TYGACIL®

tigécycline

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution pour perfusion IV à 50 mg (lyophilisée, sous forme libre ou agglomérée ; orange) : Flacons de 5 ml, boîte de 10.

COMPOSITION

	p flacon
Tigécycline (DCI)	50 mg

Excipients : lactose monohydraté, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH).

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 10 mg de tigécycline.

INDICATIONS

Tygacil est indiqué dans le traitement des infections suivantes (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie) :

Infections compliquées de la peau et des tissus mous, à l’exclusion des infections du pied chez les patients diabétiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Infections intra-abdominales compliquées.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie recommandée chez l’adulte est une dose initiale de 100 mg suivie d’une dose de 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

La durée du traitement dépend de la sévérité et du site de l’infection ainsi que de la réponse clinique du patient.

Insuffisance hépatique :: Aucune adaptation posologique n’est justifiée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A et score Child-Pugh B).; Chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C), la dose de Tygacil doit être réduite à 25 mg toutes les 12 heures après la dose de charge de 100 mg. Le traitement des patients avec une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) doit être effectué avec précaution et en surveillant la réponse au traitement (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale :: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale ou traités par hémodialyse (cf Pharmacocinétique).

Patients âgés :: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (cf Pharmacocinétique).

Enfants :: Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Mode d’administration :

Tygacil est administré uniquement par perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (cf Modalités de manipulation et d’élimination).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Les patients allergiques aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent être allergiques à la tigécycline.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été rapportées avec la tigécycline (cf Contre-indications, Effets indésirables).
Des cas d’atteinte hépatique, principalement d’aspect cholestatique, et quelques cas d’insuffisance hépatique d’issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par la tigécycline. Bien qu’une insuffisance hépatique puisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison des affections sous-jacentes ou des médicaments concomitants, une possible contribution de la tigécycline doit être envisagée (cf Effets indésirables).
La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Ces effets peuvent être une photosensibilité, un syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l’urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (cf Effets indésirables).
Des cas de pancréatite aiguë, pouvant être graves, ont été rapportés (de façon peu fréquente) lors du traitement par la tigécycline (cf Effets indésirables). Le diagnostic de pancréatite aiguë doit être évoqué chez des patients sous tigécycline développant des symptômes, signes cliniques ou des anomalies biologiques évocateurs d’une pancréatite aiguë. La plupart des cas rapportés sont apparus après au moins une semaine de traitement. Des cas ont été rapportés chez des patients sans facteur de risque connu de pancréatite. Habituellement l’état des patients s’améliore après l’arrêt de la tigécycline. En cas de suspicion de pancréatite, l’arrêt du traitement par la tigécycline doit être envisagé.
Les données concernant l’utilisation de la tigécycline dans le traitement d’infections survenant chez les patients ayant des pathologies sous-jacentes sévères sont limitées.
Dans les études cliniques menées dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous, l’infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était la cellulite (59 %), suivie des abcès majeurs (27,5 %). N’ont pas été inclus les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels les immunodéprimés, les patients avec ulcère de décubitus infecté ou les patients dont l’infection nécessite un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus avec des facteurs de comorbidité tels que diabète (20 %), maladie vasculaire périphérique (7 %), toxicomanie intraveineuse (2 %) et infection par le VIH (1 %), était restreint. L’expérience est aussi limitée dans le traitement des patients avec bactériémie concomitante (3 %). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline. Les résultats d’une large étude, menée chez des patients atteints d’une infection du pied diabétique, ont montré que la tigécycline était moins efficace que le comparateur. Par conséquent, la tigécycline ne doit pas être utilisée chez ces patients (cf Indications).
Dans les études cliniques menées dans les infections intra-abdominales compliquées, l’infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était l’appendicite compliquée (51 %), suivie par d’autres infections moins fréquemment rapportées telles que les cholécystites compliquées (14 %), les abcès intra-abdominaux (10 %), les perforations intestinales (10 %) et les perforations d’ulcère gastrique ou duodénal de moins de 24 heures (5 %). Parmi ces patients, 76 % avaient une péritonite diffuse associée (constatée lors de l’acte chirurgical). Les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels que les patients immunodéprimés, les patients avec un score Apache II > 15 (4 %) ou avec des abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (10 %) étaient en nombre limité. L’expérience chez les patients présentant une bactériémie concomitante est également restreinte (6 %). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline.
L’association de la tigécycline à d’autres antibiotiques doit être envisagée lors de traitement de patients sévères ayant une infection intra-abdominale compliquée (IIAc) secondaire à une perforation intestinale cliniquement décelable ainsi que lors de traitement de patients ayant un début de sepsis ou étant en choc septique (cf Effets indésirables).
L’effet de la cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n’a pas été clairement établi. L’excrétion biliaire représente approximativement 50 % de l’excrétion totale de la tigécycline. Par conséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitement surveillés.
Le temps de prothrombine ou tout autre test de coagulation approprié doit être utilisé pour surveiller les patients sous anticoagulant traités par tigécycline (cf Interactions).
Des cas de colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques. Par conséquent, il est important d’évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou au décours du traitement antibiotique (cf Effets indésirables).
L’utilisation de la tigécycline peut entraîner une croissance excessive de micro-organismes résistants, dont les champignons. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, et des mesures appropriées doivent être prises en cas de surinfection (cf Effets indésirables).
Les résultats des études sur la tigécycline menées chez le rat ont mis en évidence une coloration osseuse. Chez l’homme, l’administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents (cf Effets indésirables).
Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque de coloration des dents. Tygacil est déconseillé chez les adolescents de moins de 18 ans en raison de l’absence de données sur la sécurité et l’efficacité (cf Posologie et Mode d’administration, Effets indésirables).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

L’administration concomitante de tigécycline et de warfarine (25 mg en dose unique) chez des volontaires sains a entraîné une diminution de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de 40 % et 23 %, respectivement, et une augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) de 68 % et 29 %, respectivement. Le mécanisme de cette interaction n’est toujours pas élucidé. Les données disponibles ne suggèrent pas que cette interaction puisse être responsable de modifications significatives de l’INR. Cependant, étant donné que la tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activé (TCA), les tests de coagulation appropriés doivent être étroitement surveillés lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). La warfarine n’a pas eu d’effet sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline.
La tigécycline est faiblement métabolisée. Par conséquent, la clairance de la tigécycline ne devrait pas être modifiée par des substances actives inhibant ou induisant l’activité des isoformes du CYP450. In vitro, la tigécycline n’est, ni un inhibiteur compétitif, ni un inhibiteur irréversible des enzymes du CYP450 (cf Pharmacocinétique).
L’administration de la tigécycline à la posologie recommandée chez le volontaire sain n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine (donnée à la posologie de 0,5 mg suivi de 0,25 mg/j) ou sur sa clairance. La digoxine n’affecte pas le profil pharmacocinétique de la tigécycline. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire lorsque la tigécycline est administrée en association avec la digoxine.
Dans les études in vitro, il n’a pas été observé d’antagonisme entre la tigécycline et d’autres classes d’antibiotiques fréquemment utilisées.
L’utilisation concomitante d’antibiotiques et de contraceptifs oraux peut diminuer l’efficacité de ces contraceptifs.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de la tigécycline chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont montré que l’administration de tigécycline pendant la grossesse peut avoir un effet nocif sur le foetus (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Comme les antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécycline peut entraîner des anomalies dentaires irréversibles (coloration des dents et hypoplasie de l’émail dentaire), de même qu’un retard du processus d’ossification chez le foetus, exposé in utero durant la seconde partie de la grossesse, et chez les enfants de moins de 8 ans en raison d’un enrichissement des tissus à fort taux de renouvellement calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). La tigécycline ne doit être utilisée qu’en cas de nécessité absolue.

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. D’après les études effectuées chez l’animal, la tigécycline est excrétée dans le lait des rates allaitantes. Ne pouvant éliminer ce risque potentiel chez l’enfant allaité, l’administration de tigécycline doit être effectuée avec précaution pendant l’allaitement, et l’interruption de l’allaitement doit être envisagée (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets de la tigécycline sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Des vertiges peuvent survenir et avoir un effet sur la conduite et l’utilisation de machines (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Au total, 1415 patients ont été traités par la tigécycline dans les études cliniques de phase 3. Des événements indésirables ont été rapportés chez environ 41 % des patients traités par la tigécycline. Le traitement a été interrompu en raison de la survenue d’événements indésirables chez 5 % des patients.

Dans les essais cliniques, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des nausées (20 %) et des vomissements (14 %). Ils étaient réversibles, d’intensité légère à modérée et survenaient généralement précocement (après 1 à 2 jours de traitement).

Les événements indésirables rapportés avec Tygacil au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation, sont listés ci-dessous.

Les catégories de fréquence sont exprimées de la façon suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

La fréquence des effets indésirables observés depuis la commercialisation de Tygacil et issus de la notification spontanée, ne pouvant pas être estimée, a été classée comme « fréquence indéterminée ».

Infections et infestations :

Fréquent : abcès, infections.
Peu fréquent : sepsis/choc septique.

Dans les études cliniques de phase 3, les événements indésirables graves liés aux infections ont été plus fréquents chez les patients traités par la tigécycline (6,7 %) que chez les patients recevant les médicaments de comparaison (4,6 %). Des différences significatives ont été observées concernant le sepsis/choc septique entre la tigécycline (1,5 %) et les comparateurs (0,5 %).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : allongement du temps de céphaline activé (TCA), allongement du temps de prothrombine (TP).
Peu fréquent : augmentation de l’INR.
Fréquence indéterminée : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypoprotéinémie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : vertiges.

Affections vasculaires :

Fréquent : phlébite.
Peu fréquent : thrombophlébite.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées, vomissements, diarrhée.
Fréquent : douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie.
Peu fréquent : pancréatite aiguë (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : augmentation des taux sériques d’aspartate aminotransférase (ASAT) et d’alanine aminotransférase (ALAT), hyperbilirubinémie.
Chez les patients traités par Tygacil, les anomalies des ASAT et des ALAT ont été plus fréquemment rapportées après le traitement antibiotique alors que chez les patients traités avec les médicaments de comparaison, elles ont été plus fréquemment rapportées pendant le traitement.
Peu fréquent : ictère, atteinte hépatique principalement cholestatique.
Fréquence indéterminée : insuffisance hépatique (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : prurit, rash.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : réaction, inflammation, douleur, oedème et phlébite au site d’injection.

Investigations :

Fréquent : augmentation de l’amylasémie, augmentation de l’urée sanguine.

Dans l’ensemble des études de phases 3 et 4 menées dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous et dans les infections intra-abdominales compliquées, 2,3 % (52/2216) des patients recevant de la tigécycline sont décédés, contre 1,5 % (33/2206) des patients recevant les traitements comparateurs.

Effets de classe des antibiotiques :

Colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Croissance excessive de micro-organismes résistants, dont les champignons (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Effets de classe des tétracyclines :

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Les effets indésirables de la classe des tétracyclines peuvent être une photosensibilité, un syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l’urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
L’administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Il n’existe aucune information spécifique disponible sur la conduite à tenir en cas de surdosage. L’administration intraveineuse de tigécycline en dose unique de 300 mg sur 60 minutes chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de la fréquence des nausées et vomissements. La tigécycline n’est pas éliminée en quantité significative par hémodialyse.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : tétracyclines (code ATC : J01AA12).

Mode d’action :: La tigécycline, antibiotique du groupe des glycylcyclines, inhibe la synthèse protéique des bactéries en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30S et en bloquant l’entrée d’ARNt amino-acyl dans le site A du ribosome. Ceci empêche l’incorporation des résidus acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.; Généralement, la tigécycline est considérée comme bactériostatique. A une concentration égale à 4 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été observée avec la tigécycline pour enterococcus sp, Staphylococcus aureus et Escherichia coli.

Mécanisme de résistance :: La tigécycline est capable de surmonter les deux principaux mécanismes de résistance aux tétracyclines : la protection ribosomiale et l’efflux. Il a été montré que la résistance croisée entre la tigécycline et la minocycline pour les enterobacteriaceae est due aux pompes d’efflux multidrogues. Il n’y a pas de résistance croisée au niveau du site d’action entre la tigécycline et la plupart des classes antibiotiques.; La tigécycline est sensible aux pompes d’efflux codées par des gènes chromosomiques des proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Les agents pathogènes des proteeae (proteus sp, providencia sp et morganella sp) sont généralement moins sensibles à la tigécycline que les autres enterobacteriaceae. La surexpression des pompes d’efflux AcrAB et AdeABC sont responsables de la diminution de la sensibilité, respectivement des proteeae et Pseudomonas aeruginosa, et de Acinetobacter baumannii.

Concentrations critiques :

Les concentrations critiques déterminées par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes :

staphylococcus sp : S <= 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l ;
streptococcus sp autres que Streptococcus pneumoniae : S <= 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l ;
enterococcus sp : S <= 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l ;
enterobacteriaceae : S <= 1⁽¹⁾ mg/l et R > 2 mg/l.

Il a été constaté une efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie, et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune concentration critique pour les bactéries anaérobies n’est proposée. Il est à noter que les distributions de CMIs pour les bactéries des genres bacteroides et clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2 mg/l de tigécycline.

L’efficacité clinique de la tigécycline sur les entérocoques est peu démontrée. Une efficacité clinique a cependant été observée dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes.

Spectre d’activité antibactérienne :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé, principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles :

Aérobies à Gram + : enterococcus sp⁽³⁾, Staphylococcus aureus⁽²⁾, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae⁽²⁾, Groupe des Streptococcus anginosus⁽²⁾ (dont Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus), Streptococcus pyogenes⁽²⁾, streptocoques du groupe viridans.
Aérobies à Gram – : Citrobacter freundii⁽²⁾, Citrobacter koseri, Escherichia coli⁽²⁾, Klebsiella oxytoca⁽²⁾.
Anaérobies : Clostridium perfringens⁽³⁾, peptostreptococcus sp⁽³⁾, prevotella sp.

Espèces inconstamment sensibles :

Aérobies à Gram – : Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae⁽²⁾, Klebsiella pneumoniae⁽²⁾, Morganella morganii, proteus sp, providencia sp, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia.
Anaérobies : groupe des Bacteroides fragilis⁽³⁾.

Espèces naturellement résistantes :

Aérobies à Gram – : Pseudomonas aeruginosa.

⁽¹⁾ La tigécycline a une activité in vitro diminuée vis-à-vis des proteus, providencia, et morganella sp.

⁽²⁾ Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.

⁽³⁾ Cf Concentrations critiques, ci-dessus.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La tigécycline est administrée par voie intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100 %.

Distribution :: In vitro, la liaison de la tigécycline aux protéines plasmatiques est comprise entre 71 % et 89 % quand elle est mesurée à des concentrations comparables à celles observées dans les études cliniques (0,1 à 1,0 µg/ml). Des études pharmacocinétiques menées chez l’animal et chez l’homme ont montré que la tigécycline était largement distribuée dans l’organisme.; Chez des rats recevant des doses uniques ou répétées de ¹⁴C- tigécycline, la radioactivité était bien répartie dans la plupart des tissus, l’exposition totale la plus élevée étant retrouvée dans la moelle osseuse, les glandes salivaires, la thyroïde, la rate et les reins. Chez l’homme, le volume de distribution de la tigécycline à l’état d’équilibre est en moyenne de 500 à 700 l (7 à 9 l/kg), indiquant une large diffusion de la tigécycline dans le compartiment extravasculaire.; Il n’existe actuellement aucune donnée sur le passage éventuel de la tigécycline à travers la barrière hématoencéphalique chez l’homme.; Dans les études de pharmacologie clinique utilisant le schéma posologique préconisé : dose initiale de charge de 100 mg suivie d’une dose de 50 mg toutes les 12 heures, la Cmax sérique de la tigécycline observée à l’état d’équilibre est de 866 ng/ml ± 233 quand la tigécycline est perfusée en 30 minutes et de 634 ng/ml ± 97 avec des perfusions en 60 minutes. L’ASC_0-12h à l’état d’équilibre est de 2349 ng × h/ml ± 850.

Métabolisme :: La tigécycline est faiblement métabolisée (moins de 20 %). Les études réalisées chez le volontaire sain, et utilisant la ¹⁴C-tigécycline, montrent que celle-ci est excrétée par voies rénale et fécale, essentiellement sous forme inchangée. Un métabolite glucuronide et N-acétyl ainsi qu’un épimère de la tigécycline sont également retrouvés dans les excrétats.; Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains relatent que la tigécycline ne montre pas de potentiel inhibiteur compétitif pour les 6 isoformes suivants du cytochrome P450 (CYP) : 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. De plus, l’inhibition des cytochromes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A ne dépend pas de la NADPH, ce qui suggère l’absence d’inhibition compétitive de ces enzymes

Élimination :: Le bilan d’excrétion réalisé en utilisant la ¹⁴C- tigécycline indique qu’environ 59 % de la dose sont éliminés par excrétion biliaire/fécale, et 33 % sont excrétés par voie rénale. Globalement, la principale voie d’élimination de la tigécycline est l’excrétion biliaire sous forme inchangée. La glucuronidation et l’excrétion rénale de la tigécycline inchangée sont des voies secondaires.; La clairance totale de la tigécycline est de 24 l/h après perfusion intraveineuse. La clairance rénale est égale à environ 13 % de la clairance totale. L’élimination de la tigécycline dans le sérum, après doses répétées, suit une courbe polyexponentielle. Une demi-vie moyenne d’élimination terminale de 42 heures est observée, avec une variabilité interindividuelle importante.

Populations particulières :

Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique de la tigécycline après administration d’une dose unique n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Cependant, chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score Child-Pugh B ou C), la clairance systémique de la tigécycline est réduite de 25 % et 55 %, et sa demi-vie prolongée, respectivement de 23 % et 43 % (cf Posologie et Mode d’administration).
Insuffisance rénale : la pharmacocinétique de la tigécycline après administration d’une dose unique n’est pas modifiée chez les patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min, n = 6). En cas d’insuffisance rénale sévère, l’ASC était 30 % plus importante que chez les patients ayant une fonction rénale normale (cf Posologie et Mode d’administration).
Patients âgés : aucune modification de la pharmacocinétique n’a été observée chez les sujets âgés en bonne santé comparativement aux sujets jeunes (cf Posologie et Mode d’administration).
Enfants : la pharmacocinétique de la tigécycline chez les patients de moins de 18 ans n’a pas été étudiée (cf Posologie et Mode d’administration).
Sexe : aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de la tigécycline n’a été constatée entre les hommes et les femmes. La valeur de l’ASC a été estimée plus élevée de 20 % chez la femme que chez l’homme.
Groupe ethnique : aucune différence concernant la clairance de la tigécycline n’a été constatée en fonction de l’origine ethnique des sujets.
Poids : la clairance, la clairance rapportée au poids et l’ASC n’étaient pas notablement différentes parmi les patients de poids différents, notamment ceux pesant 125 kg ou plus. L’ASC était 24 % plus basse chez les patients pesant 125 kg ou plus. Aucune donnée n’est disponible pour les patients pesant 140 kg ou plus.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études de toxicité après administration répétée menées chez le rat et le chien, une déplétion lymphoïde ou une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, une diminution des érythrocytes, réticulocytes, leucocytes et plaquettes, associée à une hypocellularité de la moelle osseuse, ainsi que des effets indésirables rénaux et digestifs, ont été constatés avec la tigécycline à des expositions 8 et 10 fois plus élevées, respectivement chez le rat et le chien, que l’ASC obtenue chez l’homme après administration de la dose quotidienne. Ces modifications se sont révélées réversibles après deux semaines de traitement.

Chez le rat, une coloration des os, non réversible après deux semaines de traitement, a été observée.

Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que la tigécycline traverse le placenta et est retrouvée dans les tissus foetaux. Dans les études de toxicité sur la reproduction, l’administration de tigécycline chez le rat et le lapin était associée à une diminution du poids des foetus (avec des retards d’ossification) et à une perte de foetus chez le lapin. La tigécycline n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin.

Les résultats des études utilisant la tigécycline marquée au ¹⁴C chez le rat ont montré que la tigécycline est facilement excrétée dans le lait maternel. La biodisponibilité orale de la tigécycline étant faible, l’exposition systémique de la descendance après allaitement est peu importante, voire nulle.

Aucune étude n’a été effectuée pendant la durée de la vie de l’animal permettant d’évaluer le potentiel cancérigène de la tigécycline, mais les études de génotoxicité à court terme de la tigécycline se sont révélées négatives.

Dans les études animales, l’administration d’un bolus intraveineux de tigécycline a été associée à une réponse histaminique. Ces effets ont été observés chez le rat et le chien à des expositions respectivement 14 et 3 fois plus élevées que l’exposition chez l’homme à la dose quotidienne.

Aucun signe de photosensibilisation n’a été observé chez le rat après l’administration de tigécycline.

INCOMPATIBILITÉS

Les substances actives suivantes ne doivent pas être administrées en même temps que Tygacil via un dispositif en Y sur la tubulure de perfusion : amphotéricine B, complexe lipidique d’amphotéricine B, diazépam, ésoméprazole, oméprazole et solutions intraveineuses pouvant entraîner une augmentation du pH au-dessus de 7.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments pour lesquels aucune donnée de compatibilité n’est disponible (cf Modalités de manipulation et d’élimination).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 24 mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Une fois reconstituée et diluée dans la poche ou dans un autre récipient approprié pour perfusion (par exemple flacon en verre), la tigécycline doit être utilisée immédiatement.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La poudre lyophilisée doit être reconstituée avec 5,3 ml d’une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), de dextrose à 50 mg/ml (5 %) ou de Ringer Lactate pour obtenir une concentration de 10 mg/ml de tigécycline. Agiter doucement le flacon jusqu’à dissolution du médicament, prélever immédiatement 5 ml de la solution reconstituée et les injecter dans une poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par exemple flacon en verre).

Pour une dose de 100 mg, reconstituer deux flacons et les transférer dans une poche pour perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par exemple flacon en verre).

A noter : le flacon contient 6 % de produit en plus. Ainsi, 5 ml de la solution reconstituée contiennent 50 mg de la substance active. La solution reconstituée doit être de couleur jaune à orange ; si ce n’est pas le cas, elle doit être jetée. Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et d’une coloration anormale (par exemple verte ou noire) avant l’administration.

Tygacil peut être administré en perfusion intraveineuse via une tubulure dédiée ou un dispositif en Y. Si la même tubulure de perfusion intraveineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs substances actives, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion de Tygacil avec une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de dextrose à 50 mg/ml (5 %). L’injection doit être effectuée avec une solution pour perfusion compatible avec la tigécycline et avec tout autre médicament administré via cette tubulure commune (cf Incompatibilités).

Ce médicament est à usage unique seulement ; toute solution non utilisée doit être jetée.

Les solutions intraveineuses compatibles sont les solutions pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), de dextrose à 50 mg/ml (5 %) et de Ringer Lactate.

Lorsqu’elle est administrée via un dispositif en Y, la tigécycline diluée avec du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection est compatible avec les médicaments ou solutions suivants : amikacine, dobutamine, dopamine, gentamicine, halopéridol, solution de Ringer lactate, lidocaïne, métoclopramide, morphine, norépinéphrine, pipéracilline/tazobactam (avec de l’EDTA), chlorure de potassium, propofol, ranitidine, théophylline et tobramycine.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.
AMM	EU/1/06/336/001 ; CIP 3400956703203 (RCP rév 01.07.2010).

Collect.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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