TAMIFLU®

oseltamivir

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 30 mg (corps opaque jaune pâle portant l’inscription « Roche » et tête opaque jaune pâle portant l’inscription « 30 mg ») : Boîte de 10, sous plaquette thermoformée.

Gélule à 45 mg (corps opaque gris portant l’inscription « Roche » et tête opaque grise portant l’inscription « 45 mg ») : Boîte de 10, sous plaquette thermoformée.

Gélule à 75 mg (corps opaque gris portant l’inscription « Roche » et tête opaque jaune pâle portant l’inscription « 75 mg ») : Boîte de 10, sous plaquette thermoformée.

Poudre pour suspension buvable à 12 mg/ml (granulé ou granulé compact blanc ou jaune pâle) : Flacon de 30 g de poudre avec bouchon de sécurité enfant, adaptateur, seringue pour administration orale et gobelet gradué. Après reconstitution avec 52 ml d’eau, le volume de suspension buvable utilisable correspond à un total de 10 doses d’oseltamivir 75 mg.

COMPOSITION

Gélule :	p gélule
Oseltamivir (DCI) phosphate exprimé en oseltamivir	30 mg
ou	45 mg
ou	75 mg

Excipients (communs) : amidon prégélatinisé (provenant de l’amidon de maïs), talc, povidone, croscarmellose sodique, fumarate stéarique de sodium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane E 171, oxydes de fer jaune et rouge E 172 (gél à 30 mg et à 75 mg), oxyde de fer noir E 172 (gél à 45 mg et à 75 mg). Encre d’impression (bleue) : shellac, dioxyde de titane E 171 et indigotine E 132.

Poudre pour suspension buvable :	p ml^*
Oseltamivir (DCI) phosphate exprimé en oseltamivir	12 mg

Excipients : sorbitol E 420, citrate de sodium monosodique E 331a, gomme xanthane E 415, benzoate de sodium E 211, saccharinate de sodium E 954, oxyde de titane E 171. Arôme : tutti frutti contenant des maltodextrines (maïs), du propylène glycol, de la gomme arabique E 414 et des substances aromatiques naturelles, principalement composées d’arômes banane, ananas et pêche.

1 g de poudre pour suspension buvable contient du phosphate d’oseltamivir correspondant à 30 mg d’oseltamivir.

Un flacon de suspension reconstituée (75 ml) contient 900 mg de substance active (oseltamivir).

Teneur en sorbitol : 25,713 g/flacon, soit 0,9 g/30 mg de suspension d’oseltamivir, 1,3 g/45 mg de suspension d’oseltamivir, 1,7 g/60 mg de suspension d’oseltamivir, 2,1 g/75 mg de suspension d’oseltamivir.

^* De suspension reconstituée.

INDICATIONS

Traitement de la grippe :
Chez les patients âgés d’un an ou plus présentant des symptômes typiques de la grippe en période de circulation du virus.
L’efficacité a été démontrée quand le traitement est instauré dans les 2 jours suivant le début des symptômes. Cette indication est fondée sur des études cliniques de la grippe contractée naturellement dans lesquelles l’infection par un virus influenza de type A était prédominante (cf Pharmacodynamie).
Tamiflu est indiqué dans le traitement des nourrissons âgés de moins de 12 mois lors d’une pandémie grippale (cf Pharmacocinétique).
Prévention de la grippe :
En prophylaxie post-exposition : chez les sujets âgés d’un an ou plus après contact avec un cas de grippe cliniquement diagnostiqué, en période de circulation du virus.
L’utilisation appropriée de Tamiflu dans la prophylaxie de la grippe doit être déterminée au cas par cas selon les circonstances et la population à protéger. Dans des situations exceptionnelles (par exemple dans le cas d’une inadéquation antigénique entre les souches de virus en circulation et celles contenues dans le vaccin, ou une situation pandémique), une prophylaxie saisonnière pourrait être envisagée chez les sujets âgés d’un an ou plus.
Tamiflu est indiqué en prophylaxie post-exposition de la grippe chez les nourrissons âgés de moins de 12 mois lors d’une pandémie grippale (cf Pharmacocinétique).

Tamiflu n’est pas une alternative à la vaccination antigrippale.

L’utilisation d’antiviraux pour le traitement et la prophylaxie de la grippe doit être déterminée sur la base des recommandations officielles. Les décisions relatives à l’utilisation de l’oseltamivir pour le traitement et la prophylaxie doivent prendre en compte les données sur les caractéristiques des virus de la grippe circulants, l’information disponible sur le profil de sensibilité au médicament antigrippal à chaque saison et l’impact de la maladie dans les différentes zones géographiques et populations de patients (cf Pharmacodynamie).

Sur la base de données limitées de pharmacocinétique et de sécurité d’emploi, Tamiflu peut être utilisé chez les nourrissons âgés de moins de 12 mois, pour le traitement, lors d’une pandémie grippale. Le médecin traitant doit prendre en compte la pathogénicité de la souche circulante et l’existence d’une affection sous-jacente chez le patient afin de s’assurer qu’il en résulte un bénéfice potentiel pour l’enfant.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Les formulations de la gélule et de la suspension buvable de Tamiflu sont bioéquivalentes, les doses de 75 mg peuvent être administrées soit en prenant :

une gélule de 75 mg ;
ou une gélule de 30 mg plus une gélule de 45 mg ;
ou une dose de 30 mg plus une dose de 45 mg de suspension.

Les adultes, les adolescents et les enfants (> 40 kg) qui peuvent avaler des gélules peuvent recevoir la dose correspondante de Tamiflu en gélule.

Les adultes, les adolescents et les enfants (âgés d’un an ou plus) qui ne peuvent pas avaler de gélules peuvent recevoir la dose correspondante de Tamiflu en suspension.

Pour les nourrissons âgés de moins de 1 an :: La formulation en suspension buvable (12 mg/ml) n’est pas adaptée à l’administration à des nourrissons âgés de moins de 12 mois. Pour plus de détails, voir les rubriques ci-dessous.; En l’absence de formulation adaptée, une préparation par la pharmacie doit être de préférence utilisée dans la mesure où la seringue fournie dans la boîte de Tamiflu 12 mg/ml, poudre pour suspension buvable (avec des graduations en mg), ne permet pas un ajustement approprié de la dose et l’utilisation de seringue avec graduation en ml peut conduire à des inexactitudes de dose non acceptables (cf ci-dessous).

Traitement de la grippe :

Le traitement doit débuter dès que possible dans les deux premiers jours suivant le début des symptômes grippaux.
Pour les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et les adultes : la posologie d’oseltamivir recommandée est de 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours par voie orale.
Pour les nourrissons âgés de plus de 1 an et pour les enfants âgés de 2 à 12 ans : la dose recommandée de Tamiflu suspension buvable est indiquée dans le tableau ci-dessous. Tamiflu 30 mg et 45 mg gélules sont disponibles comme alternative à la dose recommandée de Tamiflu suspension.

Les posologies suivantes adaptées en fonction du poids sont recommandées chez les enfants âgés de 1 an et plus :

Poids corporel	Dose recommandée pendant 5 jours
<= 15 kg	30 mg deux fois/jour
> 15 kg à 23 kg	45 mg deux fois/jour
> 23 kg à 40 kg	60 mg deux fois/jour
> 40 kg	75 mg deux fois/jour

Pour l’administration de la suspension, une seringue pour administration orale avec des graduations de 30 mg, 45 mg et 60 mg est fournie dans l’emballage. Pour une administration fiable, la seringue fournie doit être utilisée exclusivement (une seringue avec des graduations en ml ne peut pas être utilisée).

Les enfants capables d’avaler les gélules peuvent bénéficier d’un traitement avec des gélules de Tamiflu (30 mg, 45 mg, 75 mg) deux fois par jour pendant 5 jours comme alternative à la posologie recommandée de Tamiflu suspension.
Pour les nourrissons âgés de moins de 12 mois :
La formulation de Tamiflu 12 mg/ml poudre pour suspension buvable n’est pas adaptée dans la mesure où la seringue fournie dans la boîte (avec des graduations en mg), ne permet pas un ajustement approprié de la dose et que l’utilisation de seringues avec des graduations en ml peut conduire à des inexactitudes de doses non acceptables. En l’absence de formulation adaptée, la préparation par la pharmacie doit être de préférence utilisée.

Tamiflu gélules :
La posologie recommandée pour le traitement chez les nourrissons âgés de moins de 12 mois est entre 2 mg/kg deux fois par jour et 3 mg/kg deux fois par jour lors d’une pandémie grippale. Ceci est basé sur des données limitées de pharmacocinétique montrant que ces posologies permettent d’obtenir, chez la majorité des patients, des expositions plasmatiques au produit similaires à celles considérées comme cliniquement efficaces chez les enfants plus âgés et les adultes (cf Pharmacocinétique). Les posologies suivantes en fonction du poids sont recommandées pour le traitement des nourrissons âgés de moins de 1 an :

Age de l’enfant	Dose recommandée pendant 5 jours
> 3 mois à 12 mois	3 mg/kg deux fois/jour
> 1 mois à 3 mois	2,5 mg/kg deux fois/jour
0 à 1 mois^*	2 mg/kg deux fois/jour

^* Il n’y a pas de données disponibles concernant l’administration de Tamiflu à des nourrissons âgés de moins de 1 mois.

Ces recommandations posologiques en fonction de l’âge ne sont pas destinées aux nourrissons nés prématurés, c’est-à-dire aux nourrissons ayant un âge postmenstruel inférieur à 37 semaines (correspondant à l’âge gestationnel plus l’âge postnatal). Les données disponibles sont insuffisantes chez ces patients pour lesquels des posologies différentes peuvent être nécessaires en raison d’une immaturité de leurs fonctions physiologiques.

Prévention de la grippe :

Prophylaxie post-exposition :

Pour les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et les adultes : la posologie recommandée pour la prophylaxie de la grippe, après un contact étroit avec une personne infectée, est de 75 mg d’oseltamivir une fois par jour pendant 10 jours. Le traitement doit débuter dès que possible dans les deux jours suivant le contact avec un sujet infecté.
Pour les nourrissons âgés de plus de 1 an et pour les enfants âgés de 2 à 12 ans : Tamiflu 30 mg et 45 mg gélules sont disponibles comme alternative à la dose recommandée de Tamiflu suspension.

La posologie recommandée de Tamiflu en prophylaxie post-exposition est :

Poids corporel	Dose recommandée pendant 10 jours
<= 15 kg	30 mg une fois/jour
> 15 kg à 23 kg	45 mg une fois/jour
> 23 kg à 40 kg	60 mg une fois/jour
> 40 kg	75 mg une fois/jour

Il est recommandé que la poudre pour suspension buvable Tamiflu soit reconstituée par le pharmacien avant sa délivrance au patient (cf Modalités de manipulation et d’élimination).
Les enfants capables d’avaler les gélules peuvent bénéficier d’un traitement préventif avec des gélules de Tamiflu (30 mg, 45 mg, 75 mg)une fois par jour pendant 10 jours comme alternative à la posologie recommandée de Tamiflu suspension.
Pour les nourrissons âgés de moins de 12 mois :
La formulation de Tamiflu 12 mg/ml poudre pour suspension buvable n’est pas adaptée dans la mesure où la seringue fournie dans la boîte (avec des graduations en mg), ne permet pas un ajustement approprié de la dose et que l’utilisation de seringues avec des graduations en ml peut conduire à des inexactitudes de doses non acceptables. En l’absence de formulation adaptée, la préparation par la pharmacie doit être de préférence utilisée.

Tamiflu gélules :
La posologie recommandée pour la prophylaxie chez les nourrissons âgés de moins de 12 mois lors d’une pandémie grippale est la moitié de la posologie journalière pour le traitement. Ceci est basé sur des données cliniques chez les enfants âgés de plus de 1 an et les adultes montrant qu’une dose en prophylaxie équivalente à la moitié de la dose journalière pour le traitement est cliniquement efficace pour la prévention de la grippe. Les posologies suivantes en fonction du poids sont recommandées en prophylaxie chez les nourrissons âgés de moins de 1 an :

Age de l’enfant	Dose recommandée pendant 10 jours
> 3 mois à 12 mois	3 mg/kg une fois/jour
> 1 mois à 3 mois	2,5 mg/kg une fois/jour
0 à 1 mois^*	2 mg/kg une fois/jour

^* Il n’y a pas de données disponibles concernant l’administration de Tamiflu à des nourrissons âgés de moins de 1 mois.

Ces recommandations posologiques en fonction de l’âge ne sont pas destinées aux nourrissons nés prématurés, c’est-à-dire aux nourrissons ayant un âge postmenstruel inférieur à 37 semaines (correspondant à l’âge gestationnel plus l’âge postnatal). Les données disponibles sont insuffisantes chez ces patients pour lesquels des posologies différentes peuvent être nécessaires en raison d’une immaturité de leurs fonctions physiologiques.

Prophylaxie en période épidémique :: La posologie recommandée pour la prophylaxie de la grippe en période épidémique est de 75 mg d’oseltamivir une fois par jour pour une durée de traitement allant jusqu’à 6 semaines.

Préparation extemporanée :

Lorsque la poudre pour suspension buvable de Tamiflu commercialisée n’est pas disponible, les patients ne pouvant pas avaler de gélules peuvent recevoir les doses correspondantes de Tamiflu préparées dans une pharmacie ou préparées au domicile.

Pour les nourrissons âgés de moins de 12 mois, la préparation par la pharmacie doit être préférée à la préparation au domicile.

Une information détaillée sur la préparation au domicile est disponible à la rubrique 3 de la notice de Tamiflu gélules.

Préparation par la pharmacie :

Adultes et enfants âgés de plus de 1 an ne pouvant pas avaler de gélules :
Ce protocole décrit la préparation d’une solution de 15 mg/ml qui permettra d’obtenir pour un patient les doses nécessaires pour un traitement d’une durée de 5 jours ou pour une prophylaxie d’une durée de 10 jours.
Le pharmacien peut préparer une suspension (15 mg/ml) à partir de Tamiflu 30 mg, 45 mg ou 75 mg gélules en utilisant de l’eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,1 % m/v.

Premièrement, calculer le volume total nécessaire à préparer et à délivrer pour un traitement d’une durée de 5 jours ou d’une durée de 10 jours en prophylaxie pour le patient. Le volume total requis est déterminé par le poids du patient selon la recommandation figurant dans le tableau ci-dessous :

Volume de suspension (15 mg/ml) préparé en fonction du poids du patient :
Poids corporel (kg)	Volume total selon le poids du patient (ml)
10 à 15 kg	30 ml
> 15 à 23 kg	40 ml
> 23 à 40 kg	50 ml
> 40 kg	60 ml

Deuxièmement, déterminer le nombre de gélules et la quantité de véhicule (eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,1 % m/v) nécessaires pour préparer le volume total (calculé à partir du tableau ci-dessus : 30 ml, 40 ml, 50 ml ou 60 ml) de suspension (15 mg/ml) comme indiqué dans le tableau ci-dessous :

Nombre de gélules et quantité de véhicule nécessaires pour préparer le volume total de suspension (15 mg/ml) :
Volume total de suspension à préparer	Nombre de gélules de Tamiflu nécessaire (mg d’oseltamivir)			Volume nécessaire de véhicule
Volume total de suspension à préparer	75 mg	45 mg	30 mg	Volume nécessaire de véhicule
30 ml	6 gél (450 mg)	10 gél (450 mg)	15 gél (450 mg)	29 ml
40 ml	8 gél (600 mg)	utiliser un autre dosage de gél^*	20 gél (600 mg)	38,5 ml
50 ml	10 gél (750 mg)	utiliser un autre dosage de gél^*	25 gél (750 mg)	48 ml
60 ml	12 gél (900 mg)	20 gél (900 mg)	30 gél (900 mg)	57 ml

^* Aucun nombre entier de gélules ne peut être utilisé pour obtenir la concentration requise. En conséquence, utiliser soit des gélules à 30 mg, soit des gélules à 75 mg.

Séparer délicatement le corps et la tête de la gélule et transférer les contenus du nombre de gélules de Tamiflu nécessaire dans un mortier propre.
Broyer les granulés en une fine poudre.
Ajouter un tiers (1/3) de la quantité spécifiée de véhicule (eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,1 % m/v) et mélanger la poudre jusqu’à la formation d’une suspension homogène.
Transférer la suspension dans un flacon en verre brun ou un flacon en polyéthylène téréphthalate (PET) brun. Un entonnoir peut être utilisé pour éviter tout débordement.
Ajouter un autre tiers (1/3) de véhicule dans le mortier, rinçer le pilon et le mortier et transférer le véhicule dans le flacon.
Répéter le rinçage (étape 5) avec le restant de véhicule.
Fermer le flacon en utilisant un bouchon de sécurité enfant.
Bien agiter afin de dissoudre complètement la substance active et d’assurer une distribution homogène du médicament dissous dans la suspension finale.
(Remarque : un résidu non dissous peut être visible mais il est dû à des excipients inertes des gélules de Tamiflu, qui sont insolubles. Cependant, la substance active, le phosphate d’oseltamivir, se dissout facilement dans le véhicule spécifié et forme ainsi une solution homogène.)
Coller une étiquette sur le flacon indiquant « Agiter légèrement avant utilisation ».
Informer les parents ou le personnel soignant qu’après que le patient a terminé son traitement, toute solution restante doit être éliminée. Il est recommandé que cette information figure en collant une étiquette sur le flacon ou en ajoutant une information à l’étiquetage réalisé par la pharmacie.
Coller une étiquette avec la date de péremption appropriée selon les conditions de conservation (voir ci-dessous).

Conditions de conservation au réfrigérateur : stable pendant 6 semaines lorsque conservé à une température entre 2 °C et 8 °C.

Coller sur le flacon une étiquette comprenant le nom du patient, les instructions posologiques, la date limite d’utilisation, le nom du médicament et toute autre information nécessaire afin de se conformer aux réglementations pharmaceutiques locales. Se référer au tableau ci-dessous pour les instructions posologiques appropriées.

Tableau des posologies pour la suspension préparée par la pharmacie (15 mg/ml) à partir des gélules de Tamiflu pour les enfants âgés de 1 an ou plus :
Poids corporel (kg)	Dose (mg)	Volume par dose 15 mg/ml	Dose pour le traitement (pendant 5 jours)	Dose pour la prophylaxie (pendant 10 jours)
10 à 15 kg	30 mg	2 ml	2 ml 2 fois/jour	2 ml 1 fois/jour
> 15 à 23 kg	45 mg	3 ml	3 ml 2 fois/jour	3 ml 1 fois/jour
> 23 à 40 kg	60 mg	4 ml	4 ml 2 fois/jour	4 ml 1 fois/jour
> 40 kg	75 mg	5 ml	5 ml 2 fois/jour	5 ml 1 fois/jour

Remarque : ce protocole conduit à une suspension de 15 mg/ml, ce qui est différent de la poudre pour suspension buvable Tamiflu commercialisée.

Délivrer la suspension avec une seringue pour administration orale graduée pour mesurer de petites quantités de suspension. Si possible, marquer ou mettre en évidence la graduation correspondant à la dose appropriée (2 ml, 3 ml, 4 ml ou 5 ml) sur la seringue pour administration orale pour chaque patient.
La dose appropriée doit être mélangée par le personnel soignant avec une quantité égale d’un aliment liquide sucré, comme de l’eau sucrée, du chocolat liquide, du sirop de cerises, du coulis pour dessert (comme une sauce caramel ou chocolat) afin de masquer le goût amer.
Nourrissons âgés de moins de 1 an :
Ce protocole décrit la préparation d’une solution de 10 mg/ml qui permettra d’obtenir pour un patient les doses nécessaires pour un traitement d’une durée de 5 jours ou pour une prophylaxie d’une durée de 10 jours.
Le pharmacien peut préparer une suspension (10 mg/ml) à partir de Tamiflu 30 mg, 45 mg ou 75 mg gélules en utilisant de l’eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,1 % m/v.

Premièrement, calculer le volume total nécessaire à préparer et à délivrer pour chaque patient. Le volume total requis est déterminé par le poids du patient selon la recommandation figurant dans le tableau ci-dessous :

Volume de suspension (10 mg/ml) préparé en fonction du poids du patient :
Poids corporel (kg)	Volume total selon le poids du patient (ml)
<= 7 kg	30 ml
> 7 à 12 kg	45 ml

Deuxièmement, déterminer le nombre de gélules et la quantité de véhicule (eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,1 % m/v) nécessaires pour préparer le volume total (calculé à partir du tableau ci-dessus : 30 ml, 45 ml) de suspension (10 mg/ml) comme indiqué dans le tableau ci-dessous :

Nombre de gélules et quantité de véhicule nécessaires pour préparer le volume total de suspension (10 mg/ml) :
Volume total de suspension à préparer	Nombre de gélules de Tamiflu nécessaire (mg d’oseltamivir)			Volume nécessaire de véhicule
Volume total de suspension à préparer	75 mg	45 mg	30 mg	Volume nécessaire de véhicule
30 ml	4 gél (300 mg)	utiliser un autre dosage de gél^*	10 gél (300 mg)	29,5 ml
45 ml	6 gél (450 mg)	10 gél (450 mg)	15 gél (450 mg)	44 ml

^* Aucun nombre entier de gélules ne peut être utilisé pour obtenir la concentration requise. En conséquence, utiliser soit des gélules à 30 mg, soit des gélules à 75 mg.

Séparer délicatement le corps et la tête de la gélule et transférer les contenus du nombre de gélules de Tamiflu nécessaire dans un mortier propre.
Broyer les granulés en une fine poudre.
Ajouter un tiers (1/3) de la quantité spécifiée de véhicule et mélanger la poudre jusqu’à la formation d’une suspension homogène.
Transférer la suspension dans un flacon en verre brun ou un flacon en polyéthylène téréphthalate (PET) brun. Un entonnoir peut être utilisé pour éviter tout débordement.
Ajouter un autre tiers (1/3) de véhicule dans le mortier, rinçer le pilon et le mortier et transférer le véhicule dans le flacon.
Répéter le rinçage (étape 5) avec le restant de véhicule.
Fermer le flacon en utilisant un bouchon de sécurité enfant.
Bien agiter afin de dissoudre complètement la substance active et d’assurer une distribution homogène du médicament dissous dans la suspension finale.
(Remarque : un résidu non dissous peut être visible mais il est dû à des excipients inertes des gélules de Tamiflu, qui sont insolubles. Cependant, la substance active, le phosphate d’oseltamivir, se dissout facilement dans le véhicule spécifié et forme ainsi une solution homogène.)
Coller une étiquette sur le flacon indiquant « Agiter légèrement avant utilisation ».
Informer les parents ou le personnel soignant qu’après que le patient a terminé son traitement, toute solution restante doit être éliminée. Il est recommandé que cette information figure en collant une étiquette sur le flacon ou en ajoutant une information à l’étiquetage réalisé par la pharmacie.
Coller une étiquette avec la date de péremption appropriée selon les conditions de conservation (voir ci-dessous).

Conditions de conservation au réfrigérateur : stable pendant 6 semaines lorsque conservé à une température entre 2 °C et 8 °C.

Coller sur le flacon une étiquette comprenant le nom du patient, les instructions posologiques, la date limite d’utilisation, le nom du médicament et toute autre information nécessaire afin de se conformer aux réglementations pharmaceutiques locales. Se référer aux tableaux ci-dessous pour les instructions posologiques appropriées.

Tableau des posologies pour la suspension préparée par la pharmacie (10 mg/ml) à partir des gélules de Tamiflu pour les nourrissons âgés de moins de 1 mois :
Poids corporel (arrondi à 0,5 kg près)	Dose pour le traitement (pendant 5 jours)	Dose pour la prophylaxie (pendant 10 jours)
3 kg	0,60 ml 2 fois/jour	0,60 ml 1 fois/jour
3,5 kg	0,70 ml 2 fois/jour	0,70 ml 1 fois/jour
4 kg	0,80 ml 2 fois/jour	0,80 ml 1 fois/jour
4,5 kg	0,90 ml 2 fois/jour	0,90 ml 1 fois/jour

Tableau des posologies pour la suspension préparée par la pharmacie (10 mg/ml) à partir des gélules de Tamiflu pour les nourrissons âgés de 1 à 12 mois :
Poids corporel (arrondi à 0,5 kg près)	Dose pour le traitement (pendant 5 jours)	Dose pour la prophylaxie (pendant 10 jours)
4 kg	1,00 ml 2 fois/jour	1,00 ml 1 fois/jour
4,5 kg	1,10 ml 2 fois/jour	1,10 ml 1 fois/jour
5 kg	1,30 ml 2 fois/jour	1,30 ml 1 fois/jour
5,5 kg	1,40 ml 2 fois/jour	1,40 ml 1 fois/jour
6 kg	1,50 ml 2 fois/jour	1,50 ml 1 fois/jour
7 kg	2,10 ml 2 fois/jour	2,10 ml 1 fois/jour
8 kg	2,40 ml 2 fois/jour	2,40 ml 1 fois/jour
9 kg	2,70 ml 2 fois/jour	2,70 ml 1 fois/jour
>= 10 kg	3,00 ml 2 fois/jour	3,00 ml 1 fois/jour

Remarque : ce protocole conduit à une suspension de 10 mg/ml, qui est différente de la poudre pour suspension buvable Tamiflu commercialisée.

Délivrer la suspension avec une seringue pour administration orale graduée pour mesurer de petites quantités de suspension. Si possible, marquer ou mettre en évidence la graduation correspondant à la dose appropriée sur la seringue pour administration orale pour chaque patient.
La dose appropriée doit être mélangée par le personnel soignant avec une quantité égale d’aliment liquide sucré, comme de l’eau sucrée, du chocolat liquide, du sirop de cerises, du coulis pour dessert (comme une sauce caramel ou chocolat) afin de masquer le goût amer.

Préparation au domicile :: Lorsque la suspension buvable de Tamiflu commercialisée n’est pas disponible, une préparation par la pharmacie à partir de gélules de Tamiflu peut être utilisée (voir les instructions détaillées ci-dessus). Si la préparation par la pharmacie n’est également pas disponible, les doses de Tamiflu peuvent être préparées au domicile. Pour les nourrissons âgés de moins de 12 mois, la préparation par la pharmacie doit être préférée à la préparation au domicile.; Lorsque les dosages appropriés de gélules sont disponibles, la dose est obtenue en ouvrant la gélule et en mélangeant son contenu avec au maximum une cuillère à café d’un aliment sucré approprié. Le goût amer peut être masqué par des produits comme par exemple : de l’eau sucrée, du chocolat liquide, du sirop de cerises, du coulis pour dessert (comme une sauce caramel ou chocolat). La préparation doit être mélangée et administrée au patient dans sa totalité. Le mélange doit être immédiatement avalé après sa préparation.; Lorsque seules des gélules de 75 mg sont disponibles, et que des doses de 30 mg ou 45 mg sont nécessaires, la préparation implique des étapes supplémentaires. Des instructions détaillées sont disponibles à la rubrique 3 de la notice de Tamiflu gélules.

Populations particulières :

Insuffisance hépatique :: Aucune adaptation posologique n’est requise pour le traitement ou la prophylaxie des patients présentant des anomalies fonctionnelles hépatiques. Aucune étude n’a été réalisée chez les enfants ayant des troubles hépatiques.

Insuffisance rénale :

Traitement de la grippe :

L’adaptation posologique est recommandée pour les adultes atteints d’une insuffisance rénale sévère. Les doses recommandées sont décrites dans le tableau ci-dessous :

Clairance de la créatinine	Dose recommandée pour le traitement
> 30 (ml/min)	75 mg deux fois/jour
> 10 à <= 30 (ml/min)	75 mg une fois/jour, ou 30 mg de suspension deux fois/jour, ou 1 gélule de 30 mg deux fois/jour
<= 10 (ml/min)	Non recommandé
Patients dialysés	Non recommandé

Prophylaxie de la grippe : l’adaptation posologique est recommandée pour les adultes atteints d’insuffisance rénale sévère comme décrit dans le tableau ci-dessous :

Clairance de la créatinine	Dose recommandée pour la prophylaxie
> 30 (ml/min)	75 mg une fois/jour
> 10 à <= 30 (ml/min)	75 mg une fois tous les 2 jours, ou 30 mg de suspension une fois/jour, ou 1 gélule de 30 mg une fois/jour
<= 10 (ml/min)	Non recommandé
Patients dialysés	Non recommandé

Sujet âgé :: Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire, sauf en cas d’insuffisance rénale sévère.

Enfant :: Les données cliniques disponibles chez les enfants atteints d’une insuffisance rénale sont insuffisantes pour faire des recommandations de posologie.

Patients immunodéprimés :: Une plus longue durée de traitement pour la prophylaxie saisonnière allant jusqu’à 12 semaines a été évaluée chez des sujets immunodéprimés (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables, Pharmacodynamie).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

L’oseltamivir n’est efficace que dans les infections dues aux virus de la grippe. Il n’existe pas de preuve de l’efficacité d’oseltamivir dans d’autres maladies que celles provoquées par les virus grippaux.
Aucune information n’est disponible concernant la tolérance et l’efficacité d’oseltamivir chez les patients présentant un état clinique suffisamment sévère ou instable pour nécessiter une hospitalisation.
L’efficacité de l’oseltamivir pour le traitement ou pour la prophylaxie de la grippe n’a pas été clairement établie chez les patients immunodéprimés (cf Pharmacodynamie).
L’efficacité de l’oseltamivir chez les patients ayant des pathologies chroniques cardiaques et/ou respiratoires n’a pas été établie. Dans ce type de population, l’incidence des complications observées dans les groupes sous traitement et sous placebo n’est pas différente (cf Pharmacodynamie).
Aucune donnée permettant de recommander une posologie chez des nourrissons nés prématurés (âge postmenstruel^* inférieur à 37 semaines) n’est disponible.
Tamiflu n’est pas une alternative à la vaccination antigrippale. L’utilisation de Tamiflu ne doit pas influer sur la décision de vaccination annuelle contre la grippe. La protection contre la grippe ne dure que pendant la période de traitement par Tamiflu. Tamiflu doit être utilisé en traitement et prophylaxie de la grippe seulement si des données épidémiologiques fiables confirment la circulation du virus.
Il a été montré que la sensibilité à l’oseltamivir des souches virales grippales en circulation était très variable (cf Pharmacodynamie). Par conséquent, les prescripteurs doivent prendre en compte l’information la plus récente disponible sur le profil de sensibilité à l’oseltamivir des virus en circulation avant de décider de l’utilisation de Tamiflu.
Insuffisance rénale sévère : une adaptation de la posologie est recommandée en cas de traitement et de prophylaxie chez les adultes atteints d’une insuffisance rénale sévère. Les données cliniques disponibles chez les enfants atteints d’une insuffisance rénale sont insuffisantes pour faire des recommandations de posologie (cf Posologie et Mode d’administration, Pharmacocinétique).
Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés durant l’administration de Tamiflu chez des patients atteints de grippe, notamment chez des enfants et des adolescents. Ces événements ont également été observés chez des patients atteints de grippe n’ayant pas reçu d’oseltamivir. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des changements de comportement, et les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement doivent être évalués attentivement pour chaque patient (cf Effets indésirables).

Poudre pour suspension buvable :

Ce médicament contient du sorbitol. Il est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).
Le sorbitol peut provoquer un effet laxatif modéré.

^* Temps écoulé entre le premier jour des dernières règles normales et le jour de l’évaluation, correspondant à l’âge gestationnel plus l’âge postnatal.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les propriétés pharmacocinétiques d’oseltamivir, telles que la faible liaison aux protéines et un métabolisme indépendant du cytochrome P450 et du système des glucuronidases (cf Pharmacocinétique), suggèrent que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives par ces mécanismes sont improbables.

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire lors de l’administration concomitante avec le probénécide chez des patients dont la fonction rénale est normale. La prise concomitante de probénécide, puissant inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire anionique, entraîne une exposition au métabolite actif d’oseltamivir environ deux fois plus élevée.

Il n’y a pas d’interaction cinétique entre l’oseltamivir et l’amoxicilline, qui a la même voie d’élimination, suggérant que le risque d’interaction par ce mécanisme est faible.

Des interactions médicamenteuses cliniquement importantes impliquant une compétition au niveau de la sécrétion rénale tubulaire sont improbables, du fait de la marge de sécurité connue de la plupart de ces substances, des caractéristiques d’élimination du métabolite actif d’oseltamivir (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire anionique) et de la capacité d’excrétion de ces voies. Toutefois, une attention particulière est nécessaire quand l’oseltamivir est prescrit simultanément avec des produits ayant la même voie d’élimination mais ayant une faible marge thérapeutique (par exemple, chlorpropamide, méthotrexate, phénylbutazone).

Aucune interaction pharmacocinétique entre l’oseltamivir ou son métabolite principal n’a été observée lorsque l’oseltamivir est administré avec du paracétamol, de l’acide acétylsalicylique, de la cimétidine ou des antiacides (magnésium, hydroxydes d’aluminium et carbonates de calcium).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Bien qu’aucune étude clinique contrôlée n’ait été conduite sur l’utilisation de l’oseltamivir chez la femme enceinte, des données limitées issues des cas rapportés depuis la commercialisation et de la surveillance observationnelle rétrospective sont disponibles. Ces données conjointement avec les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire ou foetal et/ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). Les femmes enceintes peuvent recevoir Tamiflu après prise en considération des informations disponibles sur la sécurité d’emploi, la pathogénicité de la souche virale grippale circulante et l’existence d’une affection sous-jacente.

L’oseltamivir et le métabolite actif sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Des informations très limitées sont disponibles concernant les enfants allaités par des mères recevant de l’oseltamivir et concernant l’excrétion de l’oseltamivir dans le lait humain. Des données limitées ont montré que l’oseltamivir et le métabolite actif étaient détectés dans le lait humain, mais cependant à de faibles concentrations qui conduiraient à une dose infrathérapeutique chez le nourrisson. En prenant en considération cette information, la pathogénicité de la souche virale grippale circulante et l’existence d’une affection sous-jacente, l’administration d’oseltamivir peut être envisagée s’il en résulte des bénéfices potentiels évidents pour les mères allaitantes.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Tamiflu n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le profil de sécurité d’emploi de Tamiflu est basé sur des données rapportées lors des essais cliniques chez 2107 patients adultes et 1032 enfants traités pour la grippe par Tamiflu ou un placebo, et 2914 patients adultes et 148 enfants traités par Tamiflu ou un placebo pour la prophylaxie de la grippe. De plus, 475 patients immunodéprimés (dont 18 enfants) ont reçu Tamiflu ou un placebo pour la prophylaxie de la grippe.

Chez les adultes, les événements indésirables (EIs) le plus fréquemment rapportés étaient les vomissements et les nausées dans les études de traitement, et les nausées et les céphalées dans les études de prophylaxie. Ces événements n’ont été rapportés, dans leur majorité, qu’à une seule occasion le premier ou le deuxième jour de traitement, et ont spontanément régressé en un ou deux jours.
Chez les enfants, l’événement indésirable le plus fréquemment rapporté était les vomissements.

Les EIs listés dans les tableaux ci-dessous sont regroupés dans les catégories suivantes :
Très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100), rare (>= 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Les EIs sont attribués à la catégorie appropriée dans les tableaux conformément à l’analyse poolée provenant des essais cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les événements indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Traitement et prophylaxie de la grippe chez les adultes et les adolescents :

Événements indésirables survenus le plus fréquemment (>= 1 % dans le groupe oseltamivir) lors des études d’évaluation de Tamiflu pour le traitement et la prophylaxie de la grippe chez les adultes et les adolescents ou effets indésirables rapportés depuis la commercialisation
Système Organe Classe (SOC) Catégorie de fréquence – Événement indésirable	% de patients présentant des EIs
	Traitement		Prophylaxie
	Oseltamivir 75 mg 2 fois/j N=1057	Placebo N=1050	Oseltamivir 75 mg 1 fois/j N=1480	Placebo N=1434
Infections et infestations Fréquent :
– Bronchite	4 %	5 %	1 %	1 %
– Bronchite aiguë	1 %	1 %	0 %	< 1 %
– Infections des voies respiratoires supérieures	0 %	0 %	8 %	8 %
Affections psychiatriques Peu fréquent :
– Hallucination^(a)	< 1 %	0 %	< 1 %	0 %
Affections du système nerveux Très fréquent :
– Céphalées	2 %	2 %	20 %	18 %
Fréquent :
– Insomnie	1 %	1 %	1 %	1 %
Peu fréquent :
– Convulsion^(a)	< 1 %	0 %	0 %	0 %
Affections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent :
– Vertige	1 %	1 %	< 1 %	< 1 %
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent :
– Toux	1 %	1 %	6 %	6 %
– Rhinorrhée	< 1 %	0 %	2 %	1 %
Affections gastro-intestinales Très fréquent :
– Nausée^(b)^(c)	11 %	7 %	8 %	4 %
Fréquent :
– Vomissements^(c)	8 %	3 %	2 %	1 %
– Douleurs abdominales	2 %	2 %	2 %	2 %
– Diarrhée	6 %	8 %	3 %	3 %
– Dyspepsie	1 %	1 %	2 %	2 %
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent :
– Dermatites^(a)	< 1 %	< 1 %	1 %	1 %
– Rash^(a)	< 1 %	< 1 %	< 1 %	< 1 %
– Urticaire^(a)	< 1 %	< 1 %	< 1 %	< 1 %
– Eczéma^(a)	< 1 %	0 %	< 1 %	< 1 %
Troubles généraux Fréquent :
– Sensation vertigineuse	2 %	3 %	2 %	2 %
– Fatigue	1 %	1 %	8 %	8 %
– Douleur	< 1 %	< 1 %	4 %	3 %

^(a) Ces événements ont été identifiés après commercialisation. Ils ont été également rapportés lors des études cliniques poolées avec une fréquence présentée dans le tableau ci-dessus.

^(b) Sujets n’ayant présenté que des nausées, excluant les sujets ayant présenté des nausées associées à des vomissements.

^(c) La différence entre les groupes placebo et oseltamivir était statistiquement significative.

Traitement et prophylaxie de la grippe chez les enfants :

Le tableau ci-dessous présente les EIs survenus le plus fréquemment lors des essais cliniques pédiatriques.

Événements indésirables le plus fréquemment rapportés chez les enfants (>= 1 % dans le groupe oseltamivir lors des études de traitement et >= 10 % dans le groupe oseltamivir lors des études de prophylaxie)
Système Organe Classe (SOC) Catégorie de fréquence – Événement indésirable	% de patients présentant des EIs
	Traitement		Traitement	Prophylaxie^(a)
	Oseltamivir 2 mg/kg 2 fois/j N=515	Placebo N=517	Oseltamivir 30 à 75 mg^(b) N=158	Oseltamivir 30 à 75 mg^(b) N=148)
Infections et infestations Fréquent :
– Pneumonie	2 %	3 %	0 %	0 %
– Sinusite	2 %	3 %	0 %	< 1 %
– Bronchite	2 %	2 %	2 %	0 %
– Otite moyenne	9 %	11 %	1 %	2 %
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent :
– Lymphadénopathie	1 %	2 %	< 1 %	0 %
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent :
– Toux	1 %	1 %	3 %	12 %
– Congestion nasale	< 1 %	< 1 %	2 %	11 %
– Asthme (y compris aggravé)	4 %	4 %	0 %	1 %
– Épistaxis	3 %	3 %	1 %	< 1 %
Affections gastro-intestinales Très fréquent :
– Vomissements	15 %	9 %	20 %	8 %
– Diarrhée	10 %	11 %	3 %	< 1 %
Fréquent :
– Nausée	3 %	4 %	6 %	4 %
– Douleurs abdominales	5 %	4 %	2 %	1 %
Affections oculaires Fréquent :
– Conjonctivite	1 %	< 1 %	0 %	0 %
Affections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent :
– Troubles auditifs^(c)	2 %	1 %	0 %	< 1 %
– Troubles tympaniques	1 %	1 %	0 %	0 %
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent :
– Dermatites	1 %	2 %	< 1 %	0 %

^(a) L’étude de prophylaxie n’a pas de bras placebo, étude non contrôlée.

^(b) Dose unitaire = posologie en fonction du poids (cf Posologie et Mode d’administration).

^(c) Patients ayant présenté des douleurs auriculaires aiguës et/ou chroniques.

D’une manière générale, le profil des événements indésirables chez les enfants ayant un asthme bronchique préexistant et les enfants sains était qualitativement similaire.

Données complémentaires depuis la commercialisation concernant certains effets indésirables graves :

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, incluant les réactions anaphylactiques et les réactions anaphylactoïdes.

Affections psychiatriques et affections du système nerveux :

Fréquence indéterminée : la grippe peut être associée à une variété de symptômes neurologiques et comportementaux qui peuvent inclure des événements tels que des hallucinations, un délire, un comportement anormal, conduisant dans certains cas au décès. Ces événements peuvent survenir dans un contexte d’encéphalite ou d’encéphalopathie mais également en dehors de toute pathologie sévère.
Chez les patients atteints de grippe et traités par Tamiflu, des cas de convulsions et de délire ont été rapportés depuis la commercialisation (incluant des symptômes tels qu’une altération de la conscience, une confusion, un comportement anormal, des visions, des hallucinations, une agitation, une anxiété, des cauchemars), conduisant dans de très rares cas à une blessure volontaire ou au décès. Ces événements ont été principalement rapportés chez les enfants et les adolescents et sont souvent de survenue brutale et de résolution rapide. La contribution de Tamiflu à ces événements est inconnue. Ces événements neuropsychiatriques ont également été rapportés chez des patients grippés mais qui n’avaient pas été traités par Tamiflu.

Affections oculaires :

Fréquence indéterminée : trouble visuel.

Affections cardiaques :

Fréquence indéterminée : arythmie cardiaque.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée : thrombocytopénie.

Affections gastro-intestinales :

Fréquence indéterminée : saignements gastro-intestinaux et colites hémorragiques.

Affections hépatobiliaires :

Fréquence indéterminée : troubles hépatobiliaires, incluant hépatite et élévation de l’activité des enzymes hépatiques chez des patients ayant un syndrome grippal. Ces cas comprennent des hépatites fulminantes fatales et/ou des insuffisances hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquence indéterminée : réactions cutanées sévères incluant le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell, l’érythème polymorphe et l’oedème de Quincke.

Informations complémentaires dans les populations particulières :

Nourrissons âgés de moins de 1 an : les informations disponibles sur la sécurité d’emploi de l’oseltamivir administré dans le traitement de la grippe chez les nourrissons âgés de moins de 1 an proviennent d’études observationnelles prospectives et rétrospectives (comprenant dans leur ensemble plus de 2400 nourrissons de cette classe d’âge), de données épidémiologiques, ainsi que des cas rapportés depuis la commercialisation. Ces informations suggèrent que le profil de sécurité d’emploi chez les nourrissons de moins d’un an est similaire au profil de sécurité d’emploi établi chez les enfants âgés de 1 an et plus.
Patients âgés : aucune différence, cliniquement pertinente, du profil de sécurité d’emploi n’a été observée entre les patients âgés et les adultes jusqu’à l’âge de 65 ans.
Patients présentant une affection chronique cardiaque et/ou respiratoire : le profil d’effets indésirables chez les adolescents et les patients présentant une affection chronique cardiaque et/ou respiratoire était qualitativement semblable à celui observé chez les jeunes adultes sains.
Patients immunodéprimés : les événements indésirables observés chez les sujets immunodéprimés âgés de 13 ans et plus ayant reçu de l’oseltamivir durant 12 semaines pour la prophylaxie saisonnière de la grippe étaient similaires à ceux observés précédemment dans les études cliniques Tamiflu.

SURDOSAGE

Il n’existe aucune expérience de surdosage. Cependant, les manifestations que l’on peut attendre d’un surdosage aigu sont des nausées, avec ou sans vomissements et des vertiges. Les patients doivent arrêter le traitement lors de la survenue d’un surdosage. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviral (code ATC : J05AH02).

Le phosphate d’oseltamivir est la prodrogue du métabolite actif (carboxylate d’oseltamivir). Le métabolite actif est un inhibiteur sélectif des enzymes neuraminidases du virus de la grippe, qui sont des glycoprotéines de surface du virion. L’activité enzymatique de la neuraminidase virale est importante pour permettre à la fois au virus de pénétrer dans les cellules non infectées et pour libérer les particules virales nouvellement formées des cellules infectées et propager le virus dans l’organisme.

In vitro, le carboxylate d’oseltamivir inhibe les neuraminidases des virus grippaux A et B.

Le phosphate d’oseltamivir inhibe l’infection due au virus grippal et la réplication virale in vitro.

In vivo, dans des modèles animaux d’infection grippale, l’oseltamivir administré per os inhibe la réplication des virus grippaux A et B et leur pouvoir pathogène, ceci à un niveau d’exposition à l’antiviral comparable au niveau atteint avec 75 mg deux fois par jour chez l’homme.

L’activité antivirale d’oseltamivir sur les virus grippaux A et B est basée sur des études de grippe expérimentale chez des volontaires sains.

Les valeurs IC50 de l’enzyme neuraminidase d’oseltamivir pour des virus de type A isolés chez des malades ont varié de 0,1 nM à 1,3 nM, et pour les virus de type B étaient de 2,6 nM. Des valeurs d’IC50 plus élevées allant jusqu’à une médiane de 8,5 nM ont été observées dans des essais publiés pour des virus de type B.

Réduction de la sensibilité de la neuraminidase virale :

Études cliniques :

Le risque d’émergence des virus de la grippe ayant une sensibilité réduite ou une résistance vraie à l’oseltamivir a fait l’objet d’une évaluation lors des études cliniques dont Roche a été promoteur. Tous les patients porteurs de virus résistants à l’oseltamivir l’ont été de manière transitoire et ont éliminé naturellement le virus et ce, sans aggravation clinique.

Population de patients	Patients avec mutations de résistance (%)
Population de patients	Phénotypage^*	Géno- et phénotypage^*
Adultes et adolescents	4/1245 (0,32 %)	5/1245 (0,4 %)
Enfants (1-12 ans)	19/464 (4,1 %)	25/464 (5,4 %)

^* Un génotypage complet n’a pas été réalisé dans toutes les études.

L’émergence de résistance associée à l’utilisation de Tamiflu n’a pas été mise en évidence au cours des études cliniques conduites à ce jour en prophylaxie post-exposition (7 jours), en prophylaxie post-exposition en milieu familial (10 jours) et en prophylaxie saisonnière de la grippe (42 jours) chez les sujets immunocompétents. Aucune résistance n’a été observée durant une étude en prophylaxie de 12 semaines chez des sujets immunodéprimés.

Données cliniques et de surveillance :: Des mutations naturelles associées à une sensibilité réduite à l’oseltamivir in vitro ont été détectées dans des virus grippaux A et B isolés chez des patients non exposés à l’oseltamivir. La sélection de souches résistantes durant le traitement par l’oseltamivir a été observée chez des patients immunodéprimés ainsi que chez des patients immunocompétents. Les patients immunodéprimés et les jeunes enfants présentent un risque plus élevé de développer un virus résistant à l’oseltamivir durant le traitement.; Les virus résistants à l’oseltamivir isolés chez les patients traités par l’oseltamivir et les souches de virus grippaux de laboratoire résistantes à l’oseltamivir, ont montré des mutations au niveau des neuraminidases N1 et N2. Ces mutations tendent à être spécifiques d’un sous type viral. Depuis 2007, la résistance associée à la mutation H275Y des souches H1N1 saisonnières s’est largement répandue. La sensibilité à l’oseltamivir et la prévalence de ces virus semblent varier de manière saisonnière et géographique. En 2008, la mutation H275Y a été trouvée chez > 99 % des virus grippaux H1N1 en circulation isolés en Europe. La grippe H1N1 de 2009 (« grippe porcine ») était dans la majorité des cas uniformément sensible à l’oseltamivir, avec seulement des cas isolés de résistance dans le cadre à la fois du traitement et de la prophylaxie de la grippe.

Traitement de la grippe :

L’oseltamivir n’est efficace que sur les maladies provoquées par le virus de la grippe. Par conséquent, les analyses statistiques présentées ne concernent que les sujets infectés par le virus de la grippe. Dans la population regroupée, des études de traitement curatif incluant des sujets ayant une grippe confirmée ou non, l’efficacité (ITT) a été réduite proportionnellement au nombre de sujets non infectés par la grippe. 67 % (extrêmes : 46 % et 74 %) de l’ensemble des patients inclus avaient une infection grippale confirmée. 64 % des sujets âgés et 62 % des patients ayant des pathologies chroniques cardiaques et/ou respiratoires avaient une grippe confirmée. Dans toutes les études de phase III, les patients n’ont été recrutés que pendant la période épidémique.

Adultes et adolescents de 13 ans et plus :: Les patients étaient inclus s’ils se présentaient dans les 36 heures après le début des symptômes, avaient une fièvre >= 37,8 °C accompagnée d’au moins un symptôme respiratoire (toux, symptôme nasal ou mal de gorge) et d’au moins un symptôme général (myalgies, frissons/sueurs, malaise, fatigue ou céphalées).; Dans les études de traitement, une analyse a regroupé tous les adultes et les adolescents ayant une grippe confirmée (n = 2413). L’administration de 75 mg d’oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours a réduit la durée médiane de la grippe d’environ un jour, de 5,2 jours (IC 95 % : 4,9-5,5 jours) dans le groupe placebo à 4,2 jours (IC 95 % : 4,0-4,4 jours ; p <= 0,0001) dans la population traitée par l’oseltamivir.; La proportion de sujets ayant présenté des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques a été réduite de 12,7 % (135/1063) dans le groupe placebo à 8,6 % (116/1350) dans le groupe traité par l’oseltamivir (p = 0,0012).

Traitement de la grippe dans les populations à haut risque :: Chez les patients âgés (> 65 ans) et les patients atteints de pathologies chroniques cardiaques et/ou respiratoires, recevant 75 mg d’oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours, la durée médiane de la grippe n’a pas été réduite de manière significative. La durée totale de la fièvre a été réduite d’un jour dans les groupes traités par l’oseltamivir. Chez les sujets âgés ayant une grippe confirmée, l’oseltamivir a réduit significativement l’incidence des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques, de 19 % (52/268) dans le groupe placebo à 12 % (29/250) dans la population traitée par l’oseltamivir (p = 0,0156).; Parmi les sujets atteints de maladies chroniques cardiaques et/ou respiratoires ayant une grippe confirmée, l’incidence combinée des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques était de 17 % (22/133) dans le groupe placebo et 14 % (16/118) dans le groupe traité par l’oseltamivir (p = 0,5976).

Traitement de la grippe chez l’enfant :: Dans une étude menée chez des enfants sains (65 % ayant une grippe confirmée), âgés de 1 à 12 ans (âge moyen de 5,3 ans), présentant de la fièvre (>= 37,8 °C) associée à une toux ou un coryza, 67 % des patients ayant une grippe confirmée étaient infectés par le virus A, et 33 % par le virus B. Le traitement par l’oseltamivir commencé dans les 48 heures suivant le début des symptômes a significativement raccourci le délai de sortie de la maladie (défini comme le délai de retour à un état de santé et d’activité normale tel que rapporté par les parents, et de disparition de la toux, du coryza, de la fièvre) de 1,5 jour (IC 95 % : 0,6-2,2 jours, p < 0,0001) comparé au placebo. L’oseltamivir a réduit l’incidence d’otite moyenne aiguë de 26,5 % (53/200) dans le groupe placebo à 16 % (29/183) dans le groupe des enfants traités par l’oseltamivir (p = 0,013).; Une seconde étude a été conduite chez 334 enfants asthmatiques âgés de 6 à 12 ans dont 53,6 % avaient une grippe confirmée. Dans le groupe traité par l’oseltamivir, la durée médiane de la maladie n’a pas été réduite significativement. A J6 (le dernier jour du traitement) dans cette population, une augmentation de 10,8 % du VEMS a été observée dans le groupe traité par l’oseltamivir, comparativement aux 4,7 % dans le groupe placebo (p = 0,0148).; L’Agence européenne du médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Tamiflu dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la grippe (cf Posologie et Mode d’administration pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Traitement de l’infection par le virus B :: Au total, 15 % de la population ayant une grippe confirmée avaient un virus de type B, de 1 % à 33 % selon les études. La durée médiane de la maladie n’était pas significativement différente chez les sujets infectés par le virus B et les autres groupes des différentes études. Une analyse des données a été réalisée sur les 504 sujets infectés par le virus B regroupés à partir de toutes les études de traitement.; L’oseltamivir a réduit le délai d’amélioration de l’ensemble des symptômes de 0,7 jour (IC 95 % : 0,1-1,6 jour ; p = 0,022) et des symptômes de fièvre (>= 37,8 °C), toux et coryza d’une journée (IC 95 % : 0,4-1,7 jour ; p < 0,001), comparativement au placebo.

Prophylaxie de la grippe :

L’efficacité de l’oseltamivir dans la prophylaxie de la grippe contractée naturellement a été démontrée dans une étude de prophylaxie post-exposition en milieu familial et dans deux études de prophylaxie saisonnière. Le critère d’efficacité primaire pour toutes ces études a été l’incidence de la grippe confirmée par le laboratoire. L’intensité de l’épidémie n’est pas prévisible et varie à l’intérieur d’une zone géographique et d’une saison à l’autre, c’est pourquoi le nombre de patients à traiter (NPT) pour prévenir un cas de grippe est variable.

Prophylaxie post-exposition :: Dans une étude chez des sujets (dont 12,6 % vaccinés contre la grippe) en contact (cas contact) avec un sujet présentant une grippe symptomatique (cas index), l’oseltamivir 75 mg une fois par jour a été débuté dans les deux jours suivant le début des symptômes chez le cas index et poursuivi pendant sept jours. La grippe a été confirmée chez 163 des 377 cas index.; L’oseltamivir a réduit de manière statistiquement significative l’incidence de la grippe symptomatique chez les sujets en contact avec les cas de grippe confirmée, de 24/200 (12 %) dans le groupe placebo à 2/205 (1 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92 % [IC 95 % : 6-16] ; p <= 0,0001). Le NPT pour la population des cas contact ayant été en contact avec des cas (index) de grippe confirmée était de 10 (IC 95 % : 9-12) et de 16 (IC 95 % : 15-19) pour la population totale des cas contact (ITT), sans tenir compte du statut d’infection du cas index.; L’efficacité de l’oseltamivir dans la prophylaxie de la grippe contractée naturellement a été démontrée dans une étude de prophylaxie post-exposition en milieu familial incluant des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 1 à 12 ans, à la fois comme cas index et comme cas contacts. Le critère d’efficacité primaire de cette étude a été l’incidence de la grippe contractée en milieu familial et confirmée par le laboratoire. La prophylaxie par l’oseltamivir a duré 10 jours. Dans la population totale, l’incidence de la grippe contractée en milieu familial et confirmée par le laboratoire a été réduite de 20 % (27/136) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 7 % (10/135) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 62,7 %, [IC 95 % : 26,0-81,2] ; p = 0,0042). Dans la population des foyers dans lesquels le cas index a une grippe confirmée, l’incidence de la grippe a été réduite de 26 % (23/89) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 11 % (9/84) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 58,5 %, [IC 95 % : 15,6-79,6] ; p = 0,0114).; Dans une analyse en sous-groupe chez des enfants âgés de 1 à 12 ans, l’incidence de la grippe confirmée par le laboratoire chez ces enfants a été réduite de manière significative de 19 % (21/111) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 7 % (7/104) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 64,4 %, [IC 95 % : 15,8-85,0] ; p = 0,0188). Chez des enfants qui n’étaient pas initialement porteurs du virus, l’incidence de la grippe confirmée par le laboratoire a été réduite de 21 % (15/70) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 4 % (2/47) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 80,1 % ; [IC 95 % : 22,0-94,9] ; p = 0,0206). Le NPT pour la population pédiatrique totale était de 9 (IC 95 % : 7-24) pour la population totale (ITT) et de 8 (IC 95 % : 6, limite supérieure non estimable) pour la population pédiatrique en contact avec les cas index infectés (ITTII).

Prophylaxie en période épidémique :: Dans une analyse regroupant les deux autres études réalisées en période épidémique chez des adultes sains non vaccinés, l’oseltamivir 75 mg une fois par jour pendant 6 semaines a réduit de manière statistiquement significative l’incidence de la grippe symptomatique de 25/519 (4,8 %) dans le groupe placebo à 6/520 (1,2 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 76 % [IC 95 % : 1,6-5,7] ; p = 0,0006). Le NPT dans cette étude était de 28 (IC 95 % : 24-50).; Dans une autre étude chez des personnes âgées résidant en institution, où 80 % des participants avaient été vaccinés au cours de la saison de l’essai, l’oseltamivir 75 mg une fois par jour pendant 6 semaines a réduit de manière statistiquement significative l’incidence de la grippe symptomatique de 12/272 (4,4 %) dans le groupe placebo à 1/276 (0,4 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92 % [IC 95 % : 1,5-6,6] ; p = 0,0015). Le NPT dans cette étude était de 25 (IC 95 % : 23-62).

Prophylaxie de la grippe chez les patients immunodéprimés :: Une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle a été menée pour la prophylaxie saisonnière de la grippe chez 475 sujets immunodéprimés (388 sujets avec transplantation d’organe solide [195 sous placebo ; 193 sous oseltamivir], 87 sujets avec transplantation de cellules souches hématopoïétiques [43 sous placebo ; 44 sous oseltamivir], aucun sujet avec d’autres pathologies immunosuppressives), dont 18 enfants âgés de 1 à 12 ans. Le critère primaire dans cette étude était l’incidence de grippe confirmée par le laboratoire par culture virale et/ou augmentation du taux d’anticorps HAI d’un facteur 4. L’incidence de grippe confirmée par le laboratoire a été de 2,9 % (7/238) dans le groupe placebo et de 2,1 % (5/237) dans le groupe oseltamivir (IC à 95 % – 2,3 % – 4,1 % ; p = 0,772).

Des études spécifiques sur la réduction des risques de complications n’ont pas été conduites.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale de phosphate d’oseltamivir (prodrogue), l’oseltamivir est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et est largement transformé en métabolite actif (carboxylate d’oseltamivir), essentiellement par les estérases hépatiques. Au moins 75 % de la dose orale atteint la circulation sanguine sous forme de métabolite actif. L’exposition à la prodrogue est de moins de 5 % par rapport à celle du métabolite actif. Les concentrations plasmatiques de la prodrogue et du métabolite actif sont proportionnelles à la dose et ne sont pas affectées par une prise concomitante de nourriture.

Distribution :: Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre du carboxylate d’oseltamivir est d’environ 23 litres chez l’homme, volume équivalent à celui du liquide extracellulaire. Du fait de l’activité extracellulaire de la neuraminidase, le carboxylate d’oseltamivir est distribué dans tous les sites de prolifération du virus.; La liaison du carboxylate d’oseltamivir aux protéines plasmatiques humaines est négligeable (environ 3 %).

Métabolisme :: L’oseltamivir est largement transformé en carboxylate d’oseltamivir par les estérases principalement localisées dans le foie. Les études in vitro ont montré que ni l’oseltamivir, ni le métabolite actif ne sont des substrats ou des inhibiteurs des principales isoenzymes du cytochrome P450. Aucun conjugué de phase 2 n’a été identifié in vivo.

Élimination :: L’oseltamivir absorbé est principalement éliminé par conversion (> 90 %) en carboxylate d’oseltamivir. Il est éliminé dans les urines sans autre métabolisation. La demi-vie d’élimination plasmatique du carboxylate d’oseltamivir est de 6 à 10 heures chez la plupart des sujets. Le métabolite actif est éliminé entièrement par excrétion rénale. La clairance rénale (18,8 l/h) dépasse le taux de filtration glomérulaire (7,5 l/h), indiquant que la sécrétion tubulaire s’ajoute à la filtration glomérulaire. Moins de 20 % d’une dose orale radiomarquée sont éliminés dans les fèces.

Insuffisance rénale :: L’administration de 100 mg de phosphate d’oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours à des patients dont l’insuffisance rénale est d’importance variable a montré que l’exposition au carboxylate d’oseltamivir est inversement proportionnelle à l’altération de la fonction rénale. Pour le dosage, cf Posologie et Mode d’administration.

Insuffisance hépatique :: Les études in vitro ont montré qu’il ne devrait pas y avoir d’augmentation significative de l’exposition à l’oseltamivir, ni de diminution significative de l’exposition à son métabolite actif chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d’administration).

Sujet âgé :: A l’état d’équilibre, l’exposition au métabolite actif était 25 % à 35 % plus élevée chez le sujet âgé (de 65 à 78 ans) par rapport à l’adulte de moins de 65 ans ayant reçu des doses comparables d’oseltamivir. Les demi-vies observées chez le sujet âgé et chez l’adulte jeune étaient similaires. Étant donné le niveau d’exposition au produit et son degré de tolérance, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé, sauf en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) : cf Posologie et Mode d’administration.

Enfant :

Enfant âgé de 1 an et plus : la pharmacocinétique de l’oseltamivir a été évaluée chez des enfants de 1 à 16 ans, lors d’études de pharmacocinétique à dose unique. La pharmacocinétique à doses répétées a été étudiée chez un petit nombre d’enfants inclus dans une étude clinique d’efficacité. La prodrogue et son métabolite actif sont éliminés plus rapidement par les jeunes enfants que par les adultes, entraînant une exposition inférieure pour une même dose en mg/kg. Une dose de 2 mg/kg entraîne une exposition au carboxylate d’oseltamivir comparable à celle obtenue chez l’adulte recevant une seule dose de 75 mg (environ 1 mg/kg). Les paramètres pharmacocinétiques de l’oseltamivir de l’enfant de plus de 12 ans et de l’adulte sont similaires.
Nourrisson âgé de moins de 12 mois : des données limitées de pharmacocinétique et de sécurité d’emploi sont disponibles chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Une modélisation pharmacocinétique a été réalisée en utilisant ces données ainsi que les données provenant d’études chez les adultes et les enfants âgés de plus de 1 an. Les résultats montrent que des doses de 3 mg/kg deux fois par jour chez les nourrissons âgés de 3 à 12 mois et de 2,5 mg/kg deux fois par jour chez les nourrissons âgés de 1 à 3 mois permettent d’obtenir des expositions similaires à celles considérées comme cliniquement efficaces chez les adultes et les enfants âgés de plus de 1 an (cf Indications, Posologie et Mode d’administration). Il n’y a pas actuellement de données disponibles chez les nourrissons âgés de moins de 1 mois utilisant Tamiflu.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et de génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des résultats d’études conventionnelles de carcinogenèse chez le rongeur ont mis en évidence une tendance à l’augmentation, dose-dépendante, de certaines tumeurs types de la race du rongeur étudiée. Toutefois, au regard de l’amplitude de l’exposition chez ces rongeurs par rapport à l’exposition attendue en usage clinique, ces données ne modifient pas le rapport bénéfice/risque de Tamiflu dans les indications approuvées.

Des études de tératogenèse ont été conduites chez le rat et le lapin à des doses allant respectivement jusqu’à 1500 mg/kg/jour et 500 mg/kg/jour. Aucun effet sur le développement foetal n’a été observé. Une étude de fertilité chez le rat à une dose allant jusqu’à 1500 mg/kg/jour n’a montré d’effets secondaires sur aucun des sexes. Dans les études de péri et postnatalité, une mise bas prolongée a été notée à la dose de 1500 mg/kg/jour : la marge de sécurité thérapeutique entre l’exposition humaine et la dose la plus élevée sans effet chez le rat (500 mg/kg/jour) est respectivement d’un facteur 480 pour l’oseltamivir et d’un facteur de 44 pour son métabolite actif. L’exposition foetale chez le rat et le lapin était d’environ 15 à 20 % celle de la mère.

L’oseltamivir et le métabolite actif sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Des données limitées indiquent que l’oseltamivir et le métabolite actif sont excrétés dans le lait humain. Une extrapolation à partir des données chez l’animal donne des estimations de 0,01 mg/jour et 0,3 mg/jour, respectivement pour chaque composé.

Une sensibilisation potentielle de la peau à l’oseltamivir a été observée dans un test d’hypersensibilisation chez le cobaye. Environ 50 % des animaux traités avec le principe actif ont montré un érythème après un test de challenge chez les animaux ayant subi une induction. Une irritation réversible de l’oeil de lapin a été observée.

Alors que des doses orales uniques très élevées de sel de phosphate d’oseltamivir, jusqu’à la dose testée la plus élevée (1310 mg/kg), n’ont entraîné aucun effet indésirable sur des rats adultes, ces mêmes doses se sont révélées toxiques chez de jeunes rats âgés de 7 jours, allant jusqu’au décès. Ces effets ont été observés à des doses de 657 mg/kg et plus. A la dose de 500 mg/kg, aucun effet indésirable n’a été observé, y compris lors d’un traitement prolongé (500 mg/kg/jour administrés entre le 7^e et le 21^e jour du post-partum).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Gélules :

Durée de conservation :: 7 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conservation de la suspension préparée par la pharmacie :

Conditions de conservation à température ambiante : stable pendant 3 semaines (21 jours) lorsque conservé à température ambiante. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conditions de conservation au réfrigérateur : stable pendant 6 semaines lorsque conservé à une température entre 2 °C et 8 °C.

Poudre pour suspension buvable :

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Après reconstitution :: La suspension peut être conservée à la fois à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant 10 jours ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 17 jours.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Il est recommandé que la suspension buvable Tamiflu soit reconstituée par le pharmacien avant sa délivrance au patient.

Seule la seringue présente dans le conditionnement avec des doses indiquées en mg doit être utilisée. Elle ne doit pas être remplacée par une seringue avec des graduations en ml.

Préparation de la suspension buvable :

Tapoter doucement plusieurs fois sur le flacon fermé pour détacher la poudre.
Mesurer 52 ml d’eau en remplissant le gobelet gradué jusqu’au niveau indiqué (le gobelet est fourni dans l’emballage).
Ajouter les 52 ml d’eau dans le flacon, reboucher le flacon puis agiter vigoureusement le flacon fermé pendant 15 secondes.
Retirer le bouchon de sécurité, et pousser l’adaptateur dans le goulot du flacon.
Fermer le flacon hermétiquement avec le bouchon de sécurité (par-dessus l’adaptateur). Cela permettra d’assurer la mise en place correcte de l’adaptateur dans le flacon.

Tamiflu poudre pour suspension devra avoir l’apparence d’une suspension opaque et de couleur blanche ou jaune pâle après reconstitution.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions particulières concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination de la préparation extemporanée préparée pour les enfants âgés de moins de 12 mois :: Préparation extemporanée :; Lorsque la poudre pour suspension buvable de Tamiflu commercialisée n’est pas disponible, les patients ne pouvant pas avaler de gélules peuvent recevoir les doses correspondantes de Tamiflu préparées dans une pharmacie ou préparées au domicile.; Pour les nourrissons âgés de moins de 12 mois, la préparation par la pharmacie doit être préférée à la préparation au domicile. Une information détaillée sur la préparation par la pharmacie est disponible à la rubrique Posologie et Mode d’administration. Une information détaillée sur la préparation au domicile est disponible à la rubrique 3 de la notice de Tamiflu gélules.; Des seringues de volume et graduations appropriés doivent être fournies pour l’administration de la préparation de la pharmacie, ainsi que pour l’administration de la préparation au domicile. Dans les deux cas, les volumes requis doivent être de préférence indiqués sur les seringues.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/02/222/003 ; CIP 3400938201529 (RCP rév 21.02.2011) gél à 30 mg.
	EU/1/02/222/004 ; CIP 3400938201697 (RCP rév 21.02.2011) gél à 45 mg.
	EU/1/02/222/001 ; CIP 3400935996299 (RCP rév 21.02.2011) gél à 75 mg.
	EU/1/02/222/002 ; CIP 3400935996350 (RCP rév 21.02.2011) pdre p susp buv.


Prix :	12.69 euros (10 gélules à 30 mg).
	18.78 euros (10 gélules à 45 mg).
	24.85 euros (10 gélules à 75 mg).
	24.85 euros (suspension buvable).
Remb Séc soc à 30 % dans les indications suivantes : Traitement prophylactique de la grippe après contact avec un cas de grippe cliniquement diagnostiqué, en période de circulation du virus : chez les sujets à risque adultes et enfants de plus de 1 an^* ; dans le cas particulier d’une contre-indication au vaccin grippal, chez les personnes atteintes d’asthme et de bronchopneumopathie chronique obstructive, les enfants et les adolescents (1 à 18 ans) dont l’état de santé nécessite un traitement prolongé par l’acide acétylsalicylique et les personnes séjournant dans un établissement de santé de moyen et long séjour, quel que soit leur âge. Traitement curatif de la grippe des sujets à risque adultes et enfants de plus de 1 an^* vivant ou séjournant en collectivités^* et présentant des symptômes typiques de la grippe en période de circulation du virus. Le traitement est instauré dans les deux jours suivant le début des symptômes.
Collect.

^* Selon les conditions de l’arrêté du 20 février 2007 publié au Journal officiel le 8 mars 2007.

Titulaire de l’AMM : Roche Registration Ltd, 40, Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Royaume-Uni.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
Tél : 01 49 35 80 37. Fax : 01 49 35 80 01

Liste Des Sections Les Plus Importantes :

Facebook Page Medical Education ——Website Accueil —— Notre Application

Pour plus des conseils sur cette application et developpement de cette dernier contacter avec moi dans ma emaile support@mededuct.com