VEDROP®

tocofersolan

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution buvable à 50 mg/ml (légèrement visqueuse, jaune pâle) : Flacons de 20 ml avec seringue orale de 1 ml et de 60 ml avec une seringue orale de 2 ml.

COMPOSITION

	p ml
Tocofersolan (DCI) exprimé en d-alpha-tocophérol	50 mg^*

Excipients : sorbate de potassium, parahydroxybenzoates de méthyle sodique (E 219) et de propyle sodique (E 217), glycérol, phosphate disodique dodécahydraté, acide chlorhydrique concentré, eau purifiée.

Teneur en parahydroxybenzoate de méthyle sodique : 3 mg/ml.

Teneur en parahydroxybenzoate de propyle sodique : 0,90 mg/ml.

Teneur en potassium : 0,03 mmol/ml.

Teneur en sodium : 0,14 mmol/ml.

^* Correspondant à 74,5 UI de tocophérol.

INDICATIONS

Vedrop est indiqué en cas de carence en vitamine E due a une malabsorption digestive dans la population pédiatrique atteinte de cholestase chronique congénitale ou de cholestase chronique héréditaire, depuis la naissance (nouveau-nés a terme) jusqu’à l’âge de 16 ou 18 ans, selon la région.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement par Vedrop doit être initié et surveillé par un médecin spécialisé dans la prise en charge de patients atteints de cholestase chronique congénitale ou de cholestase chronique héréditaire.

La biodisponibilité de la vitamine E libérée par Vedrop diffère de celle d’autres médicaments. La posologie doit être prescrite en mg de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan. Le taux plasmatique de la vitamine E doit être surveillé chaque mois pendant les premiers mois de traitement, puis à intervalles réguliers, et la dose ajustée en conséquence, si nécessaire.

Posologie :

La dose journalière totale recommandée dans la population pédiatrique atteinte de cholestase chronique congénitale ou de cholestase chronique héréditaire est de 0,34 ml/kg/jour (17 mg/kg de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan).

La dose doit être ajustée en fonction du niveau plasmatique de la vitamine E.

Pour calculer la dose de Vedrop qui doit être administrée, il faut diviser la dose prescrite de d-alpha-tocophérol (en mg) par 50. Le résultat correspond au volume de Vedrop en ml :

Dose de Vedrop (en ml) = [ dose de d-alpha-tocophérol (en mg) ] / [ 50 ]

Chez les patients atteints de cholestase chronique congénitale ou de cholestase chronique héréditaire, la posologie est de 17 mg/kg/jour de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan ; le tableau suivant indique le volume de Vedrop à administrer en fonction du poids des patients.

Poids (kg)	Volume de Vedrop (ml)
3	1,0
4	1,4
5	1,7
6	2,0
7	2,4
8	2,7
9	3,1
10	3,4
15	5,1

Mode d’administration :

Vedrop est administré par voie orale avec ou sans eau. Les seringues orales de 1 ml ou 2 ml incluses dans le contenant sont conçues pour faciliter la mesure de la dose exacte, conformément à la posologie prescrite.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité a la substance active ou à l’un des excipients.
Vedrop ne doit pas être utilisé chez le prématuré.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Il a été signalé que des doses élevées de vitamine E augmentent la possibilité de saignements chez des patients carencés en vitamine K ou chez des patients sous traitement oral par antivitamines K. Il est donc recommandé de surveiller le temps de prothrombine et le rapport normalisé international (RNI). Un ajustement de la dose d’anticoagulant oral pendant et après le traitement par Vedrop peut être nécessaire.
Compte tenu de la toxicité rénale potentielle des polyéthylène-glycols, Vedrop doit être administré avec prudence et sous une surveillance étroite de la fonction rénale chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, notamment les patients déshydratés.
Compte tenu de l’insuffisance de données cliniques chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, Vedrop doit être administré à ces patients avec prudence et sous une surveillance étroite de leur fonction hépatique.
La fonction rénale et l’osmolarité sérique doivent être évaluées et surveillées en cas de traitement par Vedrop.
Vedrop contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) et du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E 217) qui peuvent causer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose ; il est donc pratiquement « exempt de sodium ».

Il contient également du potassium, à une concentration inférieure à 1 mmol (39 mg) par dose et est donc pratiquement « exempt de potassium ».

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
En raison de l’inhibition du transporteur de la P-glycoprotéine, le tocofersolan peut également augmenter l’absorption intestinale d’autres vitamines liposolubles concomitantes (A, D, E, K) ou celle de médicaments fortement lipophiles (tels que stéroïdes, antibiotiques, antihistaminiques, ciclosporine, tacrolimus). Par conséquent, une surveillance est utile et, si nécessaire, les doses pourraient être ajustées.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Pour le tocofersolan, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, l’accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). Le tocofersolan ne sera prescrit qu’avec prudence chez la femme enceinte.
On ignore si le tocofersolan est excrété dans le lait maternel humain. Aucune étude d’excrétion du tocofersolan dans le lait n’a été réalisée sur des animaux. La décision de poursuivre/interrompre l’allaitement, ou de poursuivre/interrompre le traitement par Vedrop doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement maternel pour l’enfant et du bénéfice du traitement par le tocofersolan pour la femme.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets potentiels sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-dessous, par classe d’organe systémique et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système Classe-Organe	Effets indésirables liés au médicament
Affections gastro-intestinales	Fréquent : diarrhée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent : alopécie, prurits, éruption cutanée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Peu fréquent : asthénie, maux de tête
Investigations	Peu fréquent : concentration sérique en sodium anormale, concentration sérique en potassium anormale, augmentation des transaminases

SURDOSAGE

Des doses élevées de vitamine E peuvent causer de la diarrhée, des douleurs abdominales, et autres troubles gastro-intestinaux.
Aucun cas de surdosage par le tocofersolan n’a été rapporté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres préparations à base de vitamines seules (code ATC : A11HA08).

La vitamine E est le principal antioxydant liposoluble dans l’organisme. Son action correspond à celle d’une molécule qui brise les chaînes de radicaux libres, arrête la peroxydation des acides gras polyinsaturés et elle contribue au maintien de la stabilité et de l’intégrité des membranes cellulaires.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été octroyée à ce médicament.

Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes sur ce produit.

L’Agence européenne du médicament (EMA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible et, si nécessaire, le Résumé des caractéristiques du produit sera mis à jour.

PHARMACOCINÉTIQUE

La substance active, le succinate de d-alpha-tocophérol-polyéthylène glycol 1000 (tocofersolan) est une prodrogue ; le métabolite actif est le d-alpha-tocophérol. À de faibles concentrations, le tocofersolan forme des micelles qui augmentent l’absorption de lipides non polaires tels que les vitamines liposolubles. Sa concentration micellaire critique est faible (0,04 à 0,06 mmol/l).

L’hydrolyse du tocofersolan se produit dans la lumière intestinale. Absorbé par les cellules, le groupement alpha-tocophérol apparaît dans les chylomicrons de la lymphe, de manière similaire à la vitamine E absorbée par l’alimentation. L’absorption cellulaire ne requiert ni récepteurs, ni protéines de liaison, ni processus métaboliques et ne se produit pas par pinocytose. Le modèle d’absorption du tocofersolan deutéré s’est avéré normal dans les lipoprotéines : l’alpha-tocophérol atteint son taux le plus haut d’abord dans les chylomicrons, puis dans les lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et finalement dans les lipoprotéines de faible densité (LDL) et les lipoprotéines de haute densité (HDL). Les courbes d’élimination étaient parallèles à celles des sujets témoins.

Principalement localisée sur les membranes cellulaires, dans les mitochondries et les microsomes, la vitamine E est présente de façon ubiquitaire (globules rouges, cerveau, muscle, foie, plaquettes) et les tissus graisseux constituent son principal lieu de stockage.

Une étude incluant 12 volontaires sains a comparé le tocofersolan à une vitamine E de référence, miscible dans l’eau, après administration unique d’une dose orale de charge de 1200 UI. La biodisponibilité relative du tocofersolan tendait à être plus élevée (F_rel de 1,01 ± 1,74) avec une ASC_0-t de 0,383 µM x h/mg ± 0,203, Cmax de 0,013 ± 0,006, tmax de 6,0 h (6,0-24,0) et t_1/2 de 29,7 h (16,0-59,5).

Une étude similaire a démontré une biodisponibilité du tocofersolan supérieure à celle d’une vitamine E de référence, miscible dans l’eau, dans la population pédiatrique atteinte de cholestase chronique (n = 6). L’absorption était significativement plus importante, tant en ce qui concerne l’augmentation maximale de la concentration plasmatique (p = 0,008) que l’ASC (p = 0,0026).

La vitamine E est principalement éliminée par la bile (75 %) et les selles, soit sous forme de tocophérol libre, soit sous forme oxydée. L’urine représente une voie d’excrétion mineure de la vitamine E (sous la forme d’une glucuroconjugaison).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques disponibles dans la littérature, issues d’études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et toxicité sur les fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

INCOMPATIBILITÉS

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

Après une première ouverture du flacon :: 1 mois.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Les doses à administrer doivent être extraites du flacon au moyen des seringues orales qui sont fournies dans l’emballage.

La seringue orale de 1 ml est graduée de 0,05 à 1 ml, par pas de 0,05 ml, et la seringue orale de 2 ml est graduée de 0,1 à 2 ml par pas de 0,1 ml.

Comme Vedrop contient 50 mg/ml, une graduation de la seringue orale de 1 ml correspond à 2,5 mg de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan et une graduation de la seringue orale de 2 ml correspond à 5 mg de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes, aux services hépato/gastro-entérologie et services pédiatrie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/09/533/002 ; CIP 3400939896908 (RCP rév 28.02.2011) 20 ml.
	EU/1/09/533/003 ; CIP 3400939897097 (RCP rév 28.02.2011) 60 ml.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9311658 (1 flacon de 20 ml) : 64.540 euros.
	UCD 9311664 (1 flacon de 60 ml) : 190.000 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

ORPHAN EUROPE
Immeuble Le Wilson
70, av du Général-de-Gaulle
92058 Paris-La Défense
Tél : 01 47 73 64 58. Fax : 01 49 06 00 04
Site web : http://www.orphan-europe.com

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