ULTIVA®

Après reconstitution selon les recommandations (cf Modalités de manipulation et d’élimination), la solution contient 1 mg/ml de rémifentanil.

• Agent analgésique pendant l’induction et/ou l’entretien de l’anesthésie générale.
  
• Analgésie des patients ventilés en unité de soins intensifs.
  

• Voie péridurale ou intrathécale (présence de glycine) : cf Sécurité préclinique.
  
• Hypersensibilité à la substance active ou à d’autres dérivés du fentanyl, ou à l’un des excipients.
  
• Utilisation de rémifentanil en monothérapie durant l’induction de l’anesthésie.
  

• Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l’assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l’utilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée. L’utilisation du rémifentanil chez les patients ventilés en unité de soins intensifs n’est pas recommandée pour des durées supérieures à 3 jours.
  
• Action de courte durée/relais analgésique :
  Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet analgésique du rémifentanil, l’activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Lors d’interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt de la perfusion du rémifentanil. La possibilité d’un phénomène de tolérance, d’une hyperalgie et de modifications hémodynamiques associées doit être envisagée lors de l’utilisation du rémifentanil en unité de soins intensifs. Avant l’arrêt du rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d’action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d’intervention chirurgicale et du niveau de surveillance postopératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l’avance et de façon adaptée à chaque patient. Lors de l’administration d’agents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice d’une prise en charge optimale de la douleur doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.
  
• Arrêt du traitement :
  Suite à l’arrêt brutal d’Ultiva des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours. Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont été bénéfiques. L’utilisation d’Ultiva chez les patients ventilés mécaniquement en unité de soins intensifs n’est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.
  
• Rigidité musculaire (prévention et prise en charge) :
  Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avec les autres morphiniques, l’incidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et de la vitesse d’administration. C’est pourquoi les injections intraveineuses de rémifentanil sous forme de bolus lent ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes.
  
• La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à l’état clinique du patient et repose sur l’assistance des fonctions vitales. L’apparition d’une rigidité musculaire excessive pendant l’induction de l’anesthésie doit être traitée par l’administration d’un curare et/ou l’adjonction d’agents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendant l’administration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par l’arrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil. La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. Il est également possible d’administrer un antagoniste morphinique mais l’effet analgésique du rémifentanil risque alors d’être atténué ou supprimé.
  
• Dépression respiratoire (prévention et prise en charge) : comme avec tous les morphiniques puissants, l’analgésie intense s’accompagne d’une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire. La survenue d’une dépression respiratoire impose une prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres dérivés du fentanyl, le rémifentanil n’a jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.
  
• Effets cardiovasculaires :
  Le risque d’effets cardiovasculaires tels que hypotension artérielle et bradycardie, qui peuvent rarement conduire à une asystolie ou un arrêt cardiaque (cf Interactions, Effets indésirables) peut être diminué en réduisant le débit de perfusion de rémifentanil ou la dose des anesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire ou encore par l’administration de vasopresseurs ou d’anticholinergiques.
  
• Les patients en mauvais état général, hypovolémiques ou hypotendus et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.
  
• Administration accidentelle : une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans l’espace mort de la tubulure ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure est rincée avec une solution injectable ou avec d’autres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant le rémifentanil dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, qui sera débranchée à l’arrêt de l’administration.
  
• Nouveau-né, nourrisson : il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation du rémifentanil chez le nouveau-né et le nourrisson âgé de moins de 1 an.
  
• Pharmacodépendance : comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire une dépendance.
  

• Aucune étude spécifique et contrôlée n’a été conduite chez des femmes enceintes. Le rémifentanil ne doit donc être administré pendant la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.
  
• Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n’est pas connu. Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l’administration du rémifentanil.
  
• Travail et accouchement : les données existantes sont insuffisantes pour recommander l’utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l’enfant.
  

Classe pharmacothérapeutique : anesthésique opioïde (code ATC : N01AH06).

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ, avec un court délai d’action et une durée d’action très brève. L’activité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes des morphiniques, comme la naloxone.

Les dosages d’histamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusqu’à 30 µg/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus n’ont pas révélé d’élévation des taux d’histamine.

Après l’administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie d’élimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les jeunes adultes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l’état d’équilibre de 350 ml/kg.

Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée.

Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 µg/kg/min, la concentration sanguine de rémifentanil s’accroît de 2,5 ng/ml. Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.

• Comme certains autres analogues du fentanyl, le rémifentanil induit des augmentations de la durée du potentiel d’action (DPA) au niveau des fibres de Purkinje isolées de chien. Aucun effet n’a été observé à la concentration de 0,1 µM (38 ng/ml). Des effets ont été observés à la concentration de 1 µM (377 ng/ml) avec un effet statistiquement significatif à la concentration de 10 µM (3770 ng/ml). Ces concentrations représentent respectivement 12 fois et 119 fois les concentrations les plus élevées obtenues pour la forme libre du produit (ou respectivement, 3 et 36 fois les concentrations sanguines totales les plus élevées obtenues) après administration de la dose thérapeutique maximale recommandée.
  
• Toxicité aiguë : les manifestations attendues d’intoxication par agonisme morphinique µ ont été observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, après l’administration d’une forte dose de rémifentanil injectée en bolus intraveineux. Dans ces études, l’espèce la plus sensible, le rat mâle, a survécu à l’administration d’une dose de 5 mg/kg. Des micro-hémorragies cérébrales provoquées par l’hypoxie, observées chez les chiens, ont été réversibles dans les 14 jours suivant l’arrêt de l’administration de rémifentanil.
  
• Toxicité à doses répétées :
  Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien non ventilés ont entraîné une dépression respiratoire pour l’ensemble des doses étudiées et des micro-hémorragies cérébrales réversibles chez le chien.
  
• Des investigations complémentaires ont montré que les micro-hémorragies résultaient de l’hypoxie et n’étaient pas spécifiques au rémifentanil.
  
• Les micro-hémorragies cérébrales n’ont pas été observées dans les études de perfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont été réalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoire sévère.
  
• Les résultats des études précliniques font apparaître la dépression respiratoire et les séquelles associées comme étant la cause la plus probable des effets indésirables potentiellement sévères chez l’homme.
  
• L’administration intrathécale de l’excipient seul (glycine), chez le chien, provoque une agitation, une douleur, une incoordination et un dysfonctionnement des membres postérieurs. Ces effets sont considérés comme étant liés à la glycine. En raison du pouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plus rapide dans la circulation sanguine et de la faible concentration en glycine dans la formulation d’Ultiva, l’administration intraveineuse du produit est sans conséquence clinique.
  
• Étude sur la fonction de reproduction :
  Le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle, après une injection intraveineuse quotidienne, pendant au moins 70 jours. Une dose sans effet sur la fertilité n’a pas été mise en évidence. La fertilité chez le rat femelle n’est pas modifiée. Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat ou le lapin.
  
• L’administration du rémifentanil chez la rate en fin de gestation ou durant l’allaitement n’a pas provoqué d’effet significatif sur la survie, le développement ou la reproduction de la génération F1 (1^re génération).
  
• Génotoxicité :
  Le rémifentanil n’entraîne pas de réponse positive dans une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l’exception du test in vitro sur le lymphome TK de la souris qui s’est révélé positif avec activation métabolique.
  
• Les résultats du test sur le lymphome TK de la souris n’ayant pas été confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, le traitement par le rémifentanil n’est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour le patient.
  
• Carcinogénicité : aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été réalisée.
  

Ultiva doit être reconstitué ou mélangé uniquement avec les solutions injectables recommandées (cf Modalités de manipulation et d’élimination).

Il ne doit pas être reconstitué ou mélangé avec du soluté injectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.

Ultiva ne doit pas être mélangé avec du propofol ni placé dans la même solution de perfusion.

Il n’est pas recommandé de perfuser Ultiva par la même tubulure que le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent d’hydrolyser le rémifentanil en son métabolite inactif.

Ultiva ne doit pas être mélangé avec d’autres spécialités pharmaceutiques avant son administration.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ultiva doit être reconstitué par addition de 1 ml (Ultiva 1 mg), de 2 ml (Ultiva 2 mg) ou de 5 ml (Ultiva 5 mg) de solution injectable pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanil de 1 mg/ml. La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquement sans particule. Après reconstitution, examiner visuellement (si le conditionnement le permet) la solution pour les particules, la décoloration ou la détérioration du conditionnement. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Toute solution restante devra être jetée.

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