TELZIR®

fosamprénavir

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 700 mg (de forme oblongue, biconvexe, gravé « GXLL7 » sur une face ; rose) : Flacon de 60 avec fermeture de sécurité enfant.

Suspension buvable à 50 mg/ml (blanc à blanc cassé) : Flacon de 225 ml avec fermeture de sécurité enfant, plus seringue doseuse graduée de 10 ml et adaptateur.

COMPOSITION

Comprimé pelliculé :	p cp
Fosamprénavir (DCI), sel calcique	700 mg
(soit en amprénavir : environ 600 mg/cp)

Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K 30, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E 171), triacétate de glycérol, oxyde de fer rouge (E 172).

Suspension buvable :	p ml
Fosamprénavir (DCI), sel calcique	50 mg
(soit en amprénavir : environ 43 mg/ml)

Excipients : hypromellose, sucralose, propylèneglycol, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E 216), polysorbate 80, chlorure de calcium dihydraté, arôme artificiel de chewing-gum au raisin, arôme naturel de menthe, eau purifiée.

Teneur en parahydroxybenzoate de méthyle : 1,5 mg/ml.

Teneur en parahydroxybenzoate de propyle : 0,2 mg/ml.

INDICATIONS

Telzir associé à de faibles doses de ritonavir et à d’autres antirétroviraux est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus, infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1).

Chez les adultes modérément prétraités par antirétroviraux, Telzir associé à de faibles doses de ritonavir n’a pas été aussi efficace que l’association lopinavir/ritonavir. Aucune étude comparative n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents.

L’utilisation de Telzir associé à de faibles doses de ritonavir n’a pas été suffisamment étudiée chez les patients lourdement prétraités.

Chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase (IP), le choix de Telzir devra prendre en compte les résultats individuels des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Telzir ne doit être administré qu’avec de faibles doses de ritonavir (pour potentialiser la pharmacocinétique de l’amprénavir) et en association à d’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des caractéristiques du produit du ritonavir doit par conséquent être consulté préalablement à toute initiation de traitement par Telzir.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Le fosamprénavir est une prodrogue de l’amprénavir et ne doit pas être administré avec d’autres médicaments contenant de l’amprénavir.

Tous les patients devront être informés de l’importance de bien respecter le schéma posologique recommandé.

Il convient d’être prudent si les doses recommandées de Telzir et de ritonavir décrites ci-dessous sont dépassées (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Posologie :

Adultes :: La posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir deux fois par jour.; Coût du traitement journalier : 12,29 à 13,17 euro(s).; Se référer au tableau ci-après pour les recommandations posologiques chez l’adulte.

Enfants :

A partir de 6 ans :: La posologie recommandée chez l’adulte, à savoir un comprimé de Telzir à 700 mg deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, peut être utilisée chez les enfants pesant au moins 39 kg et capables d’avaler des comprimés.; Pour les enfants pesant moins de 39 kg, Telzir suspension buvable est recommandée pour un ajustement précis de la posologie chez l’enfant en fonction du poids corporel.; Se référer au tableau ci-après pour les recommandations posologiques chez l’enfant.; Coût du traitement journalier : 0,34 euro(s)/kg.; Aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les enfants pesant moins de 25 kg.

Agés de moins de 6 ans :: L’utilisation de Telzir associé au ritonavir n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans en raison d’un manque de données concernant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et la réponse antivirale (cf Pharmacocinétique).

Recommandations posologiques concernant l’administration de Telzir associé au ritonavir :
Age (ans)	Poids corporel (kg)	Dose de Telzir (à prendre 2 fois/jour)	Dose de Ritonavir (à prendre 2 fois/jour)
Adulte (> 18)		Cp ou susp buv 700 mg (1 cp ou 14 ml de susp) La susp buv doit être prise sans nourriture	Caps ou sol 100 mg
6-17	> 39	Cp ou susp buv 700 mg (1 cp ou 14 ml de susp) La susp buv doit être prise avec nourriture	Caps ou sol 100 mg
	33-38	Susp buv 18 mg/kg (0,36 ml/kg) ; max 700 mg ou 14 ml La susp buv doit être prise avec nourriture	Caps ou sol 100 mg
	25-32	Susp buv 18 mg/kg (0,36 ml/kg) La susp buv doit être prise avec nourriture	Sol 3 mg/kg
	< 25	Aucune recommandation posologique
< 6		Non recommandé

Sujets âgés (> 65 ans) :: La pharmacocinétique du fosamprénavir n’a pas été étudiée dans cette population de patients (cf Pharmacocinétique). Par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite dans cette population.

Insuffisant rénal :: Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (cf Pharmacocinétique).

Insuffisant hépatique :: Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), la posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour.; Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), la posologie recommandée est de 450 mg de fosamprénavir (soit 9 ml de Telzir suspension buvable) deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour. Cette posologie ne pouvant être obtenue avec la forme comprimé, la suspension buvable de fosamprénavir devra être utilisée chez ces patients.; Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-15), le fosamprénavir doit être utilisé avec précaution, à une dose réduite de 300 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour. Cette posologie ne pouvant être obtenue avec la forme comprimé, la suspension buvable de fosamprénavir doit être utilisée chez ces patients.; Malgré l’ajustement de la posologie chez les patients adultes, certains patients ayant une insuffisance hépatique peuvent présenter des concentrations plasmatiques d’amprénavir et/ou de ritonavir plus élevées ou plus basses que celles attendues chez des patients ayant une fonction hépatique normale, en raison de la plus grande variabilité interindividuelle (cf Pharmacocinétique) ; une surveillance étroite de la tolérance et de la réponse virologique est par conséquent requise.; Dans cette population de patients, la suspension buvable doit être prise sans nourriture et l’estomac vide.; Aucune recommandation posologique ne peut être établie chez les enfants et les adolescents ayant une insuffisance hépatique, aucune étude n’ayant été réalisée dans ces groupes d’âge.

Mode d’administration :

Telzir est administré par voie orale.

Telzir est disponible sous forme de comprimé et également de suspension buvable pour les patients ne pouvant pas avaler de comprimés et les enfants pesant moins de 39 kg.

Comprimé :: Telzir peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Suspension buvable :

Chez l’adulte : la suspension buvable doit être prise sans nourriture et l’estomac vide.
Chez l’enfant : la suspension buvable doit être prise avec de la nourriture afin d’améliorer l’acceptabilité du goût du médicament et de favoriser l’observance du traitement (cf Pharmacocinétique).

Agiter vigoureusement le flacon pendant 20 secondes avant de prélever la première dose, puis pendant 5 secondes avant de prélever chacune des doses suivantes.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au fosamprénavir, à l’amprénavir, au ritonavir, ou à l’un des excipients.
Telzir ne doit pas être coadministré avec des médicaments substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ayant un index thérapeutique étroit, par exemple : amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quinidine, terfénadine, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, cf Interactions), triazolam administré par voie orale.
Telzir associé au ritonavir ne doit pas être coadministré avec des médicaments ayant un index thérapeutique étroit et fortement dépendants du métabolisme du cytochrome CYP2D6, par exemple : flécaïnide et propafénone (cf Interactions).
L’administration concomitante de rifampicine avec Telzir associé à de faibles doses de ritonavir est contre-indiquée (cf Interactions).
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées au cours d’un traitement par Telzir, en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’activité clinique de l’amprénavir (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Les patients doivent être informés que le traitement par Telzir, comme les autres traitements antirétroviraux actuels, n’éradique pas le VIH. La survenue d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible. Les traitements antirétroviraux disponibles, y compris Telzir n’ont pas démontré leur capacité à prévenir la transmission par voie sexuelle ou par voie sanguine du VIH. Les précautions appropriées doivent être maintenues.

Le fosamprénavir contient un radical sulfamide. La possibilité de réaction de sensibilité croisée entre les médicaments de la classe des sulfamides et le fosamprénavir est inconnue. Au cours des études pivotales réalisées avec Telzir chez les patients recevant l’association fosamprénavir/ritonavir, il n’a pas été démontré d’augmentation du risque d’éruptions cutanées chez des patients ayant des antécédents d’allergie aux sulfamides, comparés à ceux qui ne présentaient pas d’allergie aux sulfamides. Par conséquent, Telzir devra être administré avec prudence chez les patients ayant une allergie connue aux sulfamides.

La suspension buvable de Telzir contient des parahydroxybenzoates de propyle et de méthyle. Ces deux produits peuvent induire des réactions allergiques chez certaines personnes, cette réaction pouvant être retardée.

L’administration concomitante de Telzir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n’a pas été cliniquement évaluée. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité d’emploi de cette association et n’est donc pas recommandée.

Atteinte hépatique :: Telzir associé au ritonavir devra être utilisé avec prudence et à doses réduites chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (cf Posologie et Mode d’administration). Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, consulter les Résumés des caractéristiques de ces médicaments.; Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Interactions médicamenteuses (cf Interactions) :: L’administration concomitante de Telzir et d’halofantrine ou de lidocaïne (par voie systémique) n’est pas recommandée.; L’administration concomitante de Telzir et d’inhibiteurs de phosphodiestérase 5 (PDE5 ; par exemple : sildénafil et vardénafil) n’est pas recommandée.; L’administration concomitante de Telzir et de simvastatine ou de lovastatine n’est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse.; Une diminution de la posologie de rifabutine d’au moins 75 % est recommandée en cas de coadministration avec Telzir et ritonavir. Une diminution supplémentaire peut s’avérer nécessaire.; En raison d’un risque potentiel plus élevé d’augmentations du taux des transaminases hépatiques et de modification des taux hormonaux en cas de coadministration de fosamprénavir, de ritonavir et de contraceptifs oraux, il est recommandé aux femmes en âge de procréer d’avoir recours à d’autres méthodes de contraception non hormonales.; Aucune donnée n’est disponible concernant la coadministration de fosamprénavir et de ritonavir avec les estrogènes et/ou les progestatifs utilisés comme traitements hormonaux substitutifs. L’efficacité et la tolérance de ces traitements en cas de coadministration avec le fosamprénavir et le ritonavir n’ont pas été établies.; Les agents anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital) devront être utilisés avec prudence. L’efficacité de Telzir peut être diminuée du fait d’une diminution des concentrations plasmatiques d’amprénavir chez les patients prenant conjointement ces médicaments.; Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des médicaments immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, rapamycine) en cas de coadministration avec Telzir.; Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques (par exemple : désipramine et nortriptyline) en cas de coadministration avec Telzir.; Un contrôle renforcé de l’INR (international normalized ratio) est recommandé en cas d’administration de Telzir avec la warfarine ou d’autres anticoagulants oraux.; L’utilisation concomitante de Telzir/ritonavir et de fluticasone, ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels qu’un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne.

Éruptions/réactions cutanées :: La plupart des patients ayant une éruption cutanée légère ou modérée peuvent poursuivre leur traitement par Telzir. Un traitement antihistaminique approprié (par exemple : dichlorhydrate de cétirizine) peut diminuer l’intensité du prurit et accélérer la résolution de l’éruption cutanée. Des réactions cutanées sévères et mettant en jeu le pronostic vital, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées chez moins de 1 % des patients inclus dans le programme de développement clinique. Telzir doit être arrêté définitivement en cas d’éruption cutanée sévère, ou d’éruption cutanée d’intensité modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (cf Effets indésirables).

Patients hémophiles :: Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, l’administration de Facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le réinitier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Hyperglycémie :: Des cas de survenue de diabète sucré, d’hyperglycémie ou d’aggravation de diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients traités par des antirétroviraux comprenant des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, l’hyperglycémie a été sévère et associée, dans certains cas, à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées ayant nécessité parfois un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie. La glycémie doit être contrôlée avant de débuter le traitement par Telzir, puis à intervalles réguliers tout au long du traitement.

Lipodystrophie :: Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses.

Augmentation des lipides :: Le traitement par fosamprénavir a entraîné des augmentations des concentrations en triglycérides et en cholestérol. Le dosage des triglycérides et du cholestérol doit être effectué avant de débuter le traitement par Telzir, puis à intervalles réguliers tout au long du traitement (cf Effets indésirables). Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Ostéonécrose :: L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

INTERACTIONS

Lors de la coadministration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d’interaction médicamenteuse du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4. Aussi, il est nécessaire de consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ritonavir avant d’instaurer un traitement par Telzir et ritonavir. Le ritonavir est également un inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase.

De plus, l’amprénavir (métabolite actif du fosamprénavir) et le ritonavir sont tous deux principalement métabolisés au niveau hépatique par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, tous les médicaments qui utilisent cette même voie métabolique ou qui modifient l’activité du cytochrome CYP3A4 peuvent entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de l’amprénavir et du ritonavir. De la même façon, l’administration de fosamprénavir avec le ritonavir peut également modifier les paramètres pharmacocinétiques d’autres substances actives qui suivent cette même voie métabolique.

Sauf information contraire, les études détaillées ci-dessous ont été effectuées avec la dose recommandée de fosamprénavir/ritonavir (700 mg/100 mg 2 fois par jour), et les interactions ont été évaluées à l’état d’équilibre, après que les médicaments aient été administrés durant 10 à 21 jours.

Médicaments par classe thérapeutique	Conséquences sur les concentrations des médicaments. Modification quantitative (%) de la Cmax, l’ASC, la Cmin. (Mécanisme possible).
Médicaments antirétroviraux :
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse :
Efavirenz 600 mg 1 fois/jour	Aucune interaction cliniquement significative observée.
Recommandation concernant la coadministration : Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire.
Névirapine 200 mg 2 fois/jour	Aucune interaction cliniquement significative observée.
Recommandation concernant la coadministration : Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire.
Étravirine (étude conduite chez 8 patients)	Amprénavir : ASC ^ 69 % Amprénavir : Cmin ^ 77 % Amprénavir : Cmax ^ 62 % Étravirine : ASC <->^* Étravirine : Cmin <->^* Étravirine : Cmax <->^* ^* comparaison basée sur les contrôles historiques
Recommandation concernant la coadministration : Un ajustement posologique de Telzir peut s’avérer nécessaire (utilisation de la suspension buvable).
Inhibiteurs nucléosidiques/Nucléotidiques de la transcriptase inverse :
Abacavir Lamivudine Zidovudine	Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue.
– Étude réalisée avec l’amprénavir
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse avec FPV/RTV
Recommandation concernant la coadministration : Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire.
Didanosine cp à croquer	Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue.
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : Aucun espacement ni ajustement de la dose ne sont nécessaires (voir Antiacides).
Didanosine gélule gastrorésistante	Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue.
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire.
Ténofovir 300 mg 1 fois/jour	Aucune interaction cliniquement significative observée.
Recommandation concernant la coadministration : Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire.
Inhibiteurs de protéase : Selon les recommandations de traitement en vigueur, l’association de deux inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2 fois/jour	Lopinavir : Cmax ^ 30 % Lopinavir : ASC ^ 37 % Lopinavir : Cmin ^ 52 % Amprénavir : Cmax V 58 % Amprénavir : ASC V 63 % Amprénavir : Cmin V 65 % Lopinavir : Cmax <->^* Lopinavir : ASC <->^* Lopinavir : Cmin <->^* ^* comparé au lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2 fois/jour
Lopinavir/ritonavir 533 mg/133 mg 2 fois/jour	Amprénavir : Cmax V 13 %^* Amprénavir : ASC V 26 %^* Amprénavir : Cmin V 42 %^* ^* comparé au fosamprénavir/ritonavir 700 mg/100 mg 2 fois/jour
(Telzir 1400 mg 2 fois/jour)	(Induction ou inhibition du CYP3A4, induction de la Pgp)
Recommandation concernant la coadministration : L’utilisation concomitante n’est pas recommandée.
Indinavir Saquinavir Nelfinavir
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : Aucune recommandation de posologie ne peut être apportée.
Atazanavir 300 mg 1 fois/jour	Atazanavir : Cmax V 24 %^* Atazanavir : ASC V 22 %^* Atazanavir : Cmin <->^* ^* comparé à l’atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg 1 fois/jour Amprénavir : Cmax <-> Amprénavir : ASC <-> Amprénavir : Cmin <->
Recommandation concernant la coadministration : Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire.
Antiarythmiques :
Amiodarone Bépridil Quinidine Flécaïnide Propafénone	Amiodarone : ^ attendue Bépridil : ^ attendue Quinidine : ^ attendue (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV) Flécaïnide : ^ attendue Propafénone : ^ attendue (Inhibition du CYP2D6 par RTV)
Recommandation concernant la coadministration : – Association contre-indiquée (cf Contre-indications).- Risque de survenue d’effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, tels que des arythmies cardiaques.
Dérivés de l’ergot :
Dihydroergotamine Ergotamine Ergonovine Méthylergonovine	Dihydroergotamine : ^ attendue Ergonovine : ^ attendue Ergotamine : ^ attendue Méthylergonovine : ^ attendue (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
Recommandation concernant la coadministration : – Association contre-indiquée (cf Contre-indications).- Risque de survenue d’effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, tels qu’un ergotisme aigu caractérisé par un vasospasme périphérique et une ischémie des extrémités et des autres tissus.
Stimulant de la motricité gastro-intestinale :
Cisapride	Cisapride : ^ attendue (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
Recommandation concernant la coadministration : – Association contre-indiquée (cf Contre-indications).- Risque de survenue d’effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, tels que des arythmies cardiaques.
Antihistaminiques (antagonistes du récepteur à l’histamine H1) :
Astémizole Terfénadine	Astémizole : ^ attendue Terfénadine : ^ attendue (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
Recommandation concernant la coadministration : – Association contre-indiquée (cf Contre-indications).- Risque de survenue d’effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, tels que des arythmies cardiaques.
Neuroleptiques :
Pimozide	Pimozide : ^ attendue (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
Recommandation concernant la coadministration : – Association contre-indiquée (cf Contre-indications).- Risque de survenue d’effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, tels que des arythmies cardiaques.
Infectiologie :
Antibactériens :
Clarithromycine	Clarithromycine : ^ modérée attendue (Inhibition du CYP3A4)
– Étude effectuée avec l’amprénavir
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse avec FPV/RTV
Recommandation concernant la coadministration : Utiliser avec précaution.
Érythromycine	Érythromycine : ^ attendue (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : Utiliser avec précaution.
Antituberculeux :
Rifabutine 150 mg tous les 2 jours	Rifabutine : Cmax V 14 %^* Rifabutine : ASC(0-48) <-> ^* 25-O-désacétylrifabutine : Cmax ^ 6 fois^* 25-O-désacétylrifabutine : ASC(0-48) ^ 11 fois^* ^* comparé à la rifabutine 300 mg 1 fois/jour Exposition à l’amprénavir inchangée comparé aux données historiques. (A la fois induction et inhibition du CYP3A4)
Recommandation concernant la coadministration : – L’augmentation du 25-O-désacétylrifabutine (métabolite actif) pourrait potentiellement conduire à une augmentation des effets indésirables liés à la rifabutine, notamment des uvéites. – Une réduction de 75 % de la dose standard de rifabutine (soit jusqu’à 150 mg tous les 2 jours) est recommandée. Une réduction posologique supplémentaire peut s’avérer nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Rifampicine 600 mg 1 fois/jour	Amprénavir : V ASC 82 % APV : V significative attendue (Induction du CYP3A par la rifampicine)
– (Amprénavir sans ritonavir)
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse avec FPV/RTV
Recommandation concernant la coadministration : – Association contre-indiquée (cf Contre-indications). – La diminution de l’ASC de l’amprénavir peut conduire à un échec virologique et au développement de résistances. Lors de tentatives d’augmentation de la dose d’autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir visant à compenser cette diminution de l’ASC de l’inhibiteur de protéase, une fréquence élevée d’effets indésirables hépatiques a été observée.
Antifongiques :
Kétoconazole 200 mg 1 fois/jour pendant 4 jours	Kétoconazole : Cmax ^ 25 % Kétoconazole : ASC ^ 2,69 fois Amprénavir : Cmax <-> Amprénavir : ASC <-> Amprénavir : Cmin <->
Itraconazole	Itraconazole : ^ attendue (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : L’administration de doses élevées de kétoconazole ou d’itraconazole (> 200 mg/jour) n’est pas recommandée.
Antiacides, antagonistes du récepteur H2 à l’histamine et inhibiteurs de la pompe à protons :
Dose unique de 30 ml de suspension d’antiacide (équivalent à 3,6 g d’hydroxyde d’aluminium et 1,8 g d’hydroxyde de magnésium) (Telzir 1400 mg dose unique)	Amprénavir : Cmax V 35 % Amprénavir : ASC V 18 % Amprénavir : Cmin (C_12h) <->
Ranitidine 300 mg dose unique (Telzir 1400 mg dose unique)	Amprénavir : Cmax V 51 % Amprénavir : ASC V 30 % Amprénavir : Cmin (C_12h) <->
Ésoméprazole 20 mg 1 fois/jour	Amprénavir : Cmax <-> 51 % Amprénavir : ASC <-> 30 % Amprénavir : Cmin (C_12h) <-> (Élévation du pH gastrique)
Recommandation concernant la coadministration : Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire avec les antiacides, les inhibiteurs de la pompe à protons ou des antagonistes du récepteur H2 à l’histamine.
Anticonvulsivants :
Phénytoïne 300 mg 1 fois/jour	Phénytoïne : Cmax V 20 % Phénytoïne : ASC V 22 % Phénytoïne : Cmin V 29 % (Induction modérée du CYP3A4 par FPV/RTV) Amprénavir : Cmax <-> Amprénavir : ASC ^ 20 % Amprénavir : Cmin ^ 19 %
Recommandation concernant la coadministration : Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne et d’augmenter, si nécessaire, les doses de phénytoïne.
Phénobarbital Carbamazépine	Amprénavir : V attendue (Induction modérée du CYP3A4)
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : Utiliser avec précaution (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Lidocaïne (par voie systémique)	Lidocaïne : ^ attendue (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : L’utilisation concomitante n’est pas recommandée car pouvant entraîner des effets indésirables graves (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Halofantrine	Halofantrine : ^ attendue (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : L’utilisation concomitante n’est pas recommandée car pouvant entraîner des effets indésirables graves (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Médicaments utilisés dans les troubles de l’érection (inhibiteurs de PDE5) :
Sildénafil Vardénafil	Inhibiteurs de PDE5 : ^ attendue (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : L’utilisation concomitante n’est pas recommandée, car pouvant entraîner une augmentation des effets indésirables associés à l’inhibiteur de PDE5, tels qu’une hypotension, des troubles visuels et un priapisme (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Stéroïdes inhalés/par voie nasale :
Propionate de fluticasone 50 µg par voie nasale 4 fois/jour pendant 7 jours (Ritonavir capsules 100 mg 2 fois /jour pendant 7 jours)	Propionate de fluticasone : ^ Niveaux de cortisol endogène : V 86 % Les effets d’une exposition systémique importante au fluticasone sur les concentrations plasmatiques de ritonavir sont inconnus. Des effets plus importants peuvent être attendus quand le propionate de fluticasone est inhalé. (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
Recommandation concernant la coadministration : L’utilisation concomitante n’est pas recommandée à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Une réduction des doses de glucocorticoïdes accompagnée d’une surveillance étroite des effets locaux et systémiques ou le passage à un glucocorticoïde, qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple la béclométasone) devra être considéré. En cas d’arrêt des glucocorticoïdes, une diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Médicaments à base de plantes :
Millepertuis (Hypericum perforatum)	Amprénavir : V attendue (Induction du CYP3A4 par le millepertuis)
Recommandation concernant la coadministration : Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées en association avec Telzir (cf Contre-indications). Chez un patient prenant déjà du millepertuis, les concentrations d’amprénavir, de ritonavir et la charge virale devront être contrôlées et le traitement par le millepertuis arrêté. Les concentrations d’amprénavir et de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister jusqu’à 2 semaines après l’arrêt du traitement avec le millepertuis.
Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase :
Lovastatine Simvastatine	Lovastatine : ^ attendue Simvastatine : ^ attendue (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : – L’utilisation concomitante n’est pas recommandée. – L’augmentation des concentrations des inhibiteurs de la HMG Co-A réductase peut provoquer une myopathie, y compris une rhabdomyolyse.- La pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées car leur métabolisme est indépendant du CYP 3A4 et des interactions avec les inhibiteurs de protéase ne sont pas attendues (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Atorvastatine 10 mg 1 fois/jour pendant 4 jours	Atorvastatine : Cmax : ^ 184 % Atorvastatine : ASC : ^ 153 % Atorvastatine : Cmin : ^ 73 % Amprénavir : Cmax <-> Amprénavir : ASC <-> Amprénavir : Cmin <-> (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
Recommandation concernant la coadministration : Des doses d’atorvastatine inférieures à 20 mg/jour doivent être administrées, avec une surveillance attentive de la toxicité de l’atorvastatine.
Immunosuppresseurs :
Ciclosporine Rapamycine (Sirolimus) Tacrolimus	Ciclosporine : ^ attendue Rapamycine : ^ attendue Tacrolimus : ^ attendue (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : Une surveillance fréquente des concentrations d’immunosuppresseurs est recommandée jusqu’à atteinte de l’état d’équilibre (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Benzodiazépines :
Midazolam	Midazolam : ^ attendue (3-4 fois pour le midazolam parentéral). En se basant sur des données d’autres inhibiteurs de protéase, il est attendu que les concentrations plasmatiques de midazolam soient significativement plus élevées lorsque le midazolam est administré par voie orale. (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : – Telzir/ritonavir ne doit pas être coadministrés avec le midazolam administré par voie orale (cf Contre-indications), tandis que des précautions doivent être prises lors de la coadministration de Telzir/ritonavir avec le midazolam administré par voie parentérale.- Si Telzir/ritonavir est coadministré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.
Antidépresseurs tricycliques :
Désipramine Nortriptyline	Antidépresseur tricyclique : ^ attendue (Faible inhibition du CYP2D6 par RTV)
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables des antidépresseurs tricycliques est recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Opioïdes :
Méthadone <= 200 mg 1 fois/jour	(R-) méthadone : Cmax V 21 % (R-) méthadone : ASC V 18 % (Induction du CYP par FPV/RTV)
Recommandation concernant la coadministration : Il n’est pas attendu que la diminution de la (R-) méthadone (énantiomère actif) ait des conséquences cliniques. Toutefois, par mesure de précaution, les patients devront être surveillés afin de détecter un éventuel syndrome de sevrage.
Anticoagulants oraux :
Warfarine Autres anticoagulants oraux	Possible V ou ^ de l’effet antithrombotique (Induction et/ou inhibition du CYP2C9 par RTV)
– Absence d’étude d’interaction médicamenteuse
Recommandation concernant la coadministration : La surveillance renforcée de l’INR (International Normalized Ratio) est recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Contraceptifs oraux :
Éthinylestradiol 0,035 mg/noréthistérone 0,5 mg 1 fois/jour	Éthinylestradiol : Cmax V 28 % Éthinylestradiol : ASC V 37 % Noréthistérone : Cmax V 38 % Noréthistérone : ASC V 34 % Noréthistérone : Cmin V 26 % (Induction du CYP3A4 par FPV/RTV) Amprénavir : Cmax <->^* Amprénavir : ASC <->^* Amprénavir : Cmin <->^* ^* comparé aux données historiques Ritonavir : Cmax ^ 63 %^* Ritonavir : ASC ^ 45 %^* ^* comparé aux données historiques Une élévation cliniquement significative des transaminases hépatiques est survenue chez quelques sujets.
Recommandation concernant la coadministration : Des méthodes alternatives de contraception non hormonales sont recommandées aux femmes en âge de procréer (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) :
Paroxétine 20 mg 1 fois/jour	Paroxétine : Cmax V 51 % Paroxétine : ASC V 55 % Amprénavir : Cmax <->^* Amprénavir : ASC <->^* Amprénavir : Cmin <->^* ^* comparé aux données historiques Mécanisme inconnu
Recommandation concernant la coadministration : L’ajustement de la dose de paroxétine est recommandé en fonction de l’effet antidépresseur observé. Des patients déjà traités avec une dose stable de paroxétine et qui commencent un traitement par Telzir/ritonavir doivent être surveillés sur la base de leur réponse au traitement antidépresseur.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

On ne dispose d’aucune expérience clinique concernant l’administration du fosamprénavir chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal à des taux d’imprégnation plasmatique systémique en amprénavir (ASC) inférieurs à l’imprégnation thérapeutique des patients traités par Telzir ont mis en évidence une certaine toxicité sur le développement de l’animal (cf Sécurité préclinique). Au vu de la faible exposition au fosamprénavir dans les études de toxicité sur la reproduction, il n’a pas été possible de déterminer avec précision une toxicité potentielle de Telzir sur le développement.

Telzir ne devra être administré pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le foetus.

Allaitement :

Des produits dérivés de l’amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais le passage d’amprénavir dans le lait maternel humain n’a pas été établi. Une toxicité sur le développement a été observée chez les jeunes rats exposés à l’amprénavir et au fosamprénavir avant et après la naissance (cf Sécurité préclinique).

Il est par conséquent recommandé aux mères traitées par Telzir de ne pas allaiter leurs nourrissons. Quelles que soient les circonstances, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leurs nourrissons afin de prévenir la transmission du virus.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’a été réalisée concernant l’effet de l’association Telzir/ritonavir sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. L’évaluation de l’aptitude du patient à conduire ou à utiliser des machines devra tenir compte du profil des événements indésirables liés à Telzir (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Il est à noter que la suspension buvable de Telzir n’a pas fait l’objet d’études cliniques chez l’adulte et que le profil d’effets indésirables détaillé dans cette rubrique est basé sur l’expérience acquise chez l’adulte avec la forme comprimé.

Résumé du profil de sécurité :: Le profil des effets indésirables a été similaire dans toutes les études réalisées chez l’adulte, qu’il s’agisse des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux (APV30002, ESS100732) ou des patients prétraités par inhibiteurs de protéase (posologie en deux prises par jour, APV30003). Ceci est basé sur des données de sécurité provenant d’un total de 864 patients exposés au fosamprénavir/ritonavir dans ces trois études.; Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (> 5 % des sujets adultes traités) avec l’association fosamprénavir/ritonavir étaient des effets gastro-intestinaux (nausées, diarrhées, douleurs abdominales et vomissements) et des céphalées. La plupart des effets indésirables liés à l’association fosamprénavir/ritonavir étaient d’intensité légère à modérée ; ils apparaissent en début de traitement et sont rarement limitants pour le traitement. Des effets indésirables plus graves, tels que des réactions cutanées sévères et une élévation des transaminases, ont également été rapportés (cf Description de certains effets indésirables, ci-dessous).

Tableau résumé des effets indésirables :

Les effets indésirables sont listés par système classe-organe MedDRA et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (de >= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de >= 1/1000 à < 1/100), rare (de >= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée.

Les catégories de fréquence pour les effets suivants ont été calculées sur la base des études cliniques et des données de post-commercialisation.

La plupart des effets indésirables ci-dessous ont été rapportés lors de trois grandes études cliniques réalisées chez l’adulte, dans lesquelles les effets indésirables observés étaient d’intensité au moins modérée (grade 2 ou plus) survenant chez au moins 1 % des patients et rapportés par les investigateurs comme étant imputables aux médicaments utilisés dans le cadre des essais.

Classe organe	Effet indésirable	Fréquence
Affections du système nerveux	Céphalées, sensations vertigineuses, paresthésie orale	Fréquent
Affections gastro-intestinales	Diarrhée	Très fréquent
Affections gastro-intestinales	Selles molles, nausées, vomissements, douleurs abdominales	Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Éruption cutanée (cf texte ci-dessous : éruptions/réactions cutanées)	Fréquent
	Angio-oedème	Peu fréquent
	Syndrome de Stevens-Johnson	Rare
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fatigue	Fréquent
Investigations	Cholestérolémie augmentée	Très fréquent
	Triglycéridémie augmentée, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, lipase augmentée	Fréquent

Description de certains effets indésirables :

Éruptions/réactions cutanées :
Des éruptions cutanées érythémateuses ou maculopapuleuses, avec ou sans prurit, peuvent survenir pendant le traitement. Elles disparaissent généralement spontanément sans qu’il soit nécessaire d’arrêter le traitement par l’association fosamprénavir/ritonavir.
Les cas d’éruptions cutanées d’intensité sévère ou pouvant menacer le pronostic vital (y compris le syndrome de Stevens-Johnson) sont rares. L’association fosamprénavir/ritonavir doit être définitivement arrêtée en cas d’éruption cutanée sévère, ou d’éruption cutanée d’intensité légère à modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Anomalies biologiques :
Des anomalies biologiques (grade 3 ou 4), potentiellement liées au traitement par l’association fosamprénavir/ritonavir et rapportées chez >= 1 % des patients adultes, ont comporté : augmentation des ALAT (fréquent), des ASAT (fréquent), de la lipase sérique (fréquent) et des triglycérides (fréquent).
Lipodystrophie :
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.
Anomalies métaboliques :
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que : hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Hyperglycémie :
Des cas de survenue de diabète sucré, d’hyperglycémie ou d’aggravation de diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs de protéase (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Rhabdomyolyse :
Une élévation des CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, des rhabdomyolyses, ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Syndrome de restauration immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Ostéonécrose :
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Population pédiatrique/autres populations :

Enfants et adolescents :
Le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents est basé sur les données cliniques de deux études (APV29005 et APV20003) dans lesquelles 126 patients infectés par le virus du VIH-1, âgés de 2 à 18 ans ont reçu du fosamprénavir potentialisé par le ritonavir et associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (cf Pharmacodynamie pour les informations relatives aux schémas posologiques dans chaque groupe d’âge). 70 % des sujets ont été exposés au traitement pendant plus de 48 semaines.
Globalement, le profil de sécurité chez ces 126 enfants et adolescents était similaire à celui observé dans la population adulte. Les effets indésirables liés au traitement étaient plus fréquents dans l’étude APV20003 (55 %) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ritonavir en une prise par jour comparé à l’étude APV29005 (39 %) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ritonavir en deux prises par jour.
Patients hémophiles :
Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été signalés chez des patients hémophiles traités par inhibiteurs de protéase (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Il n’existe pas d’antidote connu pour Telzir. L’intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse sur l’élimination d’amprénavir n’est pas connu. En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin de détecter une éventuelle toxicité (cf Effets indésirables) et un traitement standard approprié devra être instauré, si nécessaire.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviral pour usage systémique, inhibiteur de protéase (code ATC : J05AE07).

Mécanisme d’action :

L’activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités d’amprénavir. L’amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L’amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non infectieuses.

L’administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour conduit à des concentrations plasmatiques d’amprénavir (données issues de l’étude APV30003 chez les patients prétraités) aboutissant à des ratios médians ajustés aux protéines plasmatiques de Cmin/IC50 et Cmin/IC95 de respectivement 21,7 (intervalle 1,19-240) et 3,21 (intervalle 0,26-30,0).

Activité antivirale in vitro :: L’activité antivirale in vitro de l’amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée à la fois sur des lignées cellulaires lymphoblastiques infectées de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des lymphocytes sanguins périphériques. La concentration inhibitrice 50 % (IC50) de l’amprénavir était comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ml). La relation entre l’activité anti-VIH-1 in vitro de l’amprénavir et l’inhibition de la réplication du VIH-1 chez l’homme n’a pas été définie.

Résistance :

In vivo :

Patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un inhibiteur de protéase (IP) :
Différents schémas thérapeutiques ont été évalués dans les programmes de développement d’amprénavir/fosamprénavir avec ou sans coadministration de ritonavir. L’analyse des échantillons de patients en échec virologique avec ces schémas thérapeutiques a défini quatre profils de résistance : V32I+I47V, I50V, I54L/M et I84V.
D’autres mutations susceptibles de contribuer à la résistance ont été observées : L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V et I93L.
Quand des patients non préalablement traités par un antirétroviral recevaient les doses actuellement recommandées de fosamprénavir/ritonavir ou d’autres schémas thérapeutiques avec un IP boosté par le ritonavir, les mutations décrites étaient peu fréquemment observées. Dans l’essai ESS100732, 16 des 434 patients non préalablement traités par un antirétroviral, ayant reçu du fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg, deux fois par jour, étaient en échec virologique après la 48^e semaine ; 14 isolats viraux ont été génotypés. Trois des 14 isolats présentaient des mutations de résistance du gène de la protéase. Une mutation de résistance a été observée dans chacun des 3 isolats : K20K/R, I54I/L et I93I/L respectivement.
Parmi les 59 patients, non préalablement traités par un IP, inclus dans les études pédiatriques, l’analyse génotypique des isolats de 13 des 14 patients en échec virologique a montré un profil de résistance similaire à celui observé chez les adultes.
Patients prétraités par inhibiteurs de protéase (IP) :
Amprénavir :
Études chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase : dans l’étude PRO30017 (amprénavir 600 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour dans 2 sous-études A et B avec respectivement 80 et 37 patients), les mutations suivantes ont émergé chez les patients en échec virologique : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M et I93L/M.
Fosamprénavir :
Études chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase : dans l’étude APV30003 et son extension, APV30005 (fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour : n = 107), les mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines : L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, et L90M. Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 67 patients préalablement traités par inhibiteur de protéase ont reçu l’association fosamprénavir/ritonavir et sur 22 isolats génotypés de patients en échec virologique, neuf ont présenté des mutations de la protéase liées au traitement. Les profils de mutations étaient similaires à ceux décrits chez les patients adultes préalablement traités par IP et recevant l’association fosamprénavir/ritonavir.

Activité antivirale basée sur la résistance génotypique/phénotypique :

Test de résistance génotypique :: Les systèmes d’interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l’activité de l’association amprénavir/ritonavir ou fosamprénavir/ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux inhibiteurs de protéase. L’actuel algorithme de l’ANRS AC-11 (juillet 2006) pour l’association fosamprénavir/ritonavir définit la résistance par la présence des mutations V32I+I47A/V, ou I50V, ou d’au moins 4 mutations parmi : L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V et L90M et est associée aussi bien à une résistance phénotypique augmentée au fosamprénavir associé au ritonavir qu’à une probabilité diminuée de la réponse virologique (résistance). Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutations particuliers sont sujettes à modifications en fonction de données additionnelles. Aussi, il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’interprétation actualisés pour l’analyse des résultats de test de résistance.

Test de résistance phénotypique :: Des systèmes d’interprétation phénotypique cliniquement validés peuvent être utilisés, en association avec les données génotypiques, pour évaluer l’activité de l’association amprénavir/ritonavir ou de l’association fosamprénavir/ritonavir chez les patients présentant des souches résistantes aux IP. Des laboratoires produisant des tests-diagnostics ont développé des seuils de détection phénotypiques pour l’association FPV/RTV qui peuvent être utilisés pour interpréter les résultats des tests de résistance.

Expérience clinique :

L’expérience clinique avec le fosamprénavir potentialisé par le ritonavir repose principalement sur deux études en ouvert :

une étude chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux (ESS100732) ;
une étude chez des patients prétraités par antirétroviraux (APV30003).

Les deux études comparent les associations fosamprénavir/ritonavir à lopinavir/ritonavir.

Adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux :

Dans une étude (ESS100732 – KLEAN) randomisée, en ouvert, réalisée chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, le fosamprénavir (700 mg), coadministré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg) deux fois par jour et avec l’association à dose fixe abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) en un comprimé par jour, a montré une efficacité comparable sur 48 semaines au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) administré deux fois par jour en association avec abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg en une prise par jour).

La non-infériorité entre fosamprénavir coadministré avec ritonavir et lopinavir/ritonavir a été démontrée sur la base du pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 < 400 copies/ml à 48 semaines (critère d’évaluation principal). Dans l’analyse TLOVR (« Time to Loss of Virological Response ») pour la population en intention de traiter exposée (ITTe), le pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 < 400 copies/ml était de 73 % (315/434) dans le groupe fosamprénavir associé au ritonavir comparé à 71 % des patients (317/444) recevant lopinavir/ ritonavir (intervalle de confiance à 95 % de la différence : [- 4,84 % ; 7,05 %]).

Les résultats d’efficacité par sous-groupes sont décrits dans le tableau ci-dessous.

Tableau 1 : Résultats d’efficacité à la semaine 48 dans l’étude ESS100732 (patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux)
	FPV/RTV 700 mg/100 mg 2 fois/jour (n = 434)	LPV/RTV 400 mg/100 mg 2 fois/jour (n = 444)
Analyse TLOVR Population ITT-e	Proportion de patients ayant un taux ARN VIH-1 < 400 copies/ml
Tous les sujets	72,5 %	71,4 %
Taux plasmatique d’ARN VIH-1 < 100 000 copies/ml à l’inclusion	69,5 % (n = 197)	69,4 % (n = 209)
Taux plasmatique d’ARN VIH-1 >= 100 000 copies/ml à l’inclusion	75,1 % (n = 237)	73,2 % (n = 235)
	Proportion de patients ayant un taux ARN VIH-1 < 50 copies/ml
Tous les sujets	66 %	65 %
Taux plasmatique d’ARN VIH-1 < 100 000 copies/ml à l’inclusion	67 % (n = 197)	64 % (n = 209)
Taux plasmatique d’ARN VIH-1 >= 100 000 copies/ml à l’inclusion	65 % (n = 237)	66 % (n = 235)
	Variation médiane du taux de CD4 (cellules/µl) par rapport à l’inclusion
Analyse observée en ITT-e	176 (n = 323)	191 (n = 336)

A la fin de la période de traitement de 48 semaines, les sujets des sites européens et canadiens étaient éligibles pour participer à une extension de l’étude à 144 semaines en poursuivant leur traitement tel que lors de la randomisation initiale. Seulement 22 % de la population originale de l’étude KLEAN a été incluse dans l’étude d’extension.

Les résultats d’efficacité sont décrits dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité aux semaines 96 et 144 dans l’extension de l’étude ESS100732 (patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux)
	FPV/RTV 700 mg/100 mg 2 fois/jour (n = 105)	LPV/RTV 400 mg/100 mg 2 fois/jour (n = 91)
Analyse TLOVR Population ITT-e	Proportion de patients ayant un taux ARN VIH-1 < 400 copies/ml
Semaine 96	93 %	87 %
Semaine 144	83 %	70 %
	Proportion de patients ayant un taux ARN VIH-1 < 50 copies/ml
Semaine 96	85 %	75 %
Semaine 144	73 %	60 %
Analyse observée ITT-e	Variation médiane du taux de CD4 (cellules/µl) par rapport à l’inclusion
Semaine 96	292 (n = 100)	286 (n = 84)
Semaine 144	300 (n = 87)	335 (n = 66)

Adultes prétraités par antirétroviraux :

Dans une étude randomisée en ouvert (APV30003) réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et en échec virologique (d’un ou deux IP) l’association fosamprénavir/ritonavir (700/100 mg deux fois par jour ou 1400/200 mg une fois par jour) n’a pas démontré sa non-infériorité au lopinavir/ritonavir sur la suppression virale de l’ARN VIH-1 mesurée par l’aire moyenne sous la courbe (AAUCMB ) au cours des 48 semaines de traitement (critère principal d’évaluation). Les résultats étaient en faveur du bras lopinavir/ritonavir comme détaillés ci-dessous.

Dans cette étude, tous les patients étaient en échappement virologique après un traitement antérieur comprenant un IP (échec défini par une charge virale ARN VIH-1 jamais inférieure à 1000 copies/ml après au moins 12 semaines consécutives de traitement, ou par une suppression initiale de la charge virale ARN VIH-1 suivie d’un rebond >= 1000 copies/ml). Cependant, seuls 65 % des patients recevaient un traitement comprenant un IP à l’inclusion.

La majorité des patients inclus était modérément prétraitée par antirétroviraux. Les durées médianes de l’exposition préalable aux INTI étaient de 257 semaines pour les patients recevant l’association fosamprénavir/ritonavir deux fois par jour (79 % avaient préalablement reçu >= 3 INTI) et 210 semaines pour les patients recevant l’association lopinavir/ritonavir (64 % avaient préalablement reçu >= 3 INTI). Les durées médianes d’exposition préalable aux IP étaient de 149 semaines pour les patients recevant l’association fosamprénavir/ritonavir deux fois par jour (49 % avaient préalablement reçu >= 2 IP) et 130 semaines pour les patients recevant l’association lopinavir/ritonavir (40 % avaient préalablement reçu >= 2 IP).

Les valeurs moyennes d’AAUCMB (log₁₀ copies/ml) dans la population en ITT (E) [analyse observée] à 48 semaines (critère d’évaluation principal) et les autres résultats d’efficacité par sous-groupes sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité de l’étude APV30003 à la semaine 48 dans la population en ITT-e (patients prétraités par antirétroviraux)
	FPV/RTV 2 fois/jour (N = 107)	LPV/RTV 2 fois/jour (N = 103)
Analyse observée de l’AAUCMB	Moyenne (n)	Moyenne (n)
Tous les patients	-1,53 (105)	-1,76 (103)
1000-10 000 copies/ml	-1,53 (41)	-1,43 (43)
> 10 000-100 000 copies/ml	-1,59 (45)	-1,81 (46)
> 100 000 copies/ml	-1,38 (19)	-2,61 (14)
FPV/RTV 2 fois/jour vs LPV/RTV 2 fois/jour	Différence Moyenne AAUCMB (97,5 % CI)
Tous les patients	0,244 (-0,047 ; 0,536)
1000-10 000 copies/ml	-0,104 (-0,550 ; 0,342)
> 10 000-100 000 copies/ml	0,216 (-0,213 ; 0,664)
> 100 000 copies/ml	1,232 (0,512 ; 1,952)
Analyse observée de l’AAUCMB	Moyenne (n)	Moyenne (n)
Tous les patients	-1,53 (105)	-1,76 (103)
Taux CD4 < 50	-1,28 (7)	-2,45 (8)
Taux CD4 >= 50	-1,55 (98)	-1,70 (95)
Taux CD4 < 200	-1,68 (32)	-2,07 (38)
Taux CD4 >= 200	-1,46 (73)	-1,58 (65)
GSS à OBT^* : 0	-1,42 (8)	-1,91 (4)
GSS à OBT^* : 1	-1,30 (35)	-1,59 (23)
GSS à OBT^* : >= 2	-1,68 (62)	-1,80 (76)
Tous les patients, Analyse RD = F^**	n (%)	n (%)
Sujets (%) avec ARN HIV-1 plasmatique < 50 copies/ml	49 (46 %)	52 (50 %)
Sujets (%) avec ARN HIV-1 plasmatique < 400 copies/ml	62 (58 %)	63 (61 %)
Proportion de sujets présentant une variation de la charge virale (ARN du VIH-1) plasmatique > 1 log₁₀ par rapport à la valeur initiale	62 (58 %)	71 (69 %)
Variation du taux de CD4 (cellules/µl) par rapport à la valeur initiale	Moyenne (n)	Moyenne (n)
Tous les patients	81 (79)	91 (85)

Légende :

^* GSS à OBT : Score de sensibilité génotypique pour Traitement standard optimisé. La GSS provient de l’utilisation des guidelines ANRS 2007.

^** RD = F : Rebond ou interruption équivaut à un échec au niveau de l’analyse, soit le TLOVR.

FPV/RTV deux fois par jour : fosamprénavir en coadministration avec ritonavir deux fois par jour ; LPV/RTV deux fois par jour : lopinavir en coadministration avec ritonavir deux fois par jour.

Tableau 4 : AAUCMB à la semaine 48 par score de sensibilité génotypique au traitement standard optimisé et niveau de résistance au FPV/RTV
	Semaine 48 AAUCMB (n)
Score de sensibilité génotypique au traitement standard optimisé	Tous les sujets	Sensible au FPV/RTV score des mutations < 4	Résistant au FPV/RTV score des mutations >= 4
0	-1,42 (8)	-1,83 (4)	-1,01 (4)
1	-1,30 (35)	-1,42 (29)	-0,69 (6)
>= 2	-1,68 (62)	-1,76 (56)	-0,89 (6)
Total des patients	-1,53 (105)	-1,65 (89)	-0,85 (16)

Comme indiqué dans le tableau ci-dessus, seuls 16 patients présentaient à l’inclusion des mutations de résistance au FPV/RTV d’après l’algorithme ANRS. Les données résultant d’analyses de GSS des sous-groupes sur ce petit nombre doivent donc être interprétées avec prudence.

Les données sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de l’association fosamprénavir/ritonavir chez les patients lourdement prétraités.

Enfants de plus de 6 ans et adolescents :: Le fosamprénavir en comprimé ou suspension buvable potentialisé par le ritonavir et associé avec des INTIs a été évalué chez des enfants et adolescents n’ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase et chez des enfants et adolescents ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase.; Le bénéfice dans cette tranche d’âge a principalement été étudié dans l’étude en cours APV29005, étude en ouvert de 48 semaines évaluant les profils de pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’activité antivirale du fosamprénavir associé au ritonavir, administré deux fois par jour, chez des patients âgés de 2 à 18 ans, n’ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase ou ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase. Les résultats à 24 semaines de traitement sont rapportés ci-dessous.; Dans l’étude APV29005 ont été recrutés 25 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un traitement fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour ou le schéma posologique de l’adulte en comprimés) et 29 patients âgés de 12 à 18 ans (dont la majorité recevait un traitement selon le schéma posologique de l’adulte). Globalement, 27 (50 %) n’avaient jamais été traités par un IP, dont 9 n’avaient jamais été traités par des antirétroviraux et 27 (50 %) avaient été prétraités par un IP. L’exposition préalable aux INTIs était importante, avec une durée médiane de 421 semaines chez les sujets n’ayant jamais été traités par IP et de 389 semaines chez les sujets prétraités par IP. La durée médiane d’exposition préalable aux IP était de 239 semaines. Les patients avaient à l’inclusion une médiane de 4,6 log10 copies/ml d’ARN VIH-1 (dont 33 % avaient plus de 100 000 copies/ml à l’inclusion) et un pourcentage médian de CD4+ de 18 % (dont 39 % avaient moins de 15 % de CD4+ à l’inclusion).; Sur les 24 semaines de traitement, 70 % (19/27) des patients n’ayant jamais été traités par un inhibiteur de protéase et 56 % (15/27) des patients prétraités par un inhibiteur de protéase ont atteint et maintenu une charge virale < 400 copies/ml [ITT(E), TLOVR]. Dans la population ITT (E) (analyse observée) à la semaine 24, le pourcentage médian de CD4+ a augmenté de 8 % chez les sujets n’ayant jamais été traités par un IP et de 4 % chez les sujets prétraités par IP.; Ces données ont été confortées par l’étude support APV20003 ; cependant, un schéma posologique différent de celui de l’étude APV29005 a été utilisé.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en amprénavir et phosphate inorganique avant d’atteindre la circulation systémique. La transformation du fosamprénavir en amprénavir semble se faire principalement dans l’épithélium intestinal.

Après coadministration de fosamprénavir et ritonavir, les propriétés pharmacocinétiques de l’amprénavir ont été évaluées chez les sujets adultes sains et les patients infectés par le VIH. Aucune différence significative n’a été observée entre ces deux groupes.

Après administration chez le sujet à jeun, les deux formulations de Telzir (comprimés et suspension buvable) donnent des valeurs plasmatiques d’ASCinfini équivalentes, avec une Cmax d’amprénavir supérieure de 14 % pour la suspension buvable comparativement au comprimé. Cependant, la bioéquivalence n’a pas pu être démontrée lorsque la suspension buvable a été administrée avec de la nourriture. Aussi, chez l’adulte, la suspension buvable de Telzir devra être administrée en dehors des repas, l’estomac vide (cf Posologie et Mode d’administration).

Absorption :: Le pic des concentrations plasmatiques d’amprénavir est atteint approximativement 2 heures après administration unique de fosamprénavir. Les valeurs de l’ASC du fosamprénavir représentent moins de 1 % de celles observées avec l’amprénavir. Chez l’homme, la biodisponibilité absolue du fosamprénavir n’a pas été établie.; Après administration orale répétée de doses équivalentes de fosamprénavir et d’amprénavir, les valeurs de l’ASC de l’amprénavir se sont révélées similaires. Toutefois, après administration de fosamprénavir, les valeurs de Cmax ont été environ 30 % inférieures et celles de la Cmin environ 28 % supérieures.; La coadministration du ritonavir avec le fosamprénavir augmente l’ASC plasmatique de l’amprénavir d’environ 2 fois et la Ctau, ss plasmatique de 4 à 6 fois, en comparaison aux valeurs obtenues quand le fosamprénavir est administré seul.; Après administrations orales répétées de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) et de ritonavir (100 mg deux fois par jour), l’amprénavir est rapidement absorbé avec une Cmax plasmatique moyenne d’amprénavir à l’état d’équilibre de 6,08 µg/ml (IC 95 % [5,38-6,86]), atteinte approximativement 1,5 heure (Tmax) après administration (IC 95 % [0,75-5,0]). La Cmin des concentrations plasmatiques en amprénavir à l’état d’équilibre est de 2,12 µg/ml (IC 95 % [1,77-2,54]) et l’ASC0-tau est de 39,6 h × µg/ml (IC 95 % [34,5-45,3]).; L’administration de fosamprénavir sous forme de comprimés lors des repas (repas riche en graisses standard : 967 kcal, 67 g de lipides, 33 g de protéines, 58 g de glucides) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques (Cmax, Tmax ou ASC0-infini ) comparativement à la prise à jeun de cette forme pharmaceutique. Les comprimés de Telzir peuvent être pris en cours ou en dehors des repas.; L’administration de fosamprénavir sous forme de suspension buvable avec un repas riche en graisses réduit respectivement les ASC plasmatique et Cmax d’amprénavir d’approximativement 25 % et 40 % comparativement à la prise à jeun de cette forme pharmaceutique.; L’administration de fosamprénavir sous forme de suspension buvable avec un repas riche en graisses (967 kcal, 67 g de lipides, 33 g de protéines, 58 g de glucides) a réduit l’ASC0-infini de 28 %, la Cmax de 46 % et a retardé le Tmax de 0,72 h. Chez l’adulte, le fosamprénavir sous forme de suspension buvable doit être pris sans nourriture et l’estomac vide. Chez l’enfant et l’adolescent, le fosamprénavir sous forme de suspension buvable doit être pris avec de la nourriture. Les recommandations posologiques dans cette population tiennent compte de l’effet de la nourriture (cf Posologie et Mode d’administration).; La coadministration d’amprénavir et de jus de pamplemousse n’a pas été associée à des modifications cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de l’amprénavir.

Distribution :: Après administration de Telzir, le volume apparent de distribution d’amprénavir est approximativement de 430 litres (6 l/kg pour un poids corporel de 70 kg), laissant supposer un large volume de distribution avec une libre pénétration de l’amprénavir dans les tissus à partir de la circulation systémique. Cette valeur est diminuée d’environ 40 % lorsque Telzir est coadministré avec le ritonavir, probablement en raison d’une augmentation de la biodisponibilité de l’amprénavir. Dans les études in vitro, la liaison de l’amprénavir aux protéines est d’environ 90 %. L’amprénavir est lié à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AAG) et à l’albumine, avec une plus grande affinité pour l’AAG. Une diminution des concentrations d’AAG a été observée au cours du traitement antirétroviral. Cette modification entraîne une diminution de la concentration plasmatique totale de la substance active. Toutefois, la quantité d’amprénavir libre, qui représente la fraction active, n’est vraisemblablement pas modifiée.; Chez l’homme, la pénétration de l’amprénavir au niveau du LCR est négligeable. Il semble que l’amprénavir pénètre dans le sperme, bien que les concentrations y soient inférieures aux concentrations sanguines.

Métabolisme :: Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en amprénavir et phosphate inorganique au fur et à mesure de son absorption à travers l’épithélium intestinal.; L’amprénavir est principalement métabolisé par le foie, moins de 1 % étant éliminé sous forme inchangée dans les urines. L’amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4. Le métabolisme de l’amprénavir est inhibé par le ritonavir par inhibition du CYP3A4, provoquant une augmentation des concentrations plasmatiques de l’amprénavir. De plus, l’amprénavir est également un inhibiteur de l’enzyme CYP3A4, bien que cette activité soit moins importante que celle du ritonavir. Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de coadministration avec Telzir/ritonavir (cf Contre-indications, Interactions).

Élimination :: Après administration de Telzir, la demi-vie d’élimination plasmatique de l’amprénavir est de 7,7 heures. En cas de coadministration de Telzir et de ritonavir, la demi-vie de l’amprénavir est augmentée jusqu’à 15-23 heures. L’élimination de l’amprénavir se fait principalement par métabolisme hépatique, avec moins de 1 % du produit excrété sous forme inchangée dans les urines et aucune présence d’amprénavir détectable dans les fèces. Les métabolites retrouvés dans les urines et les fèces représentent respectivement, environ 14 % et 75 % de la dose administrée d’amprénavir.

Populations spécifiques :

Enfants et adolescents : Dans une étude clinique étudiant la pharmacocinétique du fosamprénavir chez des enfants et adolescents infectés par le VIH, huit sujets âgés de 12 à 18 ans ont reçu la dose adulte standard de fosamprénavir comprimé, 700 mg deux fois par jour (associé au ritonavir à la dose de 100 mg deux fois par jour). Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, les sujets âgés de 12 à 18 ans avaient une ASC(0-24) plasmatique d’amprénavir inférieure de 20 %, une Cmax inférieure de 23 % et une Cmin inférieure de 20 %. Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n = 9) recevant le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour, avaient une ASC(0-24) supérieure de 26 % et une Cmax et une Cmin similaires comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour.
L’étude APV20002 est une étude de phase II de 48 semaines, en ouvert, destinée à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale du fosamprénavir avec ou sans ritonavir chez des enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans. Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, il a été observé dans un sous-groupe de 5 sujets âgés de 6 mois à moins de 24 mois recevant le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 45/7 mg/kg deux fois par jour que malgré une augmentation d’un facteur 5 des doses de fosamprénavir et de ritonavir sur la base d’une posologie en mg/kg, l’ASC(0-tau) plasmatique d’amprénavir était inférieure d’environ 48 %, la Cmax de 26 % et la Ctau de 29 % chez les enfants. Aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants de moins de 2 ans et Telzir en association avec le ritonavir est déconseillé dans cette population (cf Posologie et Mode d’administration).
Sujets âgés : La pharmacocinétique du fosamprénavir en association avec le ritonavir n’a pas été étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Insuffisants rénaux : Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Moins de 1 % de la dose thérapeutique d’amprénavir administrée est excrété sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale du ritonavir est également négligeable. L’influence d’une insuffisance rénale sur l’élimination de l’amprénavir et du ritonavir devrait donc être minimale.
Insuffisants hépatiques : Chez l’homme, le fosamprénavir est métabolisé en amprénavir. L’amprénavir et le ritonavir sont principalement métabolisés au niveau hépatique.
Une étude en doses répétées pendant 14 jours réalisée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et recevant le fosamprénavir associé au ritonavir, a comparé la pharmacocinétique plasmatique de l’amprénavir des patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère à celle des patients sains appariés du groupe contrôle ayant une fonction hépatique normale.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), après administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à une posologie réduite de 100 mg de ritonavir une fois par jour, la Cmax et l’ASC(0-12) plasmatiques de l’amprénavir étaient légèrement plus élevées (17 % et 22 % respectivement), la C12 h d’amprénavir plasmatique total était similaire et la C12 h d’amprénavir plasmatique libre était approximativement 117 % plus élevée par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), l’administration d’une dose réduite de fosamprénavir de 450 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour devrait délivrer une Cmax et une ASC(0-12) d’amprénavir plasmatique similaires, mais une C12 h d’amprénavir plasmatique total diminuée d’environ 35 % et une C12 h d’amprénavir plasmatique libre augmentée d’environ 88 % par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13), l’administration d’une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour a entraîné une diminution de 19 % de la Cmax plasmatique d’amprénavir, une diminution de 23 % de l’ASC(0-12) et une diminution de 38 % de la C12h, mais une C12h d’amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l’ajustement de la posologie du ritonavir, la Cmax, l’AUC(0-24) la C12h du ritonavir ont été augmentées de 64 %, 40 % et 38 % respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Le fosamprénavir associé au ritonavir a généralement été bien toléré chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et ces schémas posologiques ont présenté des profils d’effets indésirables et de biologie clinique similaires à ceux observés dans les précédentes études chez les patients infectés par le VIH-1 ayant une fonction hépatique normale.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La toxicité s’est révélée similaire à celle de l’amprénavir et est apparue pour des imprégnations plasmatiques en amprénavir inférieures à celles observées chez l’homme après traitement par l’association fosamprénavir/ritonavir aux doses recommandées.

Au cours des études de toxicité à doses répétées réalisées après administration de fosamprénavir chez le rat et le chien, des troubles gastro-intestinaux (salivation, vomissements et selles molles à liquides) et des troubles hépatiques (augmentation du poids du foie, élévation de l’activité des enzymes hépatiques sériques et altérations microscopiques, incluant une nécrose hépatocytaire) ont été mis en évidence. La toxicité n’était pas plus grave chez les jeunes animaux qui étaient traités comparativement aux animaux adultes mais les données indiquent une plus forte dose-réponse.

Au cours des études de toxicité sur la reproduction réalisées avec le fosamprénavir chez le rat, la fertilité des mâles n’a pas été affectée. Cependant, chez les femelles gravides, une diminution du poids de l’utérus, du nombre de corps jaunes ovariens et des sites d’implantation utérins a été observée. Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n’a été observé sur le développement embryofoetal. Toutefois, le nombre d’avortements a été augmenté. Chez le lapin, l’imprégnation systémique après administration d’une dose élevée s’est révélée être seulement 0,3 fois celle retrouvée chez l’homme après administration de la posologie clinique maximum. La toxicité de l’amprénavir sur le développement n’a, par conséquent, pas pu être totalement déterminée. Chez les rats exposés au fosamprénavir avant et après la naissance, des anomalies du développement physique et fonctionnel ainsi qu’une diminution de la croissance ont été observées chez les jeunes rats. Le taux de survie des jeunes rats a été diminué. De plus, une diminution du nombre de sites d’implantation par portée et une augmentation de la durée de gestation ont été observées lorsque les jeunes rats ont été accouplés une fois leur maturité atteinte.

Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n’a mis en évidence aucune activité mutagène ou génotoxique du fosamprénavir. Dans des études à long terme de carcinogénicité réalisées avec le fosamprénavir chez des souris et des rats, une augmentation des adénomes hépatocellulaires et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris à des niveaux d’exposition équivalents à 0,1-0,3 fois celui constaté chez l’homme traité par fosamprénavir (700 mg) et ritonavir (100 mg), deux fois par jour. De même, une augmentation des adénomes hépatocellulaires et des adénomes folliculaires de la thyroïde a été observée chez les rats à des niveaux d’exposition équivalents à 0,3-0,6 fois celui constaté chez l’homme traité par fosamprénavir (700 mg) et ritonavir (100 mg), deux fois par jour. Chez l’homme, la pertinence des observations retrouvées au niveau hépatocellulaire chez les rongeurs est incertaine. Cependant, les données issues des essais cliniques ou de l’utilisation après mise sur le marché ne suggèrent pas que ces observations aient une pertinence sur le plan clinique. Des études de doses répétées de fosamprénavir réalisées chez le rat ont produit des effets correspondants à une induction des enzymes hépatiques, prédisposant les rats à des néoplasmes de la thyroïde. Le risque de développer une tumeur de la thyroïde est considéré comme spécifique à chaque espèce. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue. Seule chez les rats, une augmentation de l’hyperplasie des cellules interstitielles a été observée chez les mâles à des niveaux d’exposition équivalents à 0,5 fois celui constaté chez l’homme, alors qu’une augmentation des adénocarcinomes de l’endomètre utérin a été observée chez les femelles à un niveau d’exposition équivalent à 1,1 fois celui constaté chez l’homme. L’incidence des observations endométriales a été légèrement accrue lors des contrôles simultanés, tout en restant dans les limites connues chez les rats femelles. La pertinence des observations d’adénocarcinomes de l’endomètre utérin est incertaine pour l’espèce humaine, sachant que les données issues des essais cliniques ou de l’utilisation après mise sur le marché, ne suggèrent aucune pertinence clinique de ces observations.

INCOMPATIBILITÉS

Suspension buvable :: En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Comprimé :

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Suspension buvable :

Durée de conservation :: 2 ans.

Ne pas congeler. Après ouverture, conserver pendant 28 jours maximum.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle.
Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/04/282/001 ; CIP 3400936406391 (RCP rév 26.08.2010) cp.
	EU/1/04/282/002 ; CIP 3400936406452 (RCP rév 26.08.2010) susp buv.


Prix :	368.80 euros (60 comprimés).
	105.85 euros (flacon de suspension buvable).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9261966 (comprimé) : 5.31 euros.
	UCD 9264930 (flacon suspension buvable) : 84.96 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l’AMM : ViiV Healthcare UK Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Royaume-Uni.

VIIV HEALTHCARE SAS
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 69 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 39 17 69 69. Fax : 01 39 17 69 70 E-mail : infomed@viivhealthcare.com

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