TRUVADA®

emtricitabine, ténofovir disoproxil

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 200 mg/245 mg (inscrit sur une face « Gilead », et sur l’autre « 701 » ; en forme de bâtonnet ; bleu) : Flacon de 30, avec fermeture de sécurité enfant, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p cp
Emtricitabine (DCI)	200 mg
Ténofovir (DCI) disoproxil	245 mg
(sous forme de fumarate : 300 mg/cp, soit 136 mg de ténofovir/cp)

Excipients : Noyau : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E 572), cellulose microcristalline (E 460), amidon prégélatinisé (sans gluten). Pelliculage : triacétate de glycérol (E 1518), hypromellose (E 464), laque aluminique d’indigotine (E 132), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E 171).

Teneur en lactose monohydraté : 80 mg/cp.

INDICATIONS

Truvada est une association fixe d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), indiqué en association avec d’autres antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1.

La démonstration du bénéfice apporté par l’association de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil pour le traitement de l’infection par le VIH repose uniquement sur des études réalisées chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie :

Adultes :: La dose recommandée de Truvada est d’un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale. Afin d’optimiser l’absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre Truvada avec de la nourriture. Même un repas léger est suffisant pour améliorer l’absorption du ténofovir (cf Pharmacocinétique).; Si l’arrêt de l’administration de l’un des composants de Truvada est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations distinctes d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.

Enfants et adolescents :: Truvada ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans suite à une insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité (cf Pharmacocinétique).

Personnes âgées :: Il n’y a pas de données disponibles permettant d’établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Cependant, en l’absence d’insuffisance rénale, aucune adaptation de la dose quotidienne recommandée chez l’adulte ne devrait être nécessaire.

Insuffisance rénale :: L’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine et au ténofovir augmente chez les patients insuffisants rénaux. On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité de Truvada chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min) et les données de tolérance à long terme n’ont pas été évaluées en cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, Truvada devra être utilisé uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Une surveillance étroite de la fonction rénale peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Il est recommandé d’adapter l’intervalle entre les administrations chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min. Ces adaptations de la posologie n’ont pas été confirmées dans le cadre d’études cliniques et la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) :: Les données issues des études cliniques étayant l’administration d’une dose quotidienne unique de Truvada chez les patients présentant une insuffisance rénale légère sont limitées (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) :: Il est recommandé d’administrer Truvada toutes les 48 heures en se fondant sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues pour l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil après administration d’une dose unique chez des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance rénale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et patients sous hémodialyse :: Truvada n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients qui nécessitent une hémodialyse car les réductions des doses d’emtricitabine et de ténofovir nécessaires chez ces patients ne peuvent être obtenues avec l’association fixe.

Insuffisance hépatique :: La pharmacocinétique de Truvada et de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du ténofovir a en revanche été étudiée chez ces patients et aucune adaptation de la dose de fumarate de ténofovir disoproxil n’est apparue nécessaire. En raison du faible métabolisme hépatique et de la voie d’élimination rénale de l’emtricitabine, il est peu probable qu’une adaptation de la dose de Truvada soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Si Truvada est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Mode d’administration :

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, le comprimé de Truvada peut être délité dans environ 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin et administré immédiatement après.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Personnes âgées :
Truvada n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration de Truvada à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.
Coadministration d’autres médicaments :
Truvada ne doit pas être administré conjointement à d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) ou d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (cf Interactions).
Truvada ne doit pas être coadministré avec l’adéfovir dipivoxil.
Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique :
Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour. La lamivudine et l’emtricitabine étant deux agents structurellement proches et ayant une pharmacocinétique et une pharmacodynamie similaires, le même type de problèmes peut être attendu si Truvada est administré avec un troisième analogue nucléosidique.
L’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible sous Truvada ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique adaptée par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH et les maladies associées demeure donc nécessaire.
Les patients devront être informés qu’il n’a pas été prouvé que les traitements antirétroviraux, y compris Truvada, préviennent le risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination par le sang. Les précautions adaptées doivent être prises.
Insuffisance rénale :
L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (cf Effets indésirables).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du traitement par Truvada et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois. Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale et notamment les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l’administration d’adéfovir dipivoxil, il faudra envisager une surveillance plus fréquente de la fonction rénale.
Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min), y compris les patients sous hémodialyse :
La tolérance rénale de Truvada n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min). Il est recommandé d’adapter l’intervalle entre les administrations chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (cf Posologie et Mode d’administration). Les données issues des études cliniques indiquent que le prolongement de l’intervalle entre les administrations n’est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. Par ailleurs, lors d’une petite étude clinique, chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (cf Pharmacocinétique). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques est nécessaire lorsque Truvada est utilisé chez des patients présentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Truvada avec un intervalle prolongé entre les administrations. L’utilisation de Truvada n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients qui nécessitent une hémodialyse car les réductions des doses d’emtricitabine et de ténofovir nécessaires chez ces patients ne peuvent être obtenues avec l’association fixe (cf Posologie et Mode d’administration, Pharmacocinétique).
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant Truvada, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (cf Effets indésirables : Tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par Truvada doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
L’utilisation de Truvada doit être évitée en cas d’utilisation actuelle ou récente d’un médicament néphrotoxique (cf Interactions).
Truvada doit être évité chez les patients prétraités par antirétroviraux et porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R (cf Pharmacodynamie).
Effets osseux :
Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l’efavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l’initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil. Les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pas été constaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines.
Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (cf Effets indésirables). La suspicion d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C :
Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB).
En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.
La tolérance et l’efficacité de Truvada n’ont pas été établies pour le traitement de l’infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (cf Pharmacodynamie). Une expérience clinique limitée suggère que l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil exercent une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d’une association antirétrovirale pour contrôler l’infection VIH.
L’arrêt du traitement par Truvada chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Truvada doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l’arrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car l’exacerbation post-traitement de l’hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Maladie hépatique :
La tolérance et l’efficacité de Truvada n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de Truvada et de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du ténofovir a en revanche été étudiée chez ces patients et aucune adaptation de la dose n’est apparue nécessaire. En raison du faible métabolisme hépatique et de l’élimination rénale de l’emtricitabine, il est peu probable qu’une adaptation de la dose de Truvada soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (cf Pharmacocinétique).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.
Acidose lactique :
Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d’analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d’appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur). L’acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale. L’acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs mois de traitement.
Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive ou d’élévation rapide des transaminases.
L’administration d’analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris la prise de certains médicaments ou d’alcool). Les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et traités par un interféron alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.
Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance.
Lipodystrophie :
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).
Le ténofovir étant structurellement proche des analogues nucléosidiques, le risque de lipodystrophie ne peut donc être exclu. Cependant, des données cliniques à 144 semaines chez des patients naïfs de traitement antirétroviral montrent que le risque de lipodystrophie était plus faible avec le fumarate de ténofovir disoproxil qu’avec la stavudine, administrés avec la lamivudine et l’efavirenz.
Dysfonctionnement mitochondrial :
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l’objet d’un suivi clinique et biologique et d’un bilan approfondi à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission maternofoetale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d’antirétroviraux. A titre d’exemples pertinents on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.
Les patients infectés par le VIH et co-infectés par le virus de l’hépatite B peuvent présenter une exacerbation aiguë de l’hépatite associée à un syndrome de restauration immunitaire suite à l’instauration du traitement antirétroviral.
Ostéonécrose :
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine :
Cette coadministration n’est pas recommandée. L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (cf Interactions). De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées, l’administration concomitante d’un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’échec virologique.
Truvada contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp, ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Étant donné que Truvada contient de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec Truvada.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Interactions médicamenteuses :
Lors de l’administration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre n’ont pas été modifiés par rapport à ceux obtenus avec les agents utilisés séparément.

Des études in vitro et des études d’interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d’interactions médiées par le CYP450 impliquant l’emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil et d’autres médicaments est faible.

Utilisation concomitante non recommandée :: En raison de similarités avec l’emtricitabine, Truvada ne doit pas être coadministré avec d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Truvada étant une association fixe, il ne doit pas être coadministré avec d’autres médicaments contenant l’un de ses composants, à savoir l’emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil (Viread, Emtriva ou Atripla).; Truvada ne doit pas être coadministré avec l’adéfovir dipivoxil.

Didanosine :: La coadministration de Truvada avec la didanosine n’est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi et tableau 1).

Médicaments éliminés par voie rénale :: L’emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la coadministration de Truvada avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique de l’emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments coadministrés.; L’utilisation de Truvada doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2. Si l’administration concomitante de Truvada et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’effectuer une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Autres interactions :

Les interactions entre les composants de Truvada et les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (« ^ » représente une augmentation, « V » une diminution, « <-> » l’absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % sont indiqués entre parenthèses.

Tableau 1 : Interactions entre les composants individuels de Truvada et d’autres médicaments
Médicaments par classe thérapeutique	Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)
Recommandation concernant la coadministration avec Truvada (emtricitabine 200 mg, fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./ 300 mg q.d.)	– Atazanavir : ASC : V 25 % (V 42 à V 3) Cmax : V 28 % (V 50 à ^ 5) Cmin : V 26 % (V 46 à ^ 10) – Ténofovir :ASC : ^ 37 % Cmax : ^ 34 % Cmin : ^ 29 %
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine	Interaction non étudiée
Darunavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)	– Darunavir : ASC : <-> Cmin : <-> – Ténofovir :ASC : ^ 22 % Cmin : ^ 37 %
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine	Interaction non étudiée
Lopinavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)	– Lopinavir/Ritonavir : ASC : <-> Cmax : <-> Cmin : <-> – Ténofovir :ASC : ^ 32 % (^ 25 à ^ 38) Cmax : <-> Cmin : ^ 51 % (^ 37 à ^ 66)
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine	Interaction non étudiée
Recommandation concernant la coadministration : Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
INTI
Didanosine/Fumarate de ténofovir disoproxil	La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60 % de l’exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1, la coadministration d’un plus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’échec virologique.
Didanosine/Emtricitabine	Interaction non étudiée
Recommandation concernant la coadministration : La coadministration de Truvada avec la didanosine n’est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Études menées avec d’autres médicaments :

Emtricitabine :
Lors des études in vitro, l’emtricitabine n’a pas inhibé le métabolisme médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. L’emtricitabine n’a pas inhibé l’enzyme responsable de la glucuronidation.
Il n’y a pas d’interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives en cas de coadministration d’emtricitabine et d’indinavir, de zidovudine, de stavudine ou de famciclovir.
Fumarate de ténofovir disoproxil :
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil avec de la lamivudine, de l’indinavir, de l’efavirenz, du nelfinavir ou du saquinavir (potentialisé par du ritonavir), de la méthadone, de la ribavirine, de la rifampicine, de l’adéfovir dipivoxil ou l’association contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.
Truvada :
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de la coadministration de tacrolimus avec Truvada.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

On ne dispose pas de données suffisantes sur l’exposition à l’emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil pendant la grossesse.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects de l’emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, l’accouchement et le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).

Truvada ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu’aucune alternative ne soit disponible.

L’utilisation de Truvada chez les femmes en âge de procréer devra s’accompagner du recours à une contraception efficace.

Allaitement :

On ne dispose pas de données sur le passage éventuel de l’emtricitabine ou du ténofovir dans le lait maternel humain.

Il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du virus au nouveau-né.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements par l’emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité d’emploi :: Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l’emtricitabine et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12 %) et des diarrhées (7 %) dans une étude clinique randomisée ouverte (GS-01-934, cf Pharmacodynamie). Dans cette étude, le profil de sécurité d’emploi de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque produit était administré avec d’autres agents antirétroviraux.; De rares cas d’effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Truvada (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Des cas d’acidose lactique, d’hépatomégalie sévère avec stéatose et de lipodystrophie ont été associés au fumarate de ténofovir disoproxil et à l’emtricitabine (cf Mises en garde et Précautions d’emploi et, ci-dessous, Description de certains effets indésirables particuliers).; La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée car elle peut augmenter le risque d’effets indésirables (cf Interactions). Rarement, des cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; L’arrêt du traitement par Truvada chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants de Truvada a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe d’organe et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés >= 1/10), fréquents (>= 1/100, < 1/10), peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) ou rares (>= 1/10 000, < 1/1000).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés aux composants individuels de Truvada sur la base de l’expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Fréquence	Emtricitabine	Fumarate de ténofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent	Neutropénie
Peu fréquent	Anémie⁽³⁾
Affections du système immunitaire :
Fréquent	Réaction allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent		Hypophosphatémie⁽¹⁾
Fréquent	Hyperglycémie, hypertriglycéridémie
Peu fréquent		Hypokaliémie⁽¹⁾
Rare		Acidose lactique⁽²⁾
Affections psychiatriques :
Fréquent	Insomnie, rêves anormaux
Troubles du système nerveux :
Très fréquent	Céphalées	Vertiges
Fréquent	Vertiges	Céphalées
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent	Diarrhée, nausées	Diarrhée, vomissements, nausées
Fréquent	Élévation de l’amylase, y compris de l’amylase pancréatique, élévation des lipases sériques, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie	Douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences
Peu fréquent		Pancréatite⁽²⁾
Affections hépatobiliaires :
Fréquent	Augmentation du taux sérique d’ASAT et/ou augmentation du taux sérique d’ALAT, hyperbilirubinémie	Augmentation des transaminases
Rare		Stéatose hépatique⁽²⁾, hépatite
Affections de la peau et du tissus sous-cutané :
Très fréquent		Rash
Fréquent	Éruption vésiculo-bulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculopapuleuse, rash, prurit, urticaire, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)⁽³⁾
Peu fréquent	Angioedème⁽⁴⁾
Rare		Angioedème
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Très fréquent	Élévation de la créatine kinase
Peu fréquent		Rhabdomyolyse⁽¹⁾, faiblesse musculaire⁽¹⁾
Rare		Ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)⁽¹⁾⁽⁴⁾, myopathie⁽¹⁾
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent		Augmentation de la créatinine, protéinurie
Rare		Insuffisance rénale (aiguë et chronique), nécrose tubulaire aiguë, tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)⁽⁴⁾, diabète insipide néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent		Asthénie
Fréquent	Douleur, asthénie

⁽¹⁾ Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas considéré comme étant associé de manière causale au fumarate de ténofovir disoproxil.

⁽²⁾ Cf ci-dessous Description de certains effets indésirables particuliers pour plus de précisions.

⁽³⁾ Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de l’administration d’emtricitabine à des patients pédiatriques.

⁽⁴⁾ Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques chez des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur l’emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d’accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1563) ou au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu (n = 7319).

Description de certains effets indésirables particuliers :

Insuffisance rénale :
Truvada pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale ( cf Mises en garde et Précautions d’emploi et ci-dessus Résumé du profil de sécurité d’emploi).
Interactions avec la didanosine :
La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l’exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (cf Interactions). De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.
Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques :
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.
Syndrome de restauration immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Ostéonécrose :
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose :
Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d’analogues nucléosidiques. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive ou d’élévation rapide des transaminases (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Population pédiatrique :: Les données de sécurité d’emploi actuellement disponibles chez les enfants en dessous de 18 ans sont insuffisantes. L’utilisation de Truvada n’est pas recommandée dans cette population (cf Posologie et Mode d’administration).

Autres populations particulières :

Personnes âgées :
Truvada n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration de Truvada à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Patients présentant une insuffisance rénale :
Le fumarate de ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale traités par Truvada (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC :
Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans l’étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d’ASAT et d’ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement :
Chez les patients infectés par le VIH et co-infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l’hépatite ont été observées après l’arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (cf Effets indésirables) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en oeuvre.

On peut éliminer jusqu’à 30 % de la dose d’emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association de substances (code ATC : J05AR03).

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques :: L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosine monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’une activité spécifique sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l’hépatite B.; L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.; L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé in vitro et in vivo.

Activité antivirale in vitro :: Une activité antivirale synergique a été observée avec l’association de l’emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d’études ayant associé l’emtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

Résistance :: Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la mutation M184V/I lors d’un traitement par emtricitabine et de la mutation K65R lors d’un traitement par ténofovir. Aucune autre voie de résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir n’a été identifiée. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R.; Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.

Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral) :

Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934) portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou 144, ou au moment de l’arrêt du médicament en cas de sortie d’étude précoce.

Au cours des 144 semaines :

La mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5 %) analysés provenant de patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/efavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5 %) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/efavirenz (p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/zidovudine parmi tous les sujets).
Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R.
Une résistance génotypique à l’efavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, s’est développée chez les virus de 13 patients sur 19 (68 %) du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/efavirenz, et chez les virus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe de comparaison.

Expérience clinique :

Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selon un schéma posologique en une prise par jour par l’emtricitabine, le fumarate de ténofovir disoproxil et l’efavirenz (n = 255), soit par une combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine (Combivir) administrée deux fois par jour, et d’efavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l’efavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l’entrée dans l’étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d’ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm³). Le critère primaire d’efficacité de cette étude était l’obtention et le maintien de la charge virale d’ARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant 48 semaines. L’analyse secondaire des critères d’efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d’ARN-VIH-1 < 400 ou < 50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude.

Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la combinaison emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et efavirenz à celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine (Combivir) associée à de l’efavirenz, voir tableau 3. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 3.

Tableau 3 : Données d’efficacité à 48 et 144 semaines issues de l’étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l’emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l’efavirenz
	GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines		GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines
	Emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil + efavirenz	Lamivudine + zidovudine + efavirenz	Emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil + efavirenz^*	Lamivudine + zidovudine + efavirenz
ARN VIH-1 < 400 copies/ml (TLOVR)	84 % (206/244)	73 % (177/243)	71 % (161/227)	58 % (133/229)
p	0,002^**		0,004^**
Différence (%) (IC 95 %)	11 % (4 % à 19 %)		13 % (4 % à 22 %)
ARN VIH-1 < 50 copies/ml (TLOVR)	80 % (194/244)	70 % (171/243)	64 % (146/227)	56 % (130/231)
p	0,021^**		0,082^**
Différence (%) (IC 95 %)	9 % (2 % à 17 %)		8 % (- 1 % à 17 %)
Variation moyenne de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude (cellules/mm³)	+ 190	+ 158	+ 312	+ 271
p	0,002^(a)		0,089^(a)
Différence (IC 95 %)	32 (9 à 55)		41 (4 à 79)

TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (délai jusqu’à la perte de la réponse virologique).

^* Les patients recevant de l’emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l’efavirenz ont reçu du Truvada et de l’efavirenz de la semaine 96 à 144.

^** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à l’entrée dans l’étude.

^(a) Test Van Elteren.

Dans une autre étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont également été traités une fois par jour par l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en association au lopinavir/ritonavir administré une versus deux fois par jour. A 48 semaines, les proportions de patients présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml étaient de 70 % et 64 % respectivement avec une et deux prises par jour de lopinavir/ritonavir. Les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude ont été de + 185 et + 196 cellules/mm³ respectivement dans les groupes lopinavir/ritonavir une fois par jour et deux fois par jour.

L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par emtricitabine ou fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d’une association antirétrovirale ayant pour objectif le contrôle de l’infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d’ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et 4 à 5 log10) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé de Truvada et d’une gélule d’emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a été établie après administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale de Truvada à des sujets sains, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont été rapidement absorbés et le fumarate de ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Les concentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. L’administration de Truvada au cours d’un repas riche ou léger en lipides a retardé d’environ trois quarts d’heure l’obtention de la concentration maximale en ténofovir et provoqué l’augmentation de l’ASC et de la Cmax du ténofovir d’environ 35 % et 15 % respectivement par rapport à une administration à jeun. Afin d’optimiser l’absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre Truvada avec de la nourriture.

Distribution :: Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre sont estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale d’emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02-200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.

Biotransformation :: Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3′-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2′-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450.; L’emtricitabine et le ténofovir n’ont pas entraîné in vitro l’inhibition des médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé l’uridine-5′-diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l’enzyme responsable de la glucuronidation.

Élimination :: L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). 13 % de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.; Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.

Age, sexe et origine ethnique :: Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’enfant et l’adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l’adulte. Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec le ténofovir chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans) et aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine ou le ténofovir chez les sujets âgés (de plus de 65 ans).

Insuffisance rénale :: Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la coadministration d’emtricitabine et de ténofovir en formulations distinctes ou de Truvada chez des patients présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration d’une dose unique de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr ; fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : ClCr = 50-79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr = 30-49 ml/min, et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min).; L’exposition moyenne ( % CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 µg × h/ml (25 %) chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 µg × h/ml (6 %), 25 µg × h/ml (23 %) et 34 µg × h/ml (6 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère.; L’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2185 ng × h/ml (12 %) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3064 ng × h/ml (30 %), 6009 ng × h/ml (42 %) et 15 985 ng × h/ml (45 %) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.; L’augmentation de l’intervalle d’administration de Truvada chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques ne sont pas connues.; Chez des patients à un stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse, l’exposition moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 µg × h/ml (19 %) d’emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857 ng × h/ml (29 %) de ténofovir.; Il est recommandé de modifier l’intervalle entre les administrations de Truvada chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min. Truvada ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min ou nécessitant une hémodialyse (cf Posologie et Mode d’administration).; Une petite étude clinique a été menée afin d’évaluer la tolérance, l’activité antivirale et la pharmacocinétique du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.

Insuffisance hépatique :: La pharmacocinétique de Truvada n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il est cependant peu probable qu’une adaptation de posologie soit nécessaire pour Truvada chez les patients insuffisants hépatiques.; La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH.; Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l’ASC0-infini du ténofovir ont été respectivement de 223 ng/ml (34,8 %) et 2050 ng × h/ml (50,8 %) chez les sujets normaux contre respectivement 289 ng/ml (46,0 %) et 2310 ng × h/ml (43,5 %) chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 ng/ml (24,8 %) et 2740 ng × h/ml (44,0 %) chez ceux ayant une insuffisance hépatique sévère.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Pour l’emtricitabine, les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. L’emtricitabine n’a montré aucun potentiel carcinogène lors des études de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris et le rat.

Les études précliniques du fumarate de ténofovir disoproxil conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets sur les organes cibles, à savoir le tube digestif, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée par une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Cependant, aucune conclusion n’a pu être établie sur le(s) mécanisme(s) sous-jacent(s) de ces toxicités.

Les études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de reproduction et sur le développement menées avec l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.

Le fumarate de ténofovir disoproxil n’a montré aucun potentiel carcinogène lors d’une étude à long terme de carcinogénicité par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, considérées comme probablement liées aux concentrations locales importantes de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la dose de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l’homme.

Le test in vitro de la lignée cellulaire de lymphome de souris a été positif avec l’association d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul. Le test bactérien d’induction de mutation reverse (test d’Ames) a été négatif avec l’association d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil.

Une étude d’un mois chez le chien avec l’association d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil n’a pas montré d’exacerbation des effets toxiques par rapport aux composants administrés séparément.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

A conserver dans le flacon d’origine pour protéger de l’humidité. Garder le flacon bien fermé.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/04/305/001 ; CIP 3400936565630 (RCP rév 26.11.2010).


Prix :	520.90 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9274182 (comprimé) : 15.254 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

GILEAD Sciences
65, quai Georges-Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Tél : 01 46 09 41 00 (standard)
Tél : 01 46 09 42 02 (service clientèle)
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