VALIUM® ROCHE oral

diazépam

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 2 mg (blanc) : boîte de 40, sous plaquette thermoformée.

Modèle hospitalier : Boîte de 100.
Comprimé sécable à 5 mg (jaune) : boîte de 40, sous plaquette thermoformée.
Modèle hospitalier : Boîte de 100.
Comprimé sécable à 10 mg (bleu) : boîte de 30, sous plaquette thermoformée.
Modèle hospitalier : Boîte de 100.
Solution buvable à 1 % : Flacon compte-gouttes de 20 ml.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Diazépam (DCI)	2 mg
ou	5 mg
ou	10 mg

Excipients (communs) : lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (cp 5 mg), indigotine (cp 10 mg).

Teneur en lactose : 100 mg/cp.

Solution buvable :	p 3 gtes
Diazépam (DCI)	1 mg

Excipients : éthanol à 96 %, propylèneglycol, jaune orangé S, eau purifiée.

1 ml = 30 gouttes, soit 10 mg de diazépam.

Titre alcoolique : 38,62 % (v/v), soit 317 mg/ml.

INDICATIONS

Toutes formes et tous dosages :

Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes.
Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique.

Solution buvable :

Chez l’enfant : Prévention des convulsions fébriles à l’occasion d’une fièvre lorsque la prévention est jugée nécessaire ou en présence de facteurs de risque de récidive.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne sera pas dépassée.

Dose :

Comprimés à 2 mg, à 5 mg et à 10 mg :: Le comprimé n’est pas une forme adaptée à l’enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).; L’utilisation chez l’enfant doit rester exceptionnelle.; La posologie habituelle chez l’adulte, dans l’anxiété, est de 5 à 20 mg par jour.; En psychiatrie : 20 à 40 mg par jour.; Coût du traitement journalier : 0,037 à 0,111 euro(s) (cp à 5 mg).; Pour de faibles posologies, les formes dosées à 2 mg ou à 5 mg sont les mieux adaptées.; Chez l’enfant, le sujet âgé, l’insuffisant rénal ou l’insuffisant hépatique : il est recommandé de diminuer la posologie, de moitié par exemple.

Solution buvable :

Adulte :

La posologie habituelle chez l’adulte, dans l’anxiété, est de 5 à 20 mg par jour.
En psychiatrie : 20 à 40 mg par jour.

Enfant :

En psychiatrie, 0,5 mg/kg de poids corporel et par jour. L’utilisation chez l’enfant doit rester exceptionnelle.
Prévention des convulsions fébriles : 0,15 à 0,33 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures dès la constatation de la fièvre et pendant sa durée. Ce traitement ne dispense évidemment pas du traitement antipyrétique habituel ni du traitement de la cause de la fièvre.

Chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal ou l’insuffisant hépatique : il est recommandé de diminuer la posologie, de moitié par exemple.

Durée :: Le traitement doit être aussi bref que possible. L’indication sera réévaluée régulièrement surtout en l’absence de symptômes. La durée globale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour la majorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).; Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises et répétées de l’état du patient.; Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique : traitement bref, de l’ordre de 8 à 10 jours.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres constituants (notamment au jaune orangé S [E 110] pour la solution buvable).
Insuffisance respiratoire sévère.
Syndrome d’apnée du sommeil.
Insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d’une encéphalopathie).
Myasthénie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

Tolérance pharmacologique :: L’effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l’utilisation de la même dose en cas d’administration durant plusieurs semaines.

Dépendance :

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d’utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique. Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :

durée du traitement,
dose,
antécédents d’autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.

Cet état peut entraîner à l’arrêt du traitement un phénomène de sevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d’apparence banale : insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité. D’autres symptômes sont plus rares : agitation, voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l’arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d’action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l’intervalle qui sépare deux prises.

L’association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu’en soit l’indication, anxiolytique ou hypnotique, d’accroître le risque de pharmacodépendance.

Des cas d’abus ont également été rapportés.

Phénomène de rebond :: Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d’une exacerbation de l’anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.

Amnésie et altérations des fonctions psychomotrices :: Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d’apparaître dans les heures qui suivent la prise.

Troubles du comportement :

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l’état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire. Peuvent être observés :

aggravation de l’insomnie, cauchemars, agitation, nervosité ;
idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique ;
désinhibition avec impulsivité ;
euphorie, irritabilité ;
amnésie antérograde ;
suggestibilité.

Ce syndrome peut s’accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :

comportement inhabituel pour le patient ;
comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l’entourage tente d’entraver l’activité du patient ;
conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l’arrêt du traitement.

Risque d’accumulation :: Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l’organisme pour une période de l’ordre de 5 demi-vies (cf Pharmacocinétique).; Chez des personnes âgées ou souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s’allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d’équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n’est qu’après l’obtention d’un plateau d’équilibre qu’il est possible d’évaluer à la fois l’efficacité et la sécurité du médicament.; Une adaptation posologique peut être nécessaire (cf Posologie/Mode d’administration).

Sujet âgé :: Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d’effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.

Prévention des convulsions fébriles chez l’enfant :: Solution buvable : La présence d’une somnolence ou d’une hypotonie doit faire rechercher une infection du système nerveux central avant de l’attribuer au diazépam.; L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d’une recrudescence des crises ou de l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne Valium, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d’autre explication qu’une réaction paradoxale.

Comprimés :: En raison de la présence de lactose, les comprimés sont contre-indiqués en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

Précautions d’emploi :

La plus grande prudence est recommandée en cas d’antécédents d’alcoolisme ou d’autres dépendances, médicamenteuses ou non (cf Interactions).

Sujet présentant un épisode dépressif majeur :: Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.

Modalités d’arrêt progressif du traitement :: Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.; Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d’un phénomène de rebond, afin de minimiser l’anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.; Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.

Enfant :: Plus encore que chez l’adulte, le rapport bénéfice/risque sera scrupuleusement évalué et la durée du traitement sera aussi brève que possible. Comprimé : l’utilisation chez l’enfant doit rester exceptionnelle.

Sujet âgé, insuffisant rénal ou insuffisant hépatique :: Le risque d’accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple (cf Mises en garde).

Insuffisant respiratoire :: Chez l’insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l’effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d’autant que l’anxiété et l’agitation peuvent constituer des signes d’appel d’une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

Solution buvable :: Ce médicament contient de l’alcool (cf Composition). Il doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de maladie du foie, d’alcoolisme, d’épilepsie, de même que chez les femmes enceintes et l’enfant de moins de 12 ans.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Déconseillées :

Alcool : majoration par l’alcool de l’effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

Nécessitant des précautions d’emploi :

Cimétidine >= 800 mg/j : risque accru de somnolence. Avertir les patients de l’augmentation du risque en cas de conduite automobile ou d’utilisation de machines.
Phénytoïne : variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent être augmentées avec signes toxiques, mais peuvent aussi diminuer ou rester stables. Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
Stiripentol : augmentation des concentrations plasmatiques de diazépam, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique, dosage plasmatique de la benzodiazépine et adaptation éventuelle de sa posologie.

A prendre en compte :

Autres dépresseurs du système nerveux central : dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution autres que buprénorphine), neuroleptiques, barbituriques, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène, thalidomide, pizotifène : majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), barbituriques : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
Buprénorphine : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.
Buspirone : risque de majoration des effets indésirables de la buspirone.
Cisapride : majoration transitoire de l’effet sédatif du diazépam par augmentation de sa vitesse d’absorption. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

A ce jour, aucun effet malformatif n’est attribué à l’exposition aux benzodiazépines au cours du 1^er trimestre de la grossesse.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2^e et/ou 3^e trimestres de grossesse, une diminution des mouvements actifs foetaux et de la variabilité du rythme cardiaque foetal ont été décrits.

Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépine, même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d’imprégnation tels qu’hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une mauvaise prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées et une hypothermie réversibles peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néonatal est possible, même en l’absence de signes d’imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l’accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d’élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, l’utilisation de diazépam est envisageable au cours de la grossesse, quel qu’en soit le terme, dans le strict respect des indications et des posologies.

En fin de grossesse, s’il s’avère nécessaire d’instaurer un traitement par diazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement :

L’utilisation de ce médicament pendant l’allaitement est déconseillée.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Prévenir les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines du risque possible de somnolence.

L’association avec d’autres médicaments sédatifs doit être déconseillée ou prise en compte en cas de conduite automobile ou d’utilisation de machines (cf Interactions).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d’altération de la vigilance est encore accru.

EFFETS INDÉSIRABLES

Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient.

Effets indésirables neuropsychiatriques (cf Mises en garde/Précautions d’emploi) :

amnésie antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose ;
troubles du comportement, modifications de la conscience, irritabilité, agressivité, agitation ;
dépendance physique et psychique, même à doses thérapeutiques, avec syndrome de sevrage ou de rebond à l’arrêt du traitement ;
sensations ébrieuses, céphalées, ataxie ;
confusion, baisse de vigilance, voire somnolence (particulièrement chez le sujet âgé), insomnie, cauchemars, tension ;
modifications de la libido.

Effets indésirables cutanés :

éruptions cutanées, prurigineuses ou non.

Effets indésirables généraux :

hypotonie musculaire, asthénie.

Effets indésirables oculaires :

diplopie.

De très rares cas d’augmentation des transaminases et des phosphatases alcalines, ainsi que d’ictère, ont été rapportés.

Solution buvable :: En raison de la présence de jaune orangé S, risque de réactions allergiques.

SURDOSAGE

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de polyintoxication impliquant d’autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l’alcool).

En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestent principalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolence jusqu’au coma, selon la quantité ingérée. Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, une léthargie. Les cas plus sérieux se manifestent par : ataxie, hypotonie, hypotension, dépression respiratoire, exceptionnellement décès.

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l’induction de vomissement sera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l’administration de charbon activé peut permettre de réduire l’absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardiorespiratoires en milieu spécialisé est recommandée.

L’administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d’un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L’antagonisme par le flumazénil de l’effet des benzodiazépines peut favoriser l’apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chez le patient épileptique.

PHARMACODYNAMIE

Anxiolytiques (code ATC : N05BA01 ; N : système nerveux central).

Le diazépam appartient à la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe :

myorelaxante,
anxiolytique,
sédative,
hypnotique,
anticonvulsivante,
amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA », également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l’ouverture du canal chlore.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La résorption du diazépam est rapide : le Tmax est compris entre 0,5 et 1,5 heure. La biodisponibilité est élevée et comprise entre 80 et 100 %.

Distribution :: Le volume de distribution varie de 1 à 2 l/kg. La clairance totale plasmatique du diazépam, calculée après administration intraveineuse, est de 30 ml/min. Elle tend à diminuer lors d’administrations multiples.; La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 95 à 98 %.; La demi-vie d’élimination plasmatique du diazépam est comprise entre 32 et 47 heures.; L’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en une semaine au minimum.; Une relation concentration-effet n’a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l’intensité de leur métabolisme et du développement d’une tolérance.; Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel. Pour le diazépam, le rapport lait/plasma est égal à 2.

Métabolisme et élimination :: Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des benzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable (< 0,1 %) de produit inchangé retrouvé au niveau urinaire.; Le métabolite principal du diazépam est le desméthyldiazépam, également actif, dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule mère (entre 30 et 150 heures). L’hydroxylation de cette molécule donne naissance à un autre métabolite actif, l’oxazépam.; L’inactivation se fait par glucuroconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.

Populations à risque :

Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue, ainsi que la clairance totale, avec augmentation des concentrations à l’équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses.
Insuffisant hépatique : on note une augmentation de la fraction libre (et donc du volume de distribution) ainsi que de la demi-vie.
Femme enceinte : le volume de distribution et la demi-vie du diazépam sont augmentés.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :

Comprimé sécable : 5 ans.
Solution buvable : 3 ans.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Durée de prescription limitée à 12 semaines.

AMM	3400931112662 (1964 rév 15.12.2008) 40 cp 2 mg.
	3400955443605 (1992 rév 15.12.2008) 100 cp 2 mg.
	3400931112891 (1964 rév 20.01.2009) 40 cp 5 mg.
	3400955443773 (1992 rév 20.01.2009) 100 cp 5 mg.
	3400931112723 (1974 rév 22.12.2008) 30 cp 10 mg.
	3400955443834 (1992 rév 22.12.2008) 100 cp 10 mg.
	3400931113034 (1974 rév 25.10.2005) sol buv.


Prix :	1.42 euros (40 comprimés à 2 mg).
	1.49 euros (40 comprimés à 5 mg).
	1.90 euros (30 comprimés à 10 mg).
	2.92 euros (flacon de 20 ml).
Comprimés : Remb Séc soc à 65 %. Collect. Solution buvable : Remb Séc soc à 35 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
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