basiliximab
FORMES et PRÉSENTATIONS |
* La poudre à 10 mg est reconstituée avec 2,5 ml de solvant ; la poudre à 20 mg est reconstituée avec 5 ml de solvant.
COMPOSITION |
| p flacon | |
| Basiliximab (DCI)* | 10 mg |
| ou | 20 mg |
Solvant : eau ppi.
1 ml de solution reconstituée contient 4 mg de basiliximab.
* Anticorps monoclonal recombinant chimérique murin/humain dirigé contre la chaîne alpha du récepteur de l’interleukine-2 (antigène CD25), produit à partir d’une lignée cellulaire murine de myélome selon la technique de l’ADN recombinant.
INDICATIONS |
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION |
- Enfant et adolescent (1 an à 17 ans) :
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- Enfant de moins de 35 kg : la posologie totale recommandée est de 20 mg, administrée en deux doses de 10 mg chacune.
- Enfant de 35 kg ou plus : la posologie recommandée est la posologie de l’adulte, c’est-à-dire une posologie totale de 40 mg, administrée en deux doses de 20 mg chacune.
- Enfant de moins de 35 kg : la posologie totale recommandée est de 20 mg, administrée en deux doses de 10 mg chacune.
- La première dose doit être administrée dans les 2 heures qui précèdent la transplantation. La seconde dose doit être administrée 4 jours après la transplantation. Cette seconde dose ne sera pas administrée en cas de réaction d’hypersensibilité sévère à Simulect ou de complications postopératoires telles que la perte du greffon (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
- Adulte :
- La posologie standard totale est de 40 mg, administrée en 2 doses de 20 mg chacune. La première dose de 20 mg doit être administrée dans les 2 heures qui précèdent la transplantation. La seconde dose de 20 mg doit être administrée 4 jours après la transplantation. Cette seconde dose ne sera pas administrée en cas de réaction d’hypersensibilité sévère à Simulect ou de complications postopératoires telles que la perte du greffon (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
- Sujet âgé (>= 65 ans) :
- Peu de données sont disponibles concernant l’utilisation de Simulect chez le sujet âgé, mais rien n’indique que les patients âgés nécessiteraient une posologie différente de celle des adultes plus jeunes.
Mode d’administration :
La solution reconstituée de Simulect peut être administrée soit en injection intraveineuse en bolus, soit en perfusion intraveineuse en 20 à 30 minutes.
Pour les informations concernant la reconstitution de Simulect, cf Modalités de manipulation et d’élimination.
CONTRE-INDICATIONS |
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (cf Composition).
- Grossesse et allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI |
- Réactions d’hypersensibilité :
- Des cas de réactions d’hypersensibilité sévères aiguës (survenant dans les 24 heures) ont été observés lors d’une première exposition à Simulect ou lors d’une réexposition au cours d’un traitement ultérieur.
- Ces cas comprenaient des réactions de type anaphylactoïde telles qu’urticaire, prurit, éternuement, hypotension, tachycardie, dyspnée, bronchospasme, oedème pulmonaire et insuffisance respiratoire. De telles réactions ont été rapportées chez les patients recevant Simulect, dans de rares cas (< 1/1000). En cas de réaction d’hypersensibilité sévère, le traitement par Simulect doit être interrompu de façon définitive et aucune autre dose ne doit être administrée. Il convient d’être prudent lorsque des patients ayant déjà reçu Simulect sont réexposés au cours d’un traitement ultérieur.
- Un ensemble de données montre qu’un sous-groupe de patients présente un risque accru de développer des réactions d’hypersensibilité. Il s’agit de patients chez lesquels, après administration initiale de Simulect, le traitement immunosuppresseur concomitant a été interrompu prématurément, en raison, par exemple, d’un abandon de la transplantation ou de la perte précoce du greffon. Des réactions d’hypersensibilité aiguë ont été observées chez certains de ces patients lors de la réadministration de Simulect au cours d’une transplantation ultérieure.
- Les patients transplantés recevant un traitement immunosuppresseur comprenant une association avec ou sans basiliximab ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs (comme un lymphome) et des infections opportunistes (comme une infection à cytomégalovirus, CMV).
- L’analyse groupée des données d’extension à 5 ans de deux études n’a pas montré de différence de fréquence des affections malignes et des syndromes lymphoprolifératifs entre les traitements immunosuppresseurs avec ou sans association au basiliximab (cf Effets indésirables).
INTERACTIONS |
Le basiliximab étant une immunoglobuline, aucune interaction médicamenteuse métabolique n’est à prévoir.
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
EFFETS INDÉSIRABLES |
- Fréquence des effets indésirables :
- Dans les quatre essais cliniques contrôlés contre placebo mentionnés ci-dessus, les effets indésirables observés chez 590 patients traités par la dose recommandée de basiliximab se sont révélés comparables à ceux des 595 patients traités par placebo. La fréquence globale des effets indésirables relatifs au traitement pour l’ensemble des patients dans les études individuelles n’était pas significativement différente entre les groupes traités par basiliximab (7,1 % – 40 %) et par placebo (7,6 % – 39 %).
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- Adulte :
- Les effets le plus fréquemment rapportés (> 20 %) après bi ou trithérapie dans les deux groupes de traitement (basiliximab versus placebo) étaient : constipation, infection urinaire, douleur, nausées, oedèmes périphériques, hypertension, anémie, céphalées, hyperkaliémie, hypercholestérolémie, complication de lésion postopératoire, prise de poids, élévation de la créatinine sanguine, hypophosphatémie, diarrhée et infections respiratoires hautes.
-
- Enfant :
- Les effets le plus fréquemment rapportés (> 20 %) après bithérapie dans les deux cohortes de patients (< 35 kg versus >= 35 kg de poids corporel) étaient : infection urinaire, hypertrichose, rhinite, fièvre, hypertension, infections respiratoires hautes, infections virales, septicémie et constipation.
- Fréquence des tumeurs malignes :
- La fréquence globale des tumeurs malignes chez l’ensemble des patients dans les études individuelles était identique entre le groupe traité par le basiliximab et le groupe traité par le comparateur. Au total, des lymphomes/syndromes lymphoprolifératifs sont apparus chez 0,1 % (1/701) des patients du groupe traité par le basiliximab, comparé à 0,3 % (2/595) des patients du groupe placebo en association avec une bi- ou trithérapie immunosuppressive. D’autres affections malignes ont été rapportées chez 1 % (7/701) des patients du groupe basiliximab, comparé à 1,2 % (7/595) du groupe placebo.
- Lors de l’analyse groupée des données d’extension à 5 ans de deux études, la fréquence des syndromes lymphoprolifératifs et des cancers s’est révélée identique avec le basiliximab (7 %, 21/295) et le placebo (7 %, 21/291), cf Mises en garde et Précautions d’emploi.
- Fréquence des épisodes infectieux :
- La fréquence globale et le profil des infections virales, bactériennes et fongiques chez les patients traités par le basiliximab ou placebo en association avec une bi- ou trithérapie immunosuppressive étaient comparables entre les groupes. La fréquence globale des infections était de 75,9 % dans le groupe basiliximab et de 75,6 % dans le groupe placebo, et la fréquence des infections graves était respectivement de 26,1 % et de 24,8 %. La fréquence des infections à CMV était identique dans les deux groupes (14,6 % versus 17,3 %) après bi- ou trithérapie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
- La fréquence et les causes de décès après bi- ou trithérapie étaient identiques dans les groupes basiliximab (2,9 %) et placebo (2,6 %), les infections représentant la cause la plus fréquente de décès dans les deux groupes (basiliximab = 1,3 %, placebo = 1,4 %).
- Lors de l’analyse groupée des données d’extension à 5 ans de deux études, la fréquence et les causes de décès sont demeurées similaires dans les deux groupes de traitement (basiliximab 15 %, placebo 11 %), la principale cause de décès étant les troubles d’origine cardiaque (basiliximab 5 %, placebo 4 %).
- Effets indésirables observés après la mise sur le marché :
- Des réactions d’hypersensibilité/anaphylactoïde telles que éruption cutanée, urticaire, éternuement, sibilance respiratoire, bronchospasme, oedème pulmonaire, insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire, syndrome d’extravasation capillaire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) et syndrome de libération de cytokines ont été rapportées après la mise sur le marché de Simulect. Leur fréquence est indéterminée (elle ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
SURDOSAGE |
PHARMACODYNAMIE |
Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs des interleukines (code ATC : L04AC02).
- Mécanisme d’action :
- Le basiliximab est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain (IgG1kappa) dirigé contre la chaîne alpha du récepteur de l’interleukine-2 (antigène CD25), récepteur exprimé à la surface des lymphocytes T en réponse à une stimulation antigénique. Le basiliximab se lie spécifiquement avec une grande affinité (KD = 0,1 nM) à l’antigène CD25 présent à la surface des lymphocytes T activés exprimant le récepteur de haute affinité pour l’interleukine-2 (IL-2R) et de ce fait empêche la liaison de l’interleukine-2, signal critique de prolifération des lymphocytes T au cours de la réponse immunitaire impliquée dans le rejet d’allogreffe. Un blocage complet et constant du récepteur de l’interleukine-2 est maintenu aussi longtemps que les taux sériques de basiliximab dépassent 0,2 µg/ml (généralement jusqu’à 4 à 6 semaines après l’administration). Lorsque les concentrations redescendent en dessous de ce niveau, l’expression de l’antigène CD25 retourne aux valeurs initiales en 1 à 2 semaines. Le basiliximab n’entraîne pas de myélosuppression.
- Études cliniques :
- L’efficacité du basiliximab en prévention du rejet après transplantation rénale de novo a été démontrée par des études en double aveugle contrôlées contre placebo. Les résultats de deux études pivot multicentriques (722 patients au total) ayant comparé pendant 12 mois le basiliximab à un placebo montrent que le basiliximab, associé à la ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes, réduit de manière significative la fréquence des épisodes de rejet aigu aussi bien dans les 6 mois (31 % versus 45 %, p < 0,001) que dans les 12 mois (33 % versus 48 %, p < 0,001) suivant la transplantation. Il n’y a pas eu de différence significative entre les patients traités par le basiliximab et ceux traités par le placebo en ce qui concerne la survie du greffon à 6 et à 12 mois : à 12 mois, 32 pertes de greffon sous basiliximab (9 %) et 37 sous placebo (10 %). La fréquence des épisodes de rejet aigu était considérablement plus faible chez les patients recevant le basiliximab en association avec une trithérapie immunosuppressive.
- Les résultats de deux études multicentriques en double aveugle (463 patients au total) comparant le basiliximab au placebo montrent que le basiliximab réduit de façon significative la fréquence des épisodes de rejet aigu dans les 6 mois suivant la transplantation quand il est utilisé en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion, des corticoïdes et avec de l’azathioprine (21 % versus 35 %) ou du mycophénolate mofétil (15 % versus 27 %). Une perte du greffon à 6 mois s’est produite chez 6 % des patients sous basiliximab et 10 % des patients sous placebo. Le profil des effets indésirables est resté comparable dans les groupes de traitement.
- Lors de l’analyse groupée des données d’extension à 5 ans de deux études (586 patients au total), les taux combinés de survie des greffons et des patients n’étaient pas statistiquement différents dans les groupes basiliximab et placebo. Les études d’extension ont également montré que les patients ayant eu un épisode de rejet aigu au cours de la première année post-transplantation ont présenté un nombre plus important de pertes de greffon et de décès au cours de la période de suivi à 5 ans que les patients n’ayant pas eu de rejet. Le basiliximab n’a pas eu d’influence sur ces événements.
-
- Population pédiatrique :
L’efficacité et la sécurité d’emploi du basiliximab ont été évaluées dans deux études pédiatriques. - Le basiliximab a été utilisé en association à de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes dans une étude non contrôlée chez 41 enfants transplantés rénaux de novo. Un rejet aigu a eu lieu chez 14,6 % des patients 6 mois après la transplantation, et chez 24,3 % à 12 mois. Le profil global des effets indésirables était cohérent avec l’expérience clinique générale en transplantation rénale pédiatrique et avec le profil des effets indésirables dans les études contrôlées de transplantation chez l’adulte.
- Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle contre placebo, d’une durée de 12 mois, le basiliximab associé à de la ciclosporine sous forme de microémulsion, du mycophénolate mofétil et des corticoïdes a été étudié chez des enfants recevant une allogreffe rénale. L’objectif principal de cette étude était de démontrer la supériorité de cette association dans la prévention du rejet aigu par rapport à un traitement associant la ciclosporine sous forme de microémulsion à du mycophénolate mofétil et des corticoïdes. Sur les 202 patients, 104 ont été randomisés dans le groupe basiliximab et 98 dans le groupe placebo. Le critère principal d’efficacité, le délai d’apparition du premier épisode de rejet aigu prouvé par biopsie (RAPB) ou l’échec du traitement défini par la perte du greffon, le décès ou la suspicion de rejet au cours des 6 premiers mois post-transplantation, a été atteint chez 16,7 % des patients traités par le basiliximab et chez 21,7 % des patients sous placebo. Lorsque les lésions histologiques à la limite du rejet ont été incluses dans le critère principal d’efficacité, les taux étaient respectivement de 26,0 % et 23,9 %, sans aucune différence statistiquement significative entre le groupe traité par le basiliximab et le groupe placebo (HR : 1,04, IC 90% : [0,64 ; 1,68]). Les taux de RAPB étaient de 9,4 % dans le groupe basiliximab et 17,4 % dans le groupe placebo (HR : 0,50, IC 90% : [0,25 ; 0,99]). Lorsque les lésions histologiques à la limite du rejet ont été incluses, les taux étaient respectivement de 20,8 % et 19,6 % (HR : 1,01, IC 90% : [0,59 ; 1,72]). Le profil global de sécurité observé était similaire dans les deux groupes. La fréquence et le type d’effets secondaires étaient comparables dans les deux groupes de traitement et correspondaient à ceux attendus avec ce type de trithérapie et de pathologies sous-jacentes.
- Immunogénicité : parmi les 339 patients transplantés rénaux traités par le basiliximab chez lesquels une recherche d’anticorps anti-idiotypiques a été effectuée, seuls 4 patients (1,2 %) ont développé des anticorps anti-idiotypiques. Lors d’un essai clinique où 172 patients ont reçu le basiliximab, la fréquence des anticorps humains antimurins (HAMA) chez des patients transplantés rénaux traités par le basiliximab était de 2 sur 138 chez les patients non exposés au muromonab-CD3 et de 4 sur 34 chez les patients ayant reçu du muromonab-CD3 de façon concomitante. Les données cliniques disponibles sur l’utilisation de muromonab-CD3 chez des patients préalablement traités par le basiliximab suggèrent que l’utilisation ultérieure du muromonab-CD3 ou d’autres anticorps antilymphocytaires murins reste possible.
- Population pédiatrique :
PHARMACOCINÉTIQUE |
- Adulte :
- Des études de pharmacocinétique après administration unique et administration répétée ont été menées chez des patients adultes transplantés rénaux. Les doses cumulatives étaient comprises entre 20 et 60 mg. Le pic de concentration sérique (Cmax) après une perfusion intraveineuse de 20 mg administrée en 30 minutes est de 7,1 mg/l ± 5,1. Une augmentation de la Cmax et de l’aire sous la courbe (ASC), proportionnelle à la dose, a été observée pour des doses uniques allant de 20 à 60 mg. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 8,6 l ± 4,1. L’étendue et le niveau de distribution dans les différents compartiments n’ont pas été étudiés en détail. Les études in vitro sur des tissus humains montrent que le basiliximab ne se lie qu’aux lymphocytes activés et aux macrophages/monocytes. La demi-vie terminale est de 7,2 jours ± 3,2. La clairance corporelle totale était de 41 ml/h ± 19.
- Aucune influence clinique significative du poids corporel ou du sexe sur le volume de distribution ou la clairance n’a été observée chez les patients adultes. L’âge, le sexe ou la race n’ont pas eu d’influence sur la demi-vie d’élimination.
- Population pédiatrique :
- La pharmacocinétique du basiliximab a été évaluée chez 39 enfants transplantés du rein de novo. Chez les nourrissons et les enfants de 1 à 11 ans (n = 25), il a été observé un volume de distribution à l’état d’équilibre de 4,8 l ± 2,1, une demi-vie de 9,5 jours ± 4,5 et une clairance de 17 ml/h ± 6. Le volume de distribution et la clairance sont réduits d’environ 50 % par rapport aux adultes transplantés rénaux. Dans ce groupe d’âge, aucune influence clinique significative de l’âge (1 à 11 ans), du poids corporel (9 à 37 kg) ou de la surface corporelle (0,44 à 1,20 m2) n’a été observée sur les autres paramètres pharmacocinétiques.
- Chez les adolescents âgés de 12 à 16 ans (n = 14), il a été observé un volume de distribution à l’état d’équilibre de 7,8 l ± 5,1, une demi-vie de 9,1 jours ± 3,9 et une clairance de 31 ml/h ± 19. Ces paramètres sont comparables à ceux des patients transplantés rénaux adultes. La relation entre la concentration sérique et la saturation des récepteurs a été évaluée chez 13 patients et était identique à celle des patients adultes transplantés rénaux.
SÉCURITE PRÉCLINIQUE |
Aucune toxicité n’a été observée lors de l’administration au singe rhésus de doses intraveineuses de basiliximab atteignant soit 5 mg/kg deux fois par semaine pendant 4 semaines, suivies d’une période sans traitement de 8 semaines, soit 24 mg/kg par semaine pendant 39 semaines suivies d’une période sans traitement de 13 semaines. Lors de l’étude de 39 semaines, la dose la plus élevée a conduit à une exposition systémique (ASC) environ 1000 fois supérieure à celle observée chez les patients recevant la dose thérapeutique recommandée en association avec le traitement immunosuppresseur concomitant.
Aucune toxicité maternelle, embryotoxicité ou tératogénicité n’a été observée chez le singe cynomolgus après des injections de basiliximab à des doses atteignant 5 mg/kg deux fois par semaine pendant la période d’organogenèse.
Aucun potentiel mutagène n’a été observé in vitro.
INCOMPATIBILITÉS |
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités Manipulation/Élimination.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
- Durée de conservation (poudre) :
- 3 ans.
A conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
- Après reconstitution :
- La stabilité physicochimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C et pendant 4 heures à température ambiante (cf Modalités de manipulation et d’élimination).
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
- Simulect 10 mg :
- Afin de préparer la solution pour perfusion ou injection, prélever aseptiquement 2,5 ml d’eau pour préparations injectables à partir de l’ampoule de 5 ml et ajouter en condition aseptique ces 2,5 ml d’eau pour préparations injectables au flacon contenant la poudre de Simulect 10 mg.
- Simulect 20 mg :
- Afin de préparer la solution pour perfusion ou injection, ajouter en condition aseptique les 5 ml d’eau pour préparations injectables contenus dans l’ampoule au flacon contenant la poudre de Simulect 20 mg.
- Pour les deux dosages :
- Agiter doucement le flacon pour dissoudre la poudre, en évitant la formation de mousse. Il est recommandé d’utiliser la solution incolore, claire à opalescente immédiatement après reconstitution. Un examen visuel de l’absence de particules de la solution reconstituée est recommandé avant l’administration. Ne pas utiliser en cas de présence de particules étrangères.
- Après reconstitution, la stabilité physicochimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C ou pendant 4 heures à température ambiante. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
- Au-delà de ce délai, la solution doit être éliminée.
- La solution reconstituée est isotonique et peut être administrée en injection en bolus ou en perfusion diluée :
- dans un volume de 25 ml ou plus de soluté physiologique ou de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion (Simulect 10 mg) ;
- dans un volume de 50 ml ou plus de soluté physiologique ou de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion (Simulect 20 mg).
- dans un volume de 25 ml ou plus de soluté physiologique ou de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion (Simulect 10 mg) ;
- La compatibilité avec d’autres médicaments pour administration intraveineuse n’ayant pas été étudiée, Simulect ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments ou substances et doit toujours être administré séparément.
- La compatibilité avec plusieurs dispositifs de perfusion a été vérifiée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
| Réservé à l’usage hospitalier. | |
| AMM | EU/1/98/084/002 ; CIP 3400956451210 (RCP rév 18.03.2011) 10 mg. |
| EU/1/98/084/001 ; CIP 3400956189281 (RCP rév 18.03.2011) 20 mg. | |
Collect.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
Titulaire de l’AMM : Novartis Europharm Limited, Horsham, Royaume-Uni.
Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr
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