SANDOSTATINE® LP 10 mg, 20 mg, 30 mg, suspension injectable

Solvant (commun) : carmellose sodique, mannitol, eau ppi.

• Grossesse et allaitement.
  
• Hypersensibilité connue à l’octréotide ou aux autres composants de la suspension.
  

• L’instauration du traitement doit être réalisée sous la responsabilité de médecins spécialistes qualifiés.
  
• En raison du risque d’expansion locale des tumeurs hypophysaires et leur risque de complications sévères (notamment au niveau du champ visuel), un suivi attentif des patients est indispensable avec, si nécessaire, recours à d’autres modalités thérapeutiques.
  
• Le développement de lithiases biliaires a été rapporté sous traitement au long cours par Sandostatine.
  
• Bien que des durées de traitement atteignant 9 mois avec Sandostatine LP chez des patients acromégales n’aient pas montré de fréquence accrue des lithiases par rapport à Sandostatine, il est recommandé d’effectuer une échographie de la vésicule biliaire dans les 6 premiers mois après le début du traitement, puis une fois par an. Les calculs biliaires pouvant se former sont généralement asymptomatiques ; une lithiase biliaire symptomatique exigerait un traitement médicamenteux à base d’acides biliaires ou une intervention chirurgicale.
  
• L’octréotide peut altérer la glycorégulation en raison d’une action inhibitrice sur la GH, le glucagon et l’insuline. Ainsi, la glycémie doit donc être attentivement contrôlée. Le traitement peut réduire les besoins en insuline. Chez de nombreux patients acromégales, une réduction de l’hyperglycémie et une diminution des besoins en insuline et antidiabétiques oraux ont pu être observées. Chez le patient non diabétique, Sandostatine LP peut réduire la tolérance postprandiale aux glucides.
  
• En raison du risque d’hypoglycémie, une surveillance en cours de traitement des patients présentant un insulinome est nécessaire.
  
• En raison des données animales, l’attention des patients traités devra être attirée sur les anomalies possibles de leur fertilité et sur l’opportunité de pratiquer une contraception pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement (cf Sécurité préclinique).
  

• Ciclosporine (voie orale) : baisse des concentrations circulantes de ciclosporine (diminution de l’absorption intestinale de ciclosporine). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations sanguines et réduction de la posologie après l’arrêt du traitement par l’octréotide.
  
• Insuline : risque d’hypoglycémie (diminution des besoins en insuline par diminution de la sécrétion de glucagon endogène). Prévenir le patient du risque d’hypoglycémie ; renforcer l’autosurveillance glycémique, et adapter la posologie de l’insuline pendant le traitement par l’octréotide.
  

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de ce médicament.

Toutefois, compte tenu de l’activité pharmacologique (antagonisme de l’hormone de croissance), ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.

D’autre part, des effets sur la fertilité ont été retrouvés chez les animaux mâles adultes traités (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

En cas de traitement par ce médicament, l’allaitement est contre-indiqué.

• Localement, possibilité de réactions aux points d’injection (douleur, plus rarement oedème et éruptions cutanées). Elles sont habituellement de courte durée et d’intensité modérée. Ces phénomènes peuvent être réduits en laissant se réchauffer l’ampoule à température ambiante avant l’injection.
  
• Troubles digestifs : anorexie, nausées ou vomissements, douleurs abdominales, ballonnements, diarrhée, stéatorrhée. Ils sont, le plus souvent, d’intensité modérée et transitoires.
  
• L’octréotide peut modifier la tolérance glucidique.
  
• Des cas de lithiase vésiculaire peuvent éventuellement s’observer, en utilisation prolongée, pouvant se compliquer, exceptionnellement, de pancréatite aiguë. Par ailleurs, en dehors des lithiases vésiculaires, des cas isolés de pancréatite aiguë ont été rapportés en tout début de traitement et ont rapidement régressé à l’arrêt.
  
• Rarement, une chute de cheveux a pu être observée sous octréotide.
  
• Au plan biologique ont été signalés quelques cas de perturbation passagère de la glycorégulation (hypo ou hyperglycémie) ainsi que, exceptionnellement, des élévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine, réversibles à l’arrêt du traitement.
  

Classe pharmacothérapeutique : hormone hypothalamique (code ATC : H01CB02).

L’octréotide est un octapeptide de synthèse aux propriétés apparentées à celles de la somatostatine naturelle.

Isolée initialement au niveau de l’hypothalamus, la somatostatine inhibe la sécrétion de l’hormone de croissance (GH) ainsi que la libération d’hormone thyréotrope (TSH) stimulée par la TRH.

• sur les sécrétions endocrines pancréatiques : insuline, glucagon et polypeptide pancréatique ;
  
• sur les sécrétions peptidergiques gastro-intestinales : gastrine, sécrétine, cholécystokinine, entéroglucagon, VIP, motiline ;
  
• sur les sécrétions exocrines de l’estomac, de l’intestin, du pancréas et sur les sécrétions biliaires ;
  
• sur la motricité gastro-intestinale et biliaire ;
  
• sur le flux sanguin splanchnique.
  

• une action beaucoup plus prolongée et plus intense que celle de la somatostatine naturelle ;
  
• une plus grande sélectivité vis-à-vis de la sécrétion de GH et de glucagon ;
  
• l’absence d’effet rebond après administration, notamment au niveau de la GH chez l’acromégale.
  

Chez le patient acromégale, Sandostatine LP, permettant l’administration espacée, à intervalles de 4 semaines, permet d’obtenir des concentrations sériques importantes d’octréotide, assurant une baisse significative de la GH et, normalement, chez la majorité des patients, des concentrations sériques d’IGF-1.

Chez la plupart des patients acromégales, Sandostatine LP réduit significativement les symptômes cliniques suivants : céphalées, transpiration, paresthésie, fatigue, douleur articulaire et syndrome du canal carpien.

Chez les patients acromégales non traités antérieurement ayant un adénome hypophysaire somatotrope, un traitement par Sandostatine LP permet une réduction du volume tumoral supérieure à 20 % à 24 semaines de traitement chez une proportion significative de patients (44 % dans une étude non comparative et 55 % dans une étude comparative).

Il n’a pas été observé de phénomènes de tachyphylaxie chez les patients acromégales, après plusieurs mois d’administration.

Chez la plupart de patients porteurs de tumeur endocrine digestive, le traitement par Sandostatine LP assure une normalisation permanente des symptômes liés à l’affection sous-jacente. Les effets de l’octréotide sur différents types de tumeurs digestives sont les suivants :

• Tumeurs carcinoïdes : l’administration d’octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment des bouffées vasomotrices et de la diarrhée. Dans nombre de cas, cela s’accompagne d’une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et de l’élimination urinaire d’acide 5-hydroxy-indole acétique.
  
• Vipomes : ces tumeurs ont pour caractéristiques biologiques une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l’administration d’octréotide permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère qui caractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer la qualité de vie des patients. Cela s’accompagne d’une amélioration des troubles électrolytiques associés (notamment de l’hypokaliémie), ce qui permet de suspendre les apports hydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certains patients, les contrôles tomodensitométriques suggèrent un ralentissement ou un arrêt de l’expansion tumorale, voire une régression de la tumeur, notamment des métastases hépatiques. L’amélioration clinique s’accompagne généralement d’un abaissement des taux sériques de VIP qui peuvent même revenir dans les limites de la normale.
  
• Glucagonomes : l’administration d’octréotide entraîne, dans la plupart des cas, une amélioration significative de l’exanthème migratoire nécrolytique qui est caractéristique de l’affection. L’octréotide n’a qu’un effet peu marqué sur le diabète léger fréquemment associé et, en règle générale, ne réduit pas les besoins en insuline ou en hypoglycémiants oraux. Chez les patients porteurs de glucagonomes, l’octréotide améliore la diarrhée, permettant ainsi un gain pondéral. L’administration d’octréotide induit fréquemment une réduction immédiate des taux plasmatiques de glucagon, mais cet abaissement ne persiste généralement pas lors d’une administration prolongée, bien que l’amélioration de la symptomatologie se poursuive.
  

Après une injection unique intramusculaire de Sandostatine LP, la concentration sérique en octréotide atteint un pic dans l’heure qui suit l’administration, la surface sous ce pic n’étant pas supérieure à 0,5 % de l’aire sous la courbe (AUC) totale. La concentration diminue ensuite, avec une demi-vie de 2 à 3 heures, pour atteindre un niveau réduit d’octréotide, qui se maintient les 7 jours suivants.

Au 7^e jour en moyenne après l’injection, la concentration en octréotide s’élève à nouveau et atteint un plateau. Du 14^e au 42^e jour, cette concentration demeure pratiquement stable mais est dose-dépendante, d’environ 350 ng/l, 750 ng/l et 1 300 ng/l, pour des doses respectives de 10 mg, 20 mg et 30 mg. Après le 42^e jour, la concentration en octréotide diminue lentement. La concentration sérique en octréotide à l’état d’équilibre, atteinte après 3 injections à intervalles de 4 semaines, est supérieure (facteur de 1,6), par comparaison avec le plateau noté après la première injection. L’octréotide ne s’accumule pas dans l’organisme, comme le montre un suivi, jusqu’à 7 mois, d’injections de Sandostatine LP. Les caractéristiques de la libération du produit demeurent identiques durant cette période.

La biodisponibilité relative de la forme LP versus la forme sous-cutanée est en moyenne de 50 % chez le patient pour les fortes doses (30 mg).

Sur la base de données obtenues avec Sandostatine par voie sous-cutanée, le volume de distribution de l’octréotide est voisin de 20 l et la clairance totale de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 65 %. La quantité d’octréotide liée aux hématies est négligeable.

La suspension doit être injectée seule, sans dilution avec d’autres produits.

A conserver entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).

Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Ce médicament peut être conservé à une température ne dépassant pas + 25 °C et dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière, au maximum 24 heures avant l’injection.

La suspension de Sandostatine LP doit être préparée immédiatement avant son administration.

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