédents de maladie auto-immune. Si une détérioration de la fonction hépatique survient chez ces patients, la recherche des anticorps associés aux hépatites auto-immunes doit être envisagée. Le traitement doit être interrompu si nécessaire.
  
• Effet myélosuppresseur  : Roféron-A doit être administré avec une extrême prudence aux patients atteints de myélosuppression sévère, étant donné son effet suppresseur sur la moelle osseuse, conduisant à une chute du taux des globules blancs, en particulier des granulocytes, du taux de plaquettes, et, de façon moins courante, du taux d’hémoglobine. Une augmentation du risque d’infection ou d’hémorragie peut en résulter. Il est important d’installer une surveillance étroite de ces paramètres chez ces patients, notamment en réalisant régulièrement une numération de formule sanguine avant et pendant le traitement par Roféron-A.
  
• Maladies auto-immunes : le développement de différents auto-anticorps a été rapporté au cours du traitement par les interférons alpha. Les manifestations cliniques d’une maladie auto-immune lors d’un traitement par l’interféron apparaissent plus fréquemment chez les sujets prédisposés au développement de troubles auto-immuns. Chez les patients ayant un antécédent clinique ou infraclinique de troubles auto-immuns, une surveillance des symptômes évocateurs de ces troubles, ainsi que le dosage des auto-anticorps et de la TSH sont recommandés.
  
• L’utilisation de Roféron-A n’est pas recommandée chez l’enfant, la tolérance et l’efficacité de Roféron-A chez l’enfant n’ayant pas été établies.
  
• L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patients atteints d’hépatite chronique B ou C qui sont sous hémodialyse, ou atteints d’hémophilie ou simultanément infectés par le virus de l’immunodéficience humaine.
  
• Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium dans 0,5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
  
• Traitement en association avec la ribavirine : si l’interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.
  
• Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique. L’adjonction de Roféron-A et de la ribavirine à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir le RCP de la ribavirine).
  
• Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. L’adjonction d’un traitement avec des interférons alpha seuls ou en association avec la ribavirine peut augmenter le risque chez ces patients.
  

• Rare : pneumonie, herpès (dont des poussées d’herpès labial).
  

• Très fréquent : leucopénie.
  
• Fréquent : thrombocytopénie, anémie.
  
• Rare : agranulocytose, anémie hémolytique.
  
• Très rare : purpura thrombocytopénique idiopathique.
  

• Rare : trouble auto-immun, réactions aiguës d’hypersensibilité (par exemple urticaire, oedème de Quincke, bronchospasme et choc anaphylactique).
  
• Très rare : sarcoïdose.
  

• Rare : hyperthyroïdie, hypothyroïdie, trouble thyroïdien.
  

• Très fréquent : anorexie, nausées, hypocalcémie asymptomatique.
  
• Peu fréquent : déshydratation, déséquilibre électrolytique.
  
• Rare : hyperglycémie, diabète sucré.
  
• Très rare : hypertriglycéridémie, hyperlipidémie.
  

• Peu fréquent : dépression, anxiété, troubles de l’humeur, confusion, troubles du comportement, nervosité, trouble de la mémoire, trouble du sommeil.
  
• Rare : suicide, tentative de suicide, idées suicidaires.
  

• Très fréquent : céphalée.
  
• Fréquent : dysgueusie.
  
• Peu fréquent : neuropathie, étourdissements, hypoesthésie, paresthésie, tremblement, somnolence.
  
• Rare : coma, accident vasculaire cérébral, convulsions, dysfonction érectile transitoire.
  
• Très rare : encéphalopathie.
  

• Peu fréquent : trouble visuel, conjonctivite.
  
• Rare : rétinopathie ischémique.
  
• Très rare : thrombose de l’artère rétinienne, neuropathie optique, hémorragie rétinienne, thrombose de la veine rétinienne, exsudats rétiniens, rétinopathie, oedème papillaire.
  

• Peu fréquent : vertiges.
  

• Fréquent : arythmies (dont bloc auriculoventriculaire), palpitations, cyanose.
  
• Rare : arrêt cardiorespiratoire, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, oedème pulmonaire.
  

• Peu fréquent : hypertension, hypotension.
  
• Rare : vascularite.
  

• Rare : dyspnée, toux.
  

• Très fréquent : diarrhées.
  
• Fréquent : vomissements, douleur abdominale, nausées, sécheresse de la bouche.
  
• Rare : pancréatite, hypermotilité intestinale, constipation, dyspepsie, flatulence.
  
• Très rare : réactivation d’un ulcère gastroduodénal, saignement gastro-intestinal ne mettant pas en jeu le pronostic vital.
  

• Rare : insuffisance hépatique, hépatite, dysfonction hépatique.
  

• Très fréquent : alopécie (réversible à l’arrêt ; la chute de cheveux peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement), hypersudation.
  
• Peu fréquent : apparition ou exacerbation d’un psoriasis, prurit.
  
• Rare : rash, sécheresse cutanée, épistaxis, sécheresse des muqueuses, rhinorrhée.
  

• Très fréquent : myalgies, arthralgies.
  
• Rare : lupus érythémateux disséminé, arthrite.
  

• Peu fréquent : protéinurie et présence de sédiment urinaire.
  
• Rare : insuffisance rénale aiguë (essentiellement chez des patients atteints de cancer et de maladie rénale), dysfonction rénale.
  

• Très fréquent : syndrome pseudogrippal, diminution de l’appétit, fièvre, frissons, fatigue.
  
• Peu fréquent : douleur thoracique, oedème.
  
• Très rare : nécrose au site d’injection, réaction au site d’injection.
  

• Fréquent : perte de poids.
  
• Peu fréquent : augmentation des ALAT, des transaminases et des phosphatases alcalines sanguines.
  
• Rare : augmentation de la créatinine, de l’urée sanguine, de la bilirubine sanguine, de l’acide urique sanguin et de la LDH sanguine.
  

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques et immunomodulants, interférons (code ATC : L03AB04).

Roféron-A a démontré qu’il possédait de nombreuses propriétés de l’interféron alfa naturel humain. Roféron-A exerce ses effets antiviraux en induisant une résistance cellulaire aux infections virales et en modulant les effecteurs du système immunitaire de façon à neutraliser les virus ou éliminer les cellules infectées par le virus. Le mécanisme essentiel de l’activité antitumorale de Roféron-A n’est pas encore connu. Néanmoins, il a été constaté un certain nombre de modifications dans les cellules tumorales humaines traitées par Roféron-A : dans les cellules HT 29, on observe une diminution significative de la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines. Roféron-A exerce in vitro une activité antiproliférative à l’égard de diverses tumeurs humaines ; il inhibe la croissance de certaines tumeurs humaines greffées chez les souris nude.

L’activité de Roféron-A a été testée in vivo sur un nombre limité de lignées cellulaires tumorales humaines développées chez les souris nude immunodéprimées. L’activité antiproliférative de Roféron-A a été étudiée in vivo sur des tumeurs incluant le carcinome muqueux du sein, l’adénocarcinome du cæcum, le carcinome du côlon et le carcinome de la prostate. L’importance de l’activité antiproliférative est variable.

Contrairement à d’autres protéines humaines, de nombreux effets de l’interféron alfa-2a disparaissent partiellement ou complètement lorsqu’il est testé sur d’autres espèces animales. Toutefois, une activité significative dirigée contre le virus de la vaccine a été induite chez des singes rhésus prétraités avec l’interféron alfa-2a.

• demi-vie d’élimination comprise entre 3,7 et 8,5 heures (moyenne = 5,1 heures),
  
• volume de distribution à l’état d’équilibre compris entre 0,223 et 0,748 l/kg (moyenne = 0,4 l/kg),
  
• clairance totale comprise entre 2,14 et 3,62 ml/min/kg (moyenne = 2,79 ml/min/kg).
  

Après administration par voie intramusculaire de 36 MUI, le pic de concentration sérique (Cmax) varie de 1500 à 2580 pg/ml (moyenne = 2020 pg/ml) pour un temps moyen au pic (Tmax) de 3,8 heures et après administration par voie sous-cutanée de 36 MUI, la Cmax varie de 1250 à 2320 pg/ml (moyenne = 1730 pg/ml) pour un Tmax de 7,3 heures.

Après injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée, la biodisponibilité apparente est supérieure à 80 %.

La pharmacocinétique de l’interféron alfa-2a, après administration par voie intramusculaire de doses uniques à des patients atteints d’un cancer métastasé ou d’une hépatite chronique B, est équivalente à celle trouvée chez des volontaires sains.

L’augmentation de la concentration sérique est proportionnelle à la dose administrée, ceci pour des doses uniques allant jusqu’à 198 MUI.

La distribution et l’élimination de l’interféron alfa-2a sont inchangées, que le traitement soit donné 2 fois par jour (0,5 à 36 MUI), 1 fois par jour (1 à 54 MUI), ou 3 fois par semaine (1 à 136 MUI), et ceci jusqu’à 28 jours de traitement.

Roféron-A est éliminé principalement par voie rénale. L’excrétion biliaire et le métabolisme hépatique sont considérés comme des voies accessoires d’élimination de Roféron-A.

Roféron-A a été administré par voie intramusculaire, une ou plusieurs fois par jour, pour une durée allant jusqu’à 28 jours, à plusieurs patients atteints d’un cancer métastasé. Les pics de concentration sérique alors observés sont deux à quatre fois plus élevés que ceux obtenus après des injections de doses uniques.

Cependant, l’administration réitérée de Roféron-A ne modifie pas les paramètres de distribution ou d’élimination, et ce, pour plusieurs schémas de traitements étudiés.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacocinétiques.

En raison de la spécificité d’espèce de l’interféron alfa humain, seules des études toxicologiques limitées ont été entreprises avec Roféron-A. La toxicité aiguë parentérale de Roféron-A a été étudiée chez la souris, le rat, le lapin et le furet, à des doses allant jusqu’à 30 MUI/kg par voie intraveineuse et 500 MUI/kg par voie intramusculaire. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée dans les espèces étudiées ayant reçu Roféron-A, quelle que soit la voie d’administration.

A des doses très supérieures à celles recommandées en thérapeutique, aucun effet secondaire significatif n’a été observé, excepté un effet abortif chez le singe rhésus femelle lorsque le produit était administré du début jusqu’au milieu de la période foetale et une perturbation transitoire du cycle menstruel avec allongement de la menstruation chez les femelles non gestantes.

La pertinence de ces observations chez l’homme n’a pas été établie.

Aucun effet mutagène de Roféron-A n’a été observé expérimentalement.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les données de sécurité préclinique.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

A usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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