VELCADE®

bortézomib

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution injectable IV à 1 mg (poudre ou poudre agglomérée ; blanc à blanc cassé) : Flacon de 5 ml à usage unique, boîte unitaire.

Poudre pour solution injectable IV à 3,5 mg (poudre ou poudre agglomérée ; blanc à blanc cassé) : Flacon de 10 ml à usage unique, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Bortézomib (DCI) sous forme d’ester boronique de mannitol exprimé en bortézomib	1 mg
ou	3,5 mg

Excipients (communs) : mannitol (E 421), azote.

Après reconstitution, 1 ml de solution injectable contient 1 mg de bortézomib.

INDICATIONS

Velcade est indiqué en association au melphalan et à la prednisone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de moelle osseuse.
Velcade est indiqué en monothérapie pour le traitement du myélome multiple en progression chez des patients ayant reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà bénéficié ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié et administré sous le contrôle d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérapeutiques.

Posologie en monothérapie :

La posologie initiale recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11), suivi d’une période de 10 jours sans traitement (jours 12 – 21). Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de Velcade.

Il est recommandé que les patients en réponse complète confirmée reçoivent deux cycles supplémentaires de Velcade après confirmation de la réponse. Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n’obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de huit cycles de traitement par Velcade.

Actuellement, les données sur la réadministration de Velcade sont limitées.

Ajustement de la posologie au cours d’un traitement et d’une réinitialisation d’un traitement en monothérapie :: Le traitement par Velcade doit être interrompu en cas d’apparition de toute toxicité non hématologique de grade 3 ou de toute toxicité hématologique de grade 4, à l’exception des neuropathies discutées ci-après (cf Mises en garde et Précautions d’emploi également). Après disparition des symptômes liés à la toxicité, le traitement par Velcade peut être réinitialisé à une dose réduite de 25 % (1,3 mg/m² réduit à 1 mg/m² ; 1 mg/m² réduit à 0,7 mg/m²). En cas de persistance ou de récidive de la toxicité à la dose inférieure, l’arrêt de Velcade doit être envisagé, sauf si les bénéfices du traitement l’emportent nettement sur les risques.

Douleur neurologique et/ou neuropathie périphérique :

Les patients qui présentent une douleur neurologique et/ou une neuropathie périphérique liée au bortézomib doivent être pris en charge selon le tableau 1 (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Les patients présentant une neuropathie sévère préexistante peuvent être traités par Velcade uniquement après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice.

Tableau 1 : Modifications recommandées^* de la posologie en cas de neuropathie liée au bortézomib
Sévérité de la neuropathie	Modification de la posologie
Grade 1 (paresthésies, faiblesse musculaire et/ou perte des réflexes) sans douleur ou sans perte de fonction	Aucune
Grade 1 avec douleur ou grade 2 (perturbant la fonction mais pas les activités de la vie quotidienne)	Réduire Velcade à 1 mg/m²
Grade 2 avec douleur ou grade 3 (perturbant les activités de la vie quotidienne)	Suspendre le traitement par Velcade jusqu’à disparition des symptômes. Réinitier alors le traitement par Velcade, réduire la dose à 0,7 mg/m² et réduire le rythme d’administration à une fois par semaine
Grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou conduisant à une paralysie) et/ou neuropathie autonome sévère	Arrêter Velcade

^* Sur la base des modifications de posologie lors des études de phase II et III dans le myélome multiple et de l’expérience après commercialisation.

Populations particulières :

Insuffisance hépatique :: Velcade n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une insuffisance hépatique significative peut avoir un impact sur l’élimination du bortézomib et peut augmenter le risque d’interactions avec d’autres substances actives. Les patients dont la fonction hépatique est altérée doivent être traités avec une extrême prudence et une réduction de la dose doit être envisagée (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Insuffisance rénale :: La pharmacocinétique du bortézomib n’est pas influencée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] > 20 ml/min/1,73 m²) ; par conséquent, des adaptations de dose de Velcade ne sont pas nécessaires chez ces patients. L’impact sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patients insuffisants rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (ClCr < 20 ml/min/1,73 m²) n’est pas connu. La dialyse pouvant réduire les concentrations de bortézomib, Velcade doit être administré après la dialyse (cf Pharmacocinétique).

Sujets âgés :: Il n’existe aucun élément suggérant que des ajustements de la posologie soient nécessaires chez les sujets âgés de plus de 65 ans (cf Effets indésirables).

Population pédiatrique :: La sécurité et l’efficacité de Velcade chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Posologie pour le traitement en association :

Velcade (bortézomib) est administré, en association au melphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale sur neuf cycles thérapeutiques de 6 semaines, tel que décrit dans le tableau 2. Au cours des cycles 1 à 4, Velcade est administré deux fois par semaine (aux jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32). Au cours des cycles 5 à 9, Velcade est administré une fois par semaine (aux jours 1, 8, 22 et 29). Melphalan et prednisone doivent être administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle.

Tableau 2 : Schéma posologique recommandé de Velcade, en association au melphalan et à la prednisone, chez des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable
Velcade deux fois par semaine (Cycles 1 à 4)
Semaine	Vc (1,3 mg/m²)	M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)
1	J1 et J4	J1 à J4
2	J8 et J11	–
3	Période sans traitement
4	J22 et J25	–
5	J29 et J32	–
6	Période sans traitement
Velcade une fois par semaine (Cycles 5 à 9)
Semaine	Vc (1,3 mg/m²)	M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)
1	J1	J1 à J4
2	J8	–
3	Période sans traitement
4	J22	–
5	J29	–
6	Période sans traitement

Vc = Velcade ; M = melphalan, P = prednisone.

Adaptation posologique pendant le traitement et lors de la reprise du traitement pour le traitement en association :

Avant d’initier un nouveau cycle de traitement :

Le taux de plaquettes doit être >= 70 x 10⁹/l et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être >= 1,0 x 10⁹/l.
La toxicité non hématologique doit être réduite au Grade 1 ou à l’état initial.

Tableau 3 : Modifications de la posologie au cours des cycles suivants
Toxicité	Modification ou report de la dose
Toxicité hématologique au cours d’un cycle :
– En cas de neutropénie ou de thrombocytopénie prolongée de Grade 4, ou de thrombocytopénie avec saignement, observée au cours du cycle précédent	Envisager une réduction de la dose de melphalan de 25 % lors du cycle suivant
– Si, le jour de l’administration de Velcade (autre que le Jour 1), le taux de plaquettes est <= 30 × 10⁹/l ou le taux de polynucléaires neutrophiles est <= 0,75 × 10⁹/l	Le traitement par Velcade ne sera pas administré
– Si plusieurs doses de Velcade ne sont pas administrées lors d’un cycle (>= 3 doses au cours d’une administration deux fois par semaine ou >= 2 doses au cours d’une administration hebdomadaire)	La dose de Velcade sera réduite d’un niveau (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m², ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²)
Toxicité non hématologique de Grade >= 3	Le traitement de Velcade sera suspendu jusqu’à la réduction des symptômes de la toxicité au Grade 1 ou à l’état initial. Velcade peut être ensuite réinitié à une dose réduite d’un niveau (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m², ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²). Pour des douleurs neuropathiques et/ou une neuropathie périphérique liées à Velcade, suspendre et/ou modifier la dose de Velcade tel que décrit dans le tableau 1

Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et la prednisone, voir le résumé des caractéristiques de ces produits.

Méthode d’administration :: La solution reconstituée est administrée par injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au bortézomib, au bore ou à l’un des excipients.
Insuffisance hépatique sévère (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Toxicité gastro-intestinale :: Une toxicité gastro-intestinale, telle que nausées, diarrhées, vomissements et constipation, est très fréquente pendant le traitement par Velcade. Des cas d’iléus ayant été peu fréquemment rapportés (cf Effets indésirables), les patients présentant une constipation doivent être étroitement surveillés.

Toxicité hématologiques :: Le traitement par Velcade est très souvent associé à une toxicité hématologique (thrombocytopénie, neutropénie et anémie). La toxicité hématologique la plus fréquente est une thrombocytopénie transitoire. Les plaquettes étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par Velcade. Il n’y a pas de preuve de thrombocytopénie cumulative, y compris dans l’étude d’extension de phase II. La moyenne des nadirs des taux de plaquettes mesurés était approximativement de 40 % de la valeur initiale. Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de la thrombocytopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement : pour un taux de plaquettes initial < 75 000/µl, 90 % des 21 patients avaient un taux <= 25 000/µl au cours de l’étude, dont 14 % < 10 000/µl ; à l’opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75 000/µl, seulement 14 % des 309 patients avaient un taux <= 25 × 10⁹/l au cours de l’étude. Avant chaque administration de Velcade, le taux de plaquettes devra être surveillé. Le traitement par Velcade devra être suspendu lorsque le taux de plaquettes est < 25 000/µl ou, en association à la prednisone et au melphalan, lorsque le taux de plaquettes est < 30 000/µl, et il pourra être réinitié à une dose réduite après résolution (cf Posologie et Mode d’administration). Le bénéfice potentiel du traitement doit être soigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas de thrombocytopénie modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.; Par conséquent, les numérations formule sanguine (NFS) et plaquettaire doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement par Velcade.

Neuropathies périphériques :: Le traitement par Velcade est très fréquemment associé à des neuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensitive ont été rapportés. L’incidence des neuropathies périphériques augmente dès le début du traitement et atteint un pic au cours du cycle 5.; Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur neurologique ou faiblesse musculaire doivent faire l’objet d’une surveillance particulière. Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée doivent bénéficier d’une évaluation neurologique et peuvent nécessiter des modifications de la posologie et du schéma thérapeutique de Velcade (cf Posologie et Mode d’administration). Les neuropathies ont été prises en charge à l’aide de traitements symptomatiques et d’autres thérapies. Une amélioration ou une disparition de la neuropathie périphérique a été rapportée respectivement chez 51 % des patients ayant une neuropathie périphérique >= grade 2 dans l’étude de phase III portant sur des patients atteints de myélome multiple traités en monothérapie et chez 71 % des patients ayant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4, ou une neuropathie périphérique ayant entraîné un arrêt du traitement dans les études de phase II.; Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveux autonome peuvent contribuer à des effets indésirables comme l’hypotension orthostatique et la constipation sévère avec iléus. Les informations disponibles sur les atteintes du système nerveux autonome et leur rôle dans ces effets indésirables sont limitées.

Crises convulsives :: Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez des patients sans antécédents de convulsions ou d’épilepsie. Une attention particulière est nécessaire au cours du traitement pour les patients présentant des facteurs de risque de convulsions.

Hypotension :: Le traitement par Velcade est fréquemment associé à une hypotension orthostatique. La plupart de ces effets indésirables sont de sévérité légère à modérée, et peuvent être observés à tout moment au cours du traitement. Les patients développant une hypotension orthostatique sous Velcade ne présentaient pas de signes d’hypotension orthostatique avant le traitement par Velcade. Un traitement de l’hypotension orthostatique a été instauré chez la plupart des patients. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté des syncopes. L’hypotension orthostatique n’était pas liée à l’injection en bolus de Velcade. Le mécanisme de cet effet est inconnu, bien qu’une composante puisse être due à une atteinte du système nerveux autonome. L’atteinte du système nerveux autonome peut être liée au bortézomib ou le bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente telle qu’une neuropathie diabétique ou amyloïde. La prudence est conseillée lors du traitement des patients présentant des antécédents de syncopes au cours d’un traitement par des médicaments connus pour être associés à une hypotension ou qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents. La prise en charge de l’hypotension orthostatique peut inclure l’ajustement de médicaments anti-hypertenseurs, une réhydratation ou l’administration de minéralocorticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s’ils présentent des étourdissements, des vertiges ou des épisodes de syncopes.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) :: Des cas de SLPR ont été rapportés chez des patients recevant Velcade. Le SLPR est une affection neurologique rare, réversible, évoluant rapidement, qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, une céphalée, une léthargie, une confusion, une cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, de préférence une IRM (imagerie par résonance magnétique), est réalisée pour confirmer le diagnostic. Velcade doit être arrêté chez les patients développant un SLPR. Les conséquences, en termes de tolérance, d’une reprise du traitement par Velcade chez les patients ayant développé un SLPR ne sont pas connues.

Insuffisance cardiaque :: L’installation aiguë ou l’aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive et/ou une poussée de diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ont été rapportées durant le traitement par le bortézomib. Dans une étude randomisée, comparative de phase III, en monothérapie, l’incidence de l’insuffisance cardiaque a été similaire dans les groupes Velcade et dexaméthasone. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisant l’apparition de signes et de symptômes d’insuffisance cardiaque. Les patients ayant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathie existante doivent être étroitement surveillés.

Examens électrocardiographiques :: Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés au cours des essais cliniques. La relation de causalité avec Velcade n’a pas été établie.

Désordres pulmonaires :: De rares cas de pathologie pulmonaire aiguë infiltrante diffuse d’étiologie indéterminée, tels qu’inflammations pulmonaires, pneumopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés chez des patients traités par Velcade (cf Effets indésirables). Certains de ces événements ont été fatals. Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l’instauration du traitement, afin d’évaluer la nécessité de mise en oeuvre d’autres mesures diagnostiques et afin d’avoir un cliché de référence.; En cas d’apparition ou d’aggravation de signes pulmonaires (exemple : toux, dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et ces patients traités de manière adéquate. Le rapport bénéfice/risque devra alors être réévalué avant la poursuite éventuelle du traitement par Velcade.; Lors d’un essai clinique, deux patients sur deux traités par cytarabine à haute dose (2 g/m² par jour) en perfusion continue sur 24 heures associée à la daunorubicine et au Velcade suite à une rechute d’une leucémie myéloïde aiguë, sont décédés d’un SDRA précocement après le début du traitement et l’étude a été arrêtée. Par conséquent, ce protocole spécifique d’association concomitante à la cytarabine haute dose (2 g/m² par jour) en perfusion continue sur 24 heures n’est pas recommandée.

Insuffisance rénale :: Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés (cf Posologie et Mode d’administration, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être traités avec une prudence extrême et une diminution de la posologie doit être envisagée (cf Posologie et Mode d’administration, Contre-indications, Pharmacocinétique).

Réactions hépatiques :: De rares cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant de multiples traitements concomitants et ayant un mauvais état général sous-jacent. D’autres réactions hépatiques rapportées incluent augmentations des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hépatite. De telles modifications peuvent être réversibles à l’arrêt du bortézomib (cf Effets indésirables).

Syndrome de lyse tumorale :: Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidement tuer les plasmocytes malins, les complications d’un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautions appropriées doivent être prises.

Traitements concomitants :: Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. Des précautions doivent être prises lorsque le bortézomib est associé à des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (cf Interactions).; Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devra être observée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux (cf Interactions).

Réactions potentiellement médiées par les complexes immuns :: Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles que réactions à type de maladie sérique, polyarthrite avec éruption et glomérulonéphrite proliférative ont été rapportées de façon peu fréquente. Le bortézomib doit être arrêté si des réactions graves surviennent.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basant sur la contribution limitée (7 %) du CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, le phénotype de faible métaboliseur par le CYP2D6 ne semble pas devoir affecter le devenir général du bortézomib.

Une étude d’interaction basée sur les données de 12 patients évaluant l’effet du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a montré une augmentation moyenne de l’AUC du bortézomib de 35 % (IC90 % [1,032 à 1,772]). Par conséquent, les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, ritonavir) doivent être étroitement surveillés.

Dans une étude d’interaction basée sur les données de 17 patients évaluant l’effet de l’oméprazole, un puissant inhibiteur du CYP2C19, il n’y a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib.

En l’absence de données d’études d’interaction recherchant l’effet des inducteurs du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du bortézomib, les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (exemple : rifampicine) doivent être étroitement surveillés.

Une étude d’interaction évaluant l’effet de melphalan-prednisone sur le bortézomib a montré une augmentation de 17 % de l’AUC du bortézomib, à partir des données de 21 patients. Ceci n’est pas considéré comme cliniquement pertinent.

Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et hyperglycémies ont été respectivement peu fréquemment et fréquemment rapportées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sous antidiabétiques oraux recevant Velcade peuvent nécessiter une surveillance étroite de leur glycémie, et une adaptation de la dose de leurs antidiabétiques.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Le potentiel tératogène du bortézomib n’a pas été complètement étudié.

Dans les études précliniques, le bortézomib n’a eu aucun effet sur le développement embryonnaire et foetal, chez le rat et le lapin, aux plus fortes doses tolérées par les mères. Aucune étude n’a été conduite chez l’animal pour déterminer les effets sur la mise bas et le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).

Velcade ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que l’état clinique de la femme nécessite un traitement par Velcade.

Contraception chez les hommes et chez les femmes :

Pour Velcade, il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation pendant la grossesse. Les patients hommes et femmes en période d’activité génitale doivent avoir une contraception efficace durant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent le traitement par Velcade. Si Velcade est utilisé au cours de la grossesse ou si la patiente devient enceinte au cours d’un traitement par ce médicament, il est nécessaire que celle-ci soit informée des risques potentiels pour le foetus.

Allaitement :

Il n’a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu au cours d’un traitement par Velcade.

Fécondité :

Les études de fertilité n’ont pas été menées avec Velcade (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Velcade peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines. Velcade peut être associé très fréquemment à de la fatigue, fréquemment à des vertiges, peu fréquemment à des syncopes, fréquemment à une hypotension orthostatique ou une vision trouble. Par conséquent, les patients doivent être prudents lorsqu’ils utilisent des machines ou lorsqu’ils conduisent (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables les plus fréquents pendant le traitement par Velcade sont : nausée, diarrhée, constipation, vomissement, fatigue, pyrexie, thrombocytopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution de l’appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie. Les effets indésirables graves signalés peu fréquemment pendant le traitement par Velcade sont : insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et, plus rarement, des neuropathies autonomes.

Les effets indésirables suivants, reportés dans la liste ci-dessous, ont été considérés par les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec Velcade au cours de 5 études non comparatives de phase II et une étude comparative de phase III (Velcade versus dexaméthasone) chez 663 patients ayant un myélome multiple en rechute ou réfractaire, dont 331 patients ont reçu Velcade en monothérapie. La base de données de sécurité inclut les données des patients ayant un myélome multiple ou une leucémie lymphoïde chronique à cellule B (LLC).

De plus, des effets indésirables rapportés après commercialisation suivis d’un astérisque) ont été inclus dans cette liste. La fréquence de ces effets indésirables a été estimée à partir de données de sécurité, lors d’essais cliniques comprenant 2017 patients (y compris les patients des six études décrites précédemment). Ces patients participaient à des essais, sponsorisés par le laboratoire, au cours desquels Velcade était administré à un dosage de 1,3 mg/m² en tant que seul agent chimiothérapeutique ou en association avec la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple (1995 patients) ou dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique de type B (22 patients).

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par système/organe/classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables chez les patients avec un myélome multiple en rechute ou réfractaire :

Infections et infestations :

Très fréquent : zona (y compris diffus).
Fréquent : pneumonie, bronchite, sinusite, rhinopharyngite, herpès.
Peu fréquent : choc septique^*, septicémie, méningo-encéphalite herpétique^*, bactériémie, pneumopathie à pneumocoques, bronchopneumonie, infection des voies respiratoires supérieures et inférieures, infection en relation avec un cathéter, infection pleurale, infection à haemophilus, infection à cytomégalovirus, grippe, mononucléose infectieuse, varicelle, infection des voies urinaires, gastroentérite, infection à candida, infection fongique, névralgie postherpétique, candidose orale, blépharite, infection.

Tumeurs bénignes, malignes (y compris kystes et polypes) :

Peu fréquent : syndrome de lyse tumorale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections hématologiques et du système lymphatique (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) :

Très fréquent : thrombocytopénie, neutropénie, anémie.
Fréquent : leucopénie, lymphopénie.
Peu fréquent : pancytopénie, neutropénie fébrile, anémie hémolytique, purpura thrombocytopénique, lymphadénopathie.

Troubles du système immunitaire :

Peu fréquent : angio-oedème^*, hypersensibilité, hypersensibilité médiée par complexe immun, réactions potentiellement médiées par les complexes immuns telles que réactions à type de maladie sérique, polyarthrite avec éruption et glomérulonéphrite proliférative (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections endocriniennes :

Peu fréquent : sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (ADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : diminution de l’appétit.
Fréquent : déshydratation, hypokaliémie, hyperglycémie.
Peu fréquent : hyperkaliémie, cachexie, hypercalcémie, hypocalcémie, hypernatrémie, hyponatrémie, hypoglycémie, hyperuricémie, carence en vitamine B12, augmentation de l’appétit, hypomagnésémie, hypophosphatémie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : confusion, dépression, insomnie, anxiété.
Peu fréquent : agitation, délire, hallucinations, impatience, instabilité émotionnelle, modifications de l’état mental, trouble du sommeil, irritabilité, rêves anormaux.

Affections du système nerveux (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Conduite et Utilisation de machines) :

Très fréquent : neuropathie périphérique, neuropathie sensitive périphérique (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), paresthésies, céphalées.
Fréquent : polynévrite, neuropathie périphérique aggravée, étourdissement (à l’exclusion des vertiges), dysgueusie, dysesthésie, hypoesthésie, tremblement.
Peu fréquent : encéphalopathie^*, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible^* (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), paraplégie, hémorragie intracrânienne, hémorragie sous-arachnoïdienne, convulsions (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), neuropathie motrice périphérique, syncope, parésies, troubles de l’attention, augmentation de l’activité, agueusie, somnolence, migraine, troubles cognitifs, mouvements saccadés, vertiges orthostatiques, sciatique, mononévrite, troubles de la parole, syndrome des jambes sans repos.
Rare : neuropathie autonome^*.

Affections oculaires :

Fréquent : vision floue (cf Conduite et Utilisation de machines), douleur oculaire.
Peu fréquent : hémorragie oculaire, vision anormale, sécheresse oculaire, conjonctivite, écoulement oculaire, photophobie, irritation oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale, hyperémie conjonctivale, tuméfaction oculaire.
Rare : zona ophtalmique^*.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Fréquent : vertiges.
Peu fréquent : surdité, acouphènes, hypoacousie, altération de l’audition.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tamponnade cardiaque^*, arrêt cardiorespiratoire^*, arrêt cardiaque, choc cardiogénique, infarctus du myocarde, angor, angor instable, développement ou exacerbation d’insuffisance cardiaque congestive (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), insuffisance cardiaque, hypokinésie ventriculaire, oedème pulmonaire et oedème pulmonaire aigu, arrêt sinusal, bloc auriculoventriculaire complet, tachycardie, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire, arythmie, fibrillation auriculaire, palpitations.
Rare : poussée de diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, péricardite^*, arythmie ventriculaire^*, tachycardie ventriculaire^*.

Affections vasculaires :

Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique et posturale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Conduite et Utilisation de machines), phlébite, hématome, hypertension.
Peu fréquent : hémorragie cérébrale, vascularite, accident vasculaire cérébral, hypertension pulmonaire, pétéchies, ecchymoses, purpura, dyschromie veineuse, turgescence veineuse, plaie hémorragique, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : dyspnée.
Fréquent : dyspnée d’effort, épistaxis, toux, rhinorrhée.
Peu fréquent : insuffisance respiratoire^*, pneumonie^*, embolie pulmonaire^*, hypertension pulmonaire^*, pneumopathie intersticielle^*, pneumopathie infiltrative diffuse aiguë^*, hémorragie alvéopulmonaire^*, arrêt respiratoire, hypoxie, congestion pulmonaire, épanchement pleural, asthme, alcalose respiratoire, tachypnée, sifflements, congestion nasale, enrouement, rhinite, hyperventilation, orthopnée, douleur de la paroi thoracique, douleur des sinus, constriction de la gorge, toux productive.
Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)^*, embolie périphérique^*.

Affections gastro-intestinales (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) :

Très fréquent : vomissements, diarrhées, nausées, constipation.
Fréquent : douleur abdominale, stomatite, dyspepsie, selles trop liquides, douleur de l’abdomen supérieur, flatulences, distension abdominale, hoquet, ulcération buccale, douleur pharyngo-laryngée, sécheresse buccale.
Peu fréquent : colite ischémique^*, pancréatite aiguë, iléus paralytique, colite liée aux antibiotiques, colite, hématémèse, diarrhée hémorragique, hémorragies gastro-intestinales, hémorragie rectale, entérite, dysphagie, gêne abdominale, éructation, trouble de la motilité gastro-intestinale, douleur buccale, haut-le-coeur, modification du transit, douleur splénique, oesophagite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, douleur gastro-intestinale, saignement gingival, douleur gingivale, hernie hiatale, syndrome du côlon irritable, pétéchies de la muqueuse buccale, hypersialorrhée, langue saburrale, langue décolorée, fécalome.

Affections hépatobiliaires (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) :

Peu fréquent : hépatite, hépatite hémorragique, hypoprotéinémie, hyperbilirubinémie.
Rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : éruption cutanée.
Fréquent : oedème péri-orbitaire, urticaire, éruption cutanée prurigineuse, prurit, érythème, augmentation de la transpiration, sécheresse de la peau, eczéma.
Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson^*, nécrolyse épidermique toxique^*, éruption cutanée érythémateuse, réaction de photosensibilisation, contusion, prurit généralisé, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée papuleuse, psoriasis, éruption cutanée généralisée, oedème palpébral, oedème de la face, dermatite, alopécie, troubles des ongles, dyschromie cutanée, dermatite atopique, texture capillaire anormale, miliaire, sueurs nocturnes, escarre de décubitus, ichtyose, nodule cutané.
Rare : dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet)^*, rash dû à une vascularite (dont la vascularite leucocytoclasique)^*.

Affections musculosquelettiques et systémiques et osseuses :

Très fréquent : myalgie.
Fréquent : faiblesse musculaire, douleur musculosquelettique, douleur des membres, crampes musculaires, arthralgie, douleur osseuse, douleur dorsale, oedème périphérique.
Peu fréquent : spasmes musculaires, fasciculation musculaire ou sensation de lourdeur, raideur musculaire, gonflement articulaire, raideur articulaire, douleur fessière, tuméfaction, douleur de la mâchoire.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : atteinte rénale, dysurie.
Peu fréquent : insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, oligurie, colique néphrétique, hématurie, protéinurie, rétention d’urine, pollakiurie, difficultés mictionnelles, lombalgie, incontinence urinaire, miction impérieuse.

Affections de l’appareil génital et du sein :

Peu fréquent : douleur testiculaire, dysfonctionnement érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : fatigue (cf Conduite et Utilisation de machines), pyrexie.
Fréquent : asthénie, faiblesse, léthargie, frisson, malaise, syndrome pseudogrippal, oedème périphérique, douleur thoracique, douleur, oedème.
Peu fréquent : chute, hémorragie des muqueuses, inflammation des muqueuses, névralgie, phlébite au point d’injection, inflammation extravasée, sensibilité au toucher, érythème au site d’injection, sensation de froid, sensation d’oppression thoracique, gêne pectorale, douleur de l’aine, oppression thoracique.

Investigations :

Fréquent : perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine.
Peu fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de l’urée sanguine, augmentation de la gamma glutamyltransférase, augmentation de l’amylase sanguine, anomalies des tests de la fonction hépatique, diminution du nombre des globules rouges, diminution du nombre des globules blancs, diminution des bicarbonates sanguins, fréquence cardiaque irrégulière, augmentation de la protéine C réactive, diminution des phosphates sanguins, augmentation du poids.

Lésions et intoxications :

Peu fréquent : complications liées au cathéter, douleur après mise en place, hémorragie après mise en place, brûlures.

^* Données recueillies après commercialisation.

Résumé des données de tolérance chez des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable :

Le tableau suivant décrit les données de tolérance de 340 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, ayant reçu Velcade (1,3 mg/m²) en association au melphalan (9 mg/m²) et à la prednisone (60 mg/m²) lors d’une étude prospective de phase III.

Globalement, le profil de tolérance des patients traités par Velcade en monothérapie était similaire à celui observé chez les patients traités par Velcade en association au melphalan et à la prednisone.

Tableau 4 : Effets indésirables liés au traitement rapportés chez >= 10 % des patients traités par Velcade en association au melphalan et à la prednisone
	Vc + M + P (n = 340)			M + P (n = 337)
Classe de systèmes d’organes MedDRA	Total	Grade de toxicité, n (%)		Total	Grade de toxicité, n (%)
Terme préféré	n (%)	3	>= 4	n (%)	3	>= 4
Infections et Infestations
– Zona	39 (11)	11 (3)	0	9 (3)	4 (1)	0
Affections hématologiques et du système lymphatique
– Thrombocytopénie	164 (48)	60 (18)	57 (17)	140 (42)	48 (14)	39 (12)
– Neutropénie	160 (47)	101 (30)	33 (10)	143 (42)	77 (23)	42 (12)
– Anémie	109 (32)	41 (12)	4 (1)	156 (46)	61 (18)	18 (5)
– Leucopénie	108 (32)	64 (19)	8 (2)	93 (28)	53 (16)	11 (3)
Lymphopénie	78 (23)	46 (14)	17 (5)	51 (15)	26 (8)	7 (2)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
– Anorexie	64 (19)	6 (2)	0	19 (6)	0	0
Troubles psychiatriques
– Insomnie	35 (10)	1 (< 1)	0	21 (6)	0	0
Affections du système nerveux
– Neuropathie périphérique	156 (46)	42 (12)	2 (1)	4 (1)	0	0
– Névralgie	117 (34)	27 (8)	2 (1)	1 (< 1)	0	0
– Paresthésies	42 (12)	6 (2)	0	4 (1)	0	0
Affections gastro-intestinales
– Nausée	134 (39)	10 (3)	0	70 (21)	1 (< 1)	0
– Diarrhée	119 (35)	19 (6)	2 (1)	20 (6)	1 (< 1)	0
– Vomissements	87 (26)	13 (4)	0	41 (12)	2 (1)	0
– Constipation	77 (23)	2 (1)	0	14 (4)	0	0
– Douleurs abdominales hautes	34 (10)	1 (< 1)	0	20 (6)	0	0
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
– Rash	38 (11)	2 (1)	0	7 (2)	0	0
Manifestations générales et anomalies au site d’administration
– Fatigue	85 (25)	19 (6)	2 (1)	48 (14)	4 (1)	0
– Asthénie	54 (16)	18 (5)	0	23 (7)	3 (1)	0
– Pyrexie	53 (16)	4 (1)	0	19 (6)	1 (< 1)	1 (< 1)

Réactivation du zona :: La prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par Velcade. Dans l’étude de phase III chez des patients atteints d’un myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globale de la réactivation du zona était supérieure chez les patients traités par Vc + M + P comparée à celle des patients traités par M + P (14 % vs 4 % respectivement). 26 % des patients du bras Vc + M + P ont reçu une prophylaxie antivirale. La fréquence du zona chez les patients du bras Vc + M + P était de 17 % pour les patients n’ayant pas reçu de prophylaxie antivirale, contre 3 % pour ceux ayant bénéficié de la prophylaxie.

SURDOSAGE

Chez les patients, des surdosages à des doses deux fois supérieures à la dose recommandée ont été associés à une survenue brutale d’hypotension symptomatique et à des thrombopénies d’évolution fatale. Pour les essais pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovasculaire : cf Sécurité préclinique.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage par bortézomib. Dans l’éventualité d’un surdosage, les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des traitements de soutien appropriés doivent être administrés afin de maintenir la pression artérielle (solutés de remplissage, agents inotropes et vasopresseurs) et la température corporelle (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques (code ATC : L01XX32).

Mécanisme d’action :: Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement conçu pour inhiber l’activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l’ubiquitine. La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l’homéostasie à l’intérieur des cellules. L’inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l’intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.; Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. À des concentrations de 10 µM, le bortézomib n’exerce aucune inhibition sur une large variété de récepteurs et de protéases sélectionnés, et il est plus de 1500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l’enzyme présentant l’affinité la plus proche. La cinétique de l’inhibition du protéasome a été évaluée in vitro, et il a été montré que le bortézomib se dissociait du protéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l’inhibition du protéasome par le bortézomib est réversible.; L’inhibition du protéasome par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de nombreuses façons, incluant, mais de manière non limitative, l’altération des protéines régulatrices qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et l’activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB).; L’inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l’activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l’angiogenèse, les interactions entre les cellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse.; Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique sur divers types de cellules cancéreuses et que les cellules cancéreuses étaient plus sensibles aux effets proapoptotiques de l’inhibition du protéasome que les cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissance tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.; Les données d’études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec le bortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et de l’activité ostéoblastique, et une inhibition de la fonction ostéoclastique. Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple avec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.

Efficacité clinique :

Myélome multiple non traité au préalable :

Une étude clinique (VISTA) prospective de phase III, internationale, randomisée (1:1), ouverte, chez 682 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, a été menée afin de déterminer si Velcade (1,3 mg/m²) en association au melphalan (9 mg/m²) et à la prednisone (60 mg/m²) entraînait une amélioration du temps jusqu’à progression (TTP) comparé au melphalan (9 mg/m²) et à la prednisone (60 mg/m²). Le traitement a été administré sur un maximum de 9 cycles (54 semaines environ), et était arrêté prématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure. Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients sont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Résumé des caractéristiques initiales des patients et de leur maladie dans l’étude VISTA
Caractéristiques des patients	Vc + M + P n = 344	M + P n = 338
Age médian en années (extrêmes)	71,0 (57, 90)	71,0 (48, 91)
Sexe : hommes/femmes	51 %/49 %	49 %/51 %
Ethnie : caucasienne/asiatique/noire/autre	88 %/10 %/1 %/1 %	87 %/11 %/2 %/0 %
Index de Karnofsky <= 70	35 %	33 %
Hémoglobine < 100 g/l	37 %	36 %
Taux de plaquettes < 75 x 10⁹/l	< 1 %	1 %
Caractéristiques de la maladie :
– Type de myélome (%) : IgG/IgA/Chaîne légère	64 %/24 %/8 %	62 %/26 %/8 %
– Taux médian de ß₂-microglobuline (mg/l)	4,2	4,3
– Taux médian d’albumine (g/l)	33,0	33,0
– Clairance de la créatinine <= 30 ml/min (n [%])	20 (6 %)	16 (5 %)

Lors d’une analyse intermédiaire prévue, l’objectif principal, à savoir le temps jusqu’à progression, était atteint et un traitement par Vc + M + P a été proposé aux patients du bras M + P. La durée médiane de suivi était de 16,3 mois. Une actualisation des données de survie a été réalisée avec une durée médiane de suivi de 36,7 mois. Un bénéfice de survie statistiquement significatif en faveur du groupe traité par Vc + M + P a été observé (HR = 0,65 ; p= 0,00084) malgré l’utilisation de thérapies ultérieures incluant Velcade. Alors que la durée médiane de survie du groupe traité par M + P est maintenant estimée à 43,1 mois, la durée de survie médiane du groupe traité par Vc + M + P n’a pas été atteinte. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité actualisés après une analyse intermédiaire planifiée de l’étude VISTA
Paramètre d’efficacité	Vc + M + P n = 344	M + P n = 338
Temps jusqu’à progression :
Événements n (%)	101 (29)	152 (45)
Médiane^(a) (mois) (IC à 95 %)	20,7 (17,6, 24,7)	15,0 (14,1, 17,9)
Hazard Ratio^(b) (IC à 95 %)	0,54 (0,42, 0,70)
Valeur de p^(c)	0,000002
Survie sans progression :
Événements n (%)	135 (39)	190 (56)
Médiane^(a) (mois) (IC à 95 %)	18,3 (16,6, 21,7)	14,0 (11,1, 15,0)
Hazard Ratio^(b) (IC à 95 %)	0,61 (0,49, 0,76)
Valeur de p^(c)	0,00001
Survie globale^* :
Événements (décès) n (%)	109 (32)	148 (44)
Médiane^(a) (mois) (IC à 95 %)	NA (46,2, NA)	43,1 (34,8, NA)
Hazard Ratio^(b) (IC à 95 %)	0,65 (0,51, 0,84)
Valeur de p^(c)	0,00084
Taux de réponse :
Population^(d) n = 668	n = 337	n = 331
RC^(e) n (%)	102 (30)	12 (4)
RP^(e) n (%)	136 (40)	103 (31)
NRC n (%)	5 (1)	0
RC+ RP^(e) n (%)	238 (71)	115 (35)
Valeur de p^(f)	< 10^-10
Réduction du taux sérique de la protéine M :
Population^(g) n = 667	n = 336	n = 331
>= 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Temps jusqu’à première réponse, RC + RP :
Médiane (mois)	1,4	4,2
Durée médiane^(a) de la réponse (mois) :
RC^(e)	24,0	12,8
RC + RP^(e)	19,9	13,1
Temps jusqu’au traitement suivant :
Événements n (%)	73 (21)	127 (38)
Médiane^(a) (mois) (IC à 95 %)	NE (26,1, NE)	20,8 (18,3, 28,5)
Hazard Ratio^(b) (IC à 95 %)	0,52 (0,39, 0,70)
Valeur de p^(c)	0,000009

NE : non estimable.

NA : non atteint.

^* Actualisation des données de survie sur la base d’une durée médiane de suivi de 36,7 mois.

^(a) Estimation de Kaplan-Meier.

^(b) Le hazard ratio a été estimé selon un modèle des risques proportionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification : bêta2-microglobuline, albumine et région géographique. Un hazard ratio inférieur à 1 indique un avantage pour le VMP.

^(c) Valeur nominale de p calculée selon le test de Log-Rank, ajusté sur des facteurs de stratification : à savoir ß2-microglobuline, albumine et région géographique.

^(d) La population évaluable pour la réponse inclut les patients avec une maladie initiale mesurable.

^(e) Critères EBMT.

^(f) Valeur de p pour le taux de réponse (RC + RP) selon le test du chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur les facteurs de stratification.

^(g) Tous les patients randomisés avec un myélome sécrétant.

Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire :

La tolérance et l’efficacité de Velcade ont été évaluées dans 2 études à la dose recommandée de 1,3 mg/m² : une étude de phase III randomisée, comparative, versus dexaméthasone (Dex), portant sur 669 patients atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitements antérieurs, et une étude de phase II à bras unique, portant sur 202 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaires, ayant reçu au moins 2 lignes de traitements antérieurs et présentant une progression au cours de leur dernier traitement (voir tableaux 7, 8 et 9).

Tableau 7 : Schéma posologique dans les études de phase II et de phase III
Phase	Schéma thérapeutique	Dose	Posologie
II	Velcade : jours 1, 4, 8, 11 (jours sans traitement 12 à 21)	1,3 mg/m² (bolus IV)	8 cycles de 3 sem (extension^*)
III	Velcade^** :	1,3 mg/m² (bolus IV)
	a) Jours 1, 4, 8, 11 (jours sans traitement 12 à 21)		a) 8 cycles de 3 sem, puis
	b) Jours 1, 8, 15, 22		b) 3 cycles de 5 sem
III	Dexaméthasone :	40 mg (oral)
	a) Jours 1 à 4, 9 à 12, 17 à 20		a) 4 cycles de 5 sem
	b) Jours 1 à 4		b) 5 cycles de 4 sem
II	Ajout dexaméthasone^***	20 mg (oral) (jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12)	3 sem

^* Une étude d’extension a autorisé les patients bénéficiant du traitement à continuer à recevoir du Velcade.

^** a) est le traitement initial, a) et b) représentent le traitement complet.

^*** Si après 2 ou 4 cycles de Velcade, les patients ont une progression de la maladie ou une stabilisation de la maladie, respectivement, ils peuvent recevoir de la dexaméthasone

Tableau 8 : Les caractéristiques des patients dans les études de phase II et de phase III
	Phase II Velcade	Phase III Velcade	Phase III Dex
Nombre de patients, analyse en intention de traiter	202	333	336
% d’hommes	60	56	60
Age médian, âge (intervalle)	59 (34-84)	61 (33-84)	61 (27-86)
Caucasien	81 %	90 %	88 %
Indice de Karnofsky > 80 %	80 %	87 %	84 %
Plaquettes < 75 000/µl	21 %	6 %	4 %
Hb < 100 g/l	44 %	32 %	28 %
Clairance de la créatinine médiane ml/min (intervalle)	74 (14-221)	73,3 (15,6-170,7)	73,3 (15,3-261,1)
Myélome à IgG	60 %	60 %	59 %
Myélome à IgA	24 %	23 %	24 %
Myélome à chaîne légère	14 %	12 %	13 %
Durée médiane depuis le diagnostic (années)	4,0	3,5	3,1
Anomalie du chromosome 13	15 %	25,7 %	25,0 %
ß2-microglobuline médiane (mg/l)	3,5	3,7	3,6
Nombre médian de lignes de traitements antérieures^* (intervalle)	6 (2-15)	2 (1-7)	2 (1-8)
Une ligne antérieure	0	n = 132 (40 %)	n = 119 (35 %)
> une ligne antérieure	0	n = 186 (60 %)	n = 194 (65 %)

^* Incluant les corticostéroïdes, les agents alkylants, les anthracyclines, la thalidomide et les greffes de cellules souches.

Tableau 9 : Exposition patient au traitement par Velcade pendant les études de phase II et de phase III
	Phase II Velcade	Phase III Velcade	Phase III Dex
Reçu au moins 1 dose	N = 202	N = 331	N = 332
4 cycles terminés	62 %	69 %
Tous les cycles initiaux (nombre)	27 % (8 cycles)	29 % (8 cycles)	36 % (4 cycles)
Traitement complet (nombre)	NA	9 % (11 cycles)	5 % (9 cycles)
Extension^*	n = 63 patients (médiane de 7 cycles) ou total de 14 cycles en médiane (intervalle 7-32)	NA	NA

^* Les patients peuvent continuer le traitement après avoir terminé 8 cycles, en cas de bénéfice.

NA : non applicable.

Dans l’étude de phase III, le traitement par Velcade a conduit à un temps sans progression significativement plus long, une survie significativement prolongée et un taux de réponse significativement plus élevé comparé au traitement avec la dexaméthasone (voir tableau 10), chez tous les patients, aussi bien chez ceux qui ont reçu une seule ligne de traitement antérieure. Selon les résultats de l’analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillance des données et tous les patients randomisés à la dexaméthasone ont alors reçu Velcade quel que soit le stade de la maladie. Du fait de ce changement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois. A la fois chez les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieur et ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale était significativement plus longue et le taux de réponse était significativement plus important dans le bras Velcade.

Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) avaient 65 ans ou plus. Les paramètres de réponse comme le temps sans progression sont restés significativement meilleurs pour Velcade indépendamment de l’âge. Quel que soit le taux initial de ß2-microglobuline, tous les paramètres d’efficacité (temps sans progression, survie globale et le taux de réponse) étaient significativement améliorés dans le bras Velcade.

Dans la population réfractaire de l’étude de phase II, les réponses ont été revues par un comité indépendant et les critères de réponse ont été ceux du Groupe européen de transplantation de moelle osseuse (European Bone Marrow Transplant Group). La survie médiane de tous les patients inclus a été de 17 mois (intervalle : < 1 à + 36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de 6 à 9 mois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une population similaire de patients. En analyse multivariée, le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, du score de performances, de la délétion du chromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs ; les patients ayant reçu 2 à 3 lignes de traitements antérieurs ont présenté un taux de réponse de 32 % (10/32), et les patients ayant reçu plus de 7 lignes de traitements antérieurs ont eu un taux de réponse de 31 % (21/67).

Tableau 10 : Résumé de l’évolution de la maladie des études de phase II et de phase III
	Phase III		Phase III
	Tous les patients		1 ligne de traitement antérieure
Événements liés au temps	Velcade N = 333^(a)	Dex N = 336^(a)	Velcade N = 132^(a)	Dex N = 119^(a)
TTP, Jour (95 % IC)	189^(b) (148, 211)	106^(b) (86, 128)	212^(d) (188, 267)	169^(d) (105, 191)
Survie à 1 an, % (95 % IC)	80^(d) (74, 85)	66^(d) (59, 72)	89^(d) (82, 95)	72^(d) (62, 83)
Meilleure réponse (%)	Velcade N = 315^(c)	Dex N = 312^(c)	Velcade N = 128	Dex N = 110
RC	20 (6)^(b)	2 (< 1)^(b)	8 (6)	2 (2)
RC + nRC	41 (13)^(b)	5 (2)^(b)	16 (13)	4 (4)
RC + nRC + RP	121 (38)^(b)	56 (18)^(b)	57 (45)^(d)	29 (26)^(d)
RC + nRC + RP + MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)
Durée médiane Jours (mois)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)
Délais de réponse RC + RP (jours)	43	43	44	46

	Phase III		Phase II
	> 1 ligne de traitement antérieure		>= 2 lignes antérieures
Événements liés au temps	Velcade N = 200^(a)	Dex N = 217^(a)	Velcade N = 202^(a)
TTP, Jour (95 % IC)	148^(b) (129, 192)	87^(b) (84, 107)	210 (154, 281)
Survie à 1 an, % (95 % IC)	73 (64, 82)	62 (53, 71)	60
Meilleure réponse (%)	Velcade N = 187	Dex N = 202	Velcade N = 193
RC	12 (6)	0 (0)	(4)^(e)
RC + nRC	25 (13)	1 (< 1)	(10)^(e)
RC + nRC + RP	64 (34)^(b)	27 (13)^(b)	(27)^(e)
RC + nRC + RP + MR	80 (43)	63 (31)	(35)^(e)
Durée médiane Jours (mois)	238 (7,8)	126 (4,1)	385^(f)
Délais de réponse RC + RP (jours)	41	27	38^(f)

^(a) Population en intention de traiter (ITT).

^(b) Valeur du « p » issue du test de log-rank stratifié ; l’analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l’historique des traitements reçus ; p < 0,0001.

^(c) La population des répondeurs inclut les patients qui avaient une tumeur mesurable à l’inclusion et avaient reçu au moins une dose du traitement à l’étude.

^(d) La valeur du « p » selon le test du Chi² de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification ; l’analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l’historique des traitements reçus.

^(e) RC = RC, (IF-) ; nRC = RC(IF+).

^(f) RC + PR + MR.

NA : non applicable. NE : non estimé.

Dans l’étude de phase II, les patients qui n’ont pas obtenu une réponse optimale au traitement par Velcade en monothérapie ont pu recevoir des doses élevées de dexaméthasone en association avec Velcade (voir tableau 7). Le protocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s’ils avaient eu une réponse qui n’était pas optimale sous Velcade seul. Au total, 74 patients évaluables ont reçu de la dexaméthasone en association avec Velcade. 18 % des patients ont répondu ou ont présenté une réponse améliorée (RM [11 %) ou RP [7 %]) avec l’association des traitements.

Patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère (AL) :: Une étude en ouvert, non randomisée de phase 1-2 a été conduite afin de déterminer la sécurité et l’efficacité de Velcade chez des patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé pendant l’étude, et en particulier Velcade n’a pas aggravé les lésions des organes cibles (coeur, rein et foie). Lors d’une analyse exploratoire d’efficacité, un taux de réponse de 67,3 % (incluant un taux de RC de 28,6 %), mesuré par la réponse hématologique (protéine-M), a été rapporté chez 49 patients évaluables traités par les doses maximales autorisées de 1,6 mg/m² par semaine et 1,3 mg/m² deux fois par semaine. Pour ces cohortes de posologie, le taux de survie combiné à un an était de 88,1 %.

Population pédiatrique :: L’Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Velcade dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le myélome multiple (cf Posologie et Mode d’administration pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament. Cela signifie que pour des raisons scientifiques, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes sur cette spécialité pharmaceutique. L’Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et si nécessaire, ce Résumé des caractéristiques du produit sera mis à jour.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration en bolus intraveineux d’une dose de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² à 11 patients ayant un myélome multiple et une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/min, les pics plasmatiques moyens après la première injection de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/ml respectivement. Après les injections suivantes, les pics plasmatiques moyens observés variaient de 67 à 106 ng/ml à la dose de 1,0 mg/m² et de 89 à 120 ng/ml à la dose de 1,3 mg/m².

Distribution :: Le volume de distribution moyen (Vd) du bortézomib variait de 1659 à 3294 l après une injection unique ou des injections répétées de 1,0 mg/m² ou 1,3 mg/m² chez des patients avec un myélome multiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans les tissus périphériques.; Sur un intervalle de concentrations de bortézomib compris entre 0,01 et 1,0 µg/ml, la liaison aux protéines in vitro atteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage de bortézomib lié aux protéines plasmatiques n’était pas concentration-dépendant.

Métabolisme :: Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et sur des iso-enzymes du cytochrome P450 issus de l’ADNc humain indiquent que le bortézomib est métabolisé en premier lieu par les voies oxydatives via les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principale est la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissent ensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites déboronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu’inhibiteur du protéasome 26S.

Élimination :: La demi-vie d’élimination moyenne (t ½) du bortézomib après administrations multiples variait de 40 à 193 heures. Le bortézomib est éliminé plus rapidement après la première injection par rapport aux injections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de 102 et 112 l/h après la première injection pour des doses de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² respectivement et variaient de 15 à 32 l/h et de 18 à 32 l/h après les injections suivantes pour des doses de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² respectivement.

Populations particulières :

Insuffisance hépatique : Aucune étude spécifique chez des patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique n’a été conduite à ce jour (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). En l’absence de données, Velcade est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications).
Insuffisance rénale : Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale classés en fonction de leurs valeurs de la clairance de la créatinine (ClCr) dans les groupes suivants : normale (ClCr >= 60 ml/min/1,73 m², n = 12), Légère (ClCr = 40 à 59 ml/min/1,73 m², n = 10), modérée (ClCr = 20 à 39 ml/min/1,73 m², n = 9), et sévère (ClCr < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Un groupe de patients dialysés ayant reçu des doses après la dialyse a également été inclus dans l’étude (n = 8). Les patients ont reçu par voie intraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/m² de Velcade deux fois par semaine. L’exposition à Velcade (dose normalisée AUC et Cmax) était comparable entre tous les groupes (cf Posologie et Mode d’administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le bortézomib était positif sur l’activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le test d’aberrations chromosomiques in vitro utilisant des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) à des concentrations aussi faibles que 3,125 µg/ml, qui était la plus faible concentration évaluée. Le bortézomib n’était pas génotoxique dans le test de mutagénicité in vitro (test d’Ames) et dans le test du micronucleus in vivo chez la souris.

Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryofoetale à des doses toxiques chez la mère, mais aucune toxicité embryofoetale directe en dessous des doses toxiques chez la mère. Les études de fertilité n’ont pas été effectuées, mais l’évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Dans l’étude de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquent vraisemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur la fertilité du mâle ou de la femelle. Des études de développement péri et postnatal n’ont pas été conduites.

Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chez le rat et le singe, les principaux organes cibles incluaient : le tractus gastro-intestinal entraînant vomissements et/ou diarrhée, les tissus hématopoïétiques et le système lymphatique entraînant cytopénies dans le sang périphérique, atrophie du tissu lymphoïde et réduction du nombre des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse, des neuropathies périphériques (observée chez le singe, la souris et le chien) affectant les axones des nerfs sensitifs, et les reins (changements légers).

Tous ces organes cibles ont montré une récupération partielle à complète après l’interruption du traitement.

Sur la base d’études animales, le passage du bortézomib à travers la barrière hémato-encéphalique, s’il existe, apparaît limité et la pertinence chez l’homme est inconnue.

Des études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire effectuées chez le singe et le chien ont montré que les doses intraveineuses approximativement égales à 2 à 3 fois les doses recommandées en clinique en mg/m² sont associées à une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de la contractilité, une hypotension et la mort. Chez les chiens, la diminution de la contractilité et l’hypotension ont répondu à une administration immédiate d’agents inotropes positifs ou vasopresseurs. De plus, dans les études chez le chien, une légère augmentation de l’intervalle QT corrigé a été observée.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités Manipulation/Élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Après reconstitution :: La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Si la solution reconstituée n’est pas utilisée immédiatement, les temps et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.; Cependant la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée lors de l’utilisation a été démontrée pour une durée de 8 heures à 25 °C dans le flacon d’origine et/ou dans une seringue avant administration, avec un maximum de 8 heures dans la seringue.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pour usage unique seulement.

Précautions générales :: Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautions doivent être prises au cours de la manipulation et de la préparation de Velcade. L’utilisation de gants et autres vêtements pour prévenir un contact cutané est recommandée.; Une technique aseptique doit être strictement observée pendant la manipulation de Velcade car aucun conservateur n’est présent.

Instructions pour la reconstitution :

Poudre à 1 mg : chaque flacon de 5 ml doit être reconstitué avec 1 ml d’une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Poudre à 3,5 mg : chaque flacon de 10 ml doit être reconstitué avec 3,5 ml d’une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de particules et un changement de couleur, avant l’administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être rejetée.

Élimination :: Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/04/274/002 ; CIP 3400938665796 (2008, RCP rév 13.12.2010) pdre à 1 mg.
	EU/1/04/274/001 ; CIP 3400956495733 (RCP rév 13.12.2010) pdre à 3,5 mg.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9318910 (flacon à 1 mg) : 314.345 euros.
	UCD 9260010 (flacon à 3,5 mg) : 1098.790 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
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Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@its.jnj.com

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