VENOFER®

complexe d’hydroxyde ferrique-saccharose

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable pour perfusion IV à 20 mg/ml :
Ampoules de 5 ml, boîte de 5.Flacons de 5 ml, boîte de 5.

COMPOSITION

	p ampoule ou flacon
Fer	100 mg
(sous forme de complexe d’hydroxyde ferrique-saccharose : 2,7 g/ampoule ou flacon)

Excipients : hydroxyde de sodium, eau ppi.

pH = 10,5 à 11,0.

INDICATIONS

Cette solution injectable de fer pour voie IV est indiquée :

en traitement de l’anémie chez l’insuffisant rénal chronique hémodialysé, en prédialyse ou en dialyse péritonéale, lorsqu’un traitement par fer oral s’est révélé insuffisant ou mal toléré ;
en situation préopératoire : chez les patients inclus dans un programme de don de sang autologue en association avec l’érythropoïétine, à condition qu’ils aient une anémie modérée (Hb entre 9 et 11 g/100 ml) et que leur ferritinémie initiale soit inférieure à 150 µg/l ;
en traitement des anémies aiguës en post-opératoire immédiat chez les patients ne pouvant pas recevoir d’alimentation orale ;
en traitement des anémies hyposidérémiques par carence martiale (Hb < 10,5 g/100 ml) liées aux maladies inflammatoires chroniques sévères de l’intestin lorsque le traitement par voie orale n’est pas adapté.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie par injection ne doit pas dépasser 300 mg chez l’adulte.

La dose totale à administrer et le rythme des injections dépendent du poids, du taux d’hémoglobine, de la ferritinémie basale et de la perte de fer attendue.

Insuffisant rénal chronique :

Dès lors que sont exprimés des signes biologiques d’insuffisance de réplétion du stock de fer (ferritinémie < 100 µg/l ; saturation de la transferrine < 20 %), et qu’un sel de fer oral s’avère insuffisant ou mal toléré.
En cas de traitement par érythropoïétine, lorsque les réserves en fer sont insuffisantes pour assurer une réponse érythropoïétique optimale (ferritinémie < 200 µg/l ; saturation de la transferrine < 25 %), et qu’un sel de fer oral s’avère insuffisant ou mal toléré.
La posologie d’induction recommandée est de 2 à 4 mg/kg de fer par semaine, c’est-à-dire 5 à 10 ml de Venofer (100 à 200 mg) pendant 4 à 12 semaines selon l’importance du déficit à combler.
En traitement d’entretien, pour compenser les pertes de fer estimées à 2 à 5 mg par jour, une dose de 2 mg de fer/kg peut être administrée 1 ou 2 fois par mois.

L’évolution du stock de fer doit être régulièrement contrôlée par les mesures de la ferritinémie et du taux de saturation de la transferrine.

Calcul de la dose totale nécessaire :

La dose de Venofer, déterminée en fonction du taux d’hémoglobine et du poids corporel, adaptée individuellement en tenant compte du déficit en fer total, peut être calculée selon la formule suivante :

déficit en fer total (mg) = poids corporel (kg) × (Hb cible – Hb actuelle) (g/100 ml) × 2,4^* + réserves de fer (mg) ;
au-dessous de 35 kg de poids corporel : Hb cible = 13 g/100 ml et réserves de fer = 15 mg/kg de poids corporel ;
pour 35 kg de poids corporel et plus : Hb cible = 14 g/100 ml et réserves de fer = 500 mg.

^* Facteur 2,4 = 0,0034 × 0,07 × 1000 × 10 (contenu de l’Hb en fer = 0,34 % ; volume sanguin = 7 % du poids corporel ; facteur 1000 = conversion de g en mg ; facteur 10 = conversion de l^-1 en 100 ml^-1).

Programme préopératoire de don de sang autologue avec érythropoïétine :

Une supplémentation en fer n’est indiquée que si les réserves de fer sont insuffisantes pour compenser la perte de fer attendue : ferritinémie < 150 µg/l.
Pour tenir compte du temps nécessaire à l’érythropoïèse, il est souhaitable de débuter le traitement martial au moins 2 semaines avant la première soustraction sanguine.
La posologie recommandée est 2 à 3 mg/kg (200 mg chez l’adulte) par semaine pendant 5 semaines. La posologie maximale cumulée ne doit pas dépasser 15 mg/kg.

Calcul de la dose totale nécessaire dans le cadre de la transfusion autologue programmée :

Si la quantité de sang perdu est connue :
L’administration de 10 ml de Venofer (soit 200 mg de fer) permet une augmentation de la concentration en hémoglobine (à 15 g/100 ml) équivalente à celle obtenue par l’administration d’une unité de sang (soit 400 ml) ; on en déduit la méthode de calcul suivante :
- quantité totale de fer à remplacer (mg) = nombre d’unités de sang perdu × 200 ;
- quantité de Venofer à administrer = nombre d’unités de sang perdu multiplié par 10.
Si la concentration en hémoglobine est connue :
On utilise la formule générale en considérant que, dans ce cas, les réserves de fer n’ont pas besoin d’être restaurées.
D’où : quantité totale de fer à remplacer (mg) = poids corporel (kg) × 2,4 × (Hb cible – Hb actuelle) (g/100 ml).
Exemple : pour un poids corporel de 60 kg et un déficit en hémoglobine de 1 g/100 ml, la quantité de fer qui doit être remplacée = 150 mg, c’est-à-dire que 7,5 ml de Venofer sont nécessaires dans ce cas.

Anémies aiguës en post-opératoire immédiat chez les patients ne pouvant recevoir d’alimentation orale :: Une supplémentation par fer injectable peut s’envisager lorsque le niveau de l’hémoglobine descend en dessous d’un seuil critique (9 à 10 g/dl chez les sujets à risques, 7 à 8 g/dl chez le sujet normal).; La posologie recommandée chez l’adulte est généralement de 100 à 200 mg par injection, 1 à 3 fois par semaine, en respectant un intervalle de 48 heures entre chaque injection. Chez l’enfant, elle est de 3 mg/kg de poids corporel par injection, 1 à 3 fois par semaine, en respectant un intervalle de 48 heures entre chaque injection.; La dose injectée ne doit pas dépasser la dose totale calculée, selon la formule suivante :; déficit en fer total (mg) = poids corporel (kg) × (Hb cible – Hb actuelle) (g/100 ml) × 2,4.

Anémies liées aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin :

Une supplémentation par Venofer peut être envisagée lorsque le niveau de l’hémoglobine descend en dessous de 10,5 g/100 ml.

La posologie recommandée chez l’adulte est généralement de 100 à 200 mg par injection, 1 à 3 fois par semaine, en respectant un intervalle de 48 heures entre chaque injection.

Calcul de la dose totale nécessaire :

déficit en fer total (mg) = poids corporel (kg) × (Hb cible – Hb actuelle) (g/100 ml) × 2,4^* + réserves de fer (mg) ;
au-dessous de 35 kg de poids corporel : Hb cible = 13 g/100 ml et réserves de fer = 15 mg/kg de poids corporel ;
pour 35 kg de poids corporel et plus : Hb cible = 14 g/100 ml et réserves de fer = 500 mg.

Mode d’administration :

Voie intraveineuse stricte en perfusion lente.

Cette solution injectable de fer pour voie IV doit être administrée en perfusion intraveineuse stricte, en perfusion lente ou directement dans le circuit sanguin extracorporel en hémodialyse.

Venofer ne doit être utilisé qu’après une dilution réalisée immédiatement avant la perfusion, exclusivement dans une solution isotonique stérile de chlorure de sodium, à raison de 5 ml (correspondant à 100 mg de fer) dilué dans un maximum de 100 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %, jusqu’à 15 ml (300 mg de fer) dilués dans un maximum de 300 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %.

La solution obtenue sera administrée en perfusion lente avec un débit de 3,5 ml par minute, sans dépasser 15 ml (300 mg de fer) par perfusion (administrée en au moins 1,5 heure).

Afin d’éviter une administration périveineuse, il convient de s’assurer que l’aiguille est bien positionnée dans la veine avant de pratiquer la perfusion.

L’extravasation de Venofer au site d’injection peut en effet provoquer douleurs, inflammation, formation d’abcès stériles et pigmentation brune définitive de la peau.

Étendre le bras du patient après la perfusion.

La durée du traitement ne doit pas excéder le temps de restauration des réserves de fer.

Injection dans le circuit sanguin extracorporel pendant une séance d’hémodialyse :: Venofer peut être administré en milieu de séance d’hémodialyse directement dans le pôle veineux du circuit sanguin extracorporel dans les mêmes conditions que pour une perfusion.

CONTRE-INDICATIONS

Ce complexe hydroxyde ferrique-saccharose pour la voie intraveineuse ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes :

Surcharge martiale ou troubles de l’utilisation du fer : hémochromatose primitive, hémochromatose secondaire, en particulier hémolyse.
Éthylisme chronique.
Hypersensibilité connue aux complexes d’hydroxyde ferrique-saccharose ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

Avant l’administration de ce complexe hydroxyde ferrique-saccharose pour la voie intraveineuse, il est impératif de confirmer biologiquement l’insuffisance de réplétion des stocks endogènes de fer par les mesures de la ferritinémie et de la saturation de la transferrine.
Ce complexe hydroxyde ferrique-saccharose pour voie intraveineuse ne doit pas être utilisé par voie intramusculaire.
Se conformer à une vitesse de perfusion lente pour éviter une hypotension.
Les préparations à base de fer administrées par voie parentérale peuvent causer des réactions allergiques ou anaphylactoïdes.
Les produits à base de fer administrés par voie parentérale peuvent aggraver les infections, surtout chez l’enfant.
Les patients asthmatiques ou ayant une capacité totale de fixation du fer réduite et/ou présentant un déficit en acide folique sont particulièrement exposés au risque d’une réaction allergique ou anaphylactique.
En cas de syndrome inflammatoire chronique, le fer est détourné de l’érythropoïèse au profit des organes de réserve.
L’efficacité de cette solution de fer pour voie IV peut être diminuée dans cette situation.
Chez les sujets préalablement traités par le fer par voie orale, ce traitement devra être interrompu 24 heures avant la première injection de Venofer.

Précautions d’emploi :

Dans la situation préopératoire, où la déplétion martiale attendue est limitée dans le temps, la dose totale de fer administrée par voie veineuse ne doit jamais dépasser 15 mg/kg.
Chez l’insuffisant rénal en dialyse, chez lequel la perte de fer est permanente, le stock de fer endogène doit être régulièrement évalué pour adapter la dose d’entretien de cette solution de fer pour voie IV.
Des moyens de réanimation doivent être à disposition du fait qu’en de rares occasions l’apparition de réactions anaphylactoïdes s’est manifestée sous Venofer.
Si, à quelque moment que ce soit, des manifestations d’allergie ou d’intolérance sont observées, le traitement doit être arrêté immédiatement.
En cas de réaction allergique ou anaphylactoïde :
- modérée : des antihistaminiques peuvent être administrés ;
- en cas de réaction grave de type anaphylactique, l’administration de ce complexe hydroxyde ferrique-saccharose pour voie intraveineuse doit être interrompue, et de l’adrénaline doit être administrée immédiatement avec, si nécessaire, des antihistaminiques et des corticoïdes en même temps que d’autres traitements appropriés.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Déconseillées :

Fer (sels) par voie orale : lipothymie, voire choc attribué à la libération rapide du fer de sa forme complexe et à la saturation de la sidérophiline.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données animales sont rassurantes (cf Sécurité préclinique).

En clinique, les données au 1^er trimestre sont limitées mais aucun effet malformatif n’a été signalé à ce jour.

A ce jour, trois études contrôlées menées sur une centaine de femmes enceintes et une étude contrôlée menée sur une cinquantaine de femmes en post-partum ont montré une accélération de l’érythropoïèse supérieure au fer par voie orale.

Tenir compte des réactions graves type anaphylactique (cf Effets indésirables).

Venofer ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu’en cas de traitement oral inefficace ou mal toléré ou lorsque le degré d’anémie ferriprive est tel qu’il représente un risque pour la mère et l’enfant.

Allaitement :

Il est peu probable que le complexe hydroxyde ferrique-saccharose passe dans le lait maternel. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet délétère direct ou indirect sur le nouveau-né allaité.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés avec Venofer ont été les suivants : perturbation transitoire du goût (dysgueusie), fièvre, frissons, réactions au site d’injection, nausées, vomissements, hypotension, bronchospasme, réactions cutanées.

Il a été rapporté rarement : réactions anaphylactoïdes, réaction d’hypersensibilité, angio-oedème.

Les effets indésirables imputables à Venofer ayant été rapportés sont présentés dans le tableau suivant. Ils sont listés par classe d’organe et par fréquence absolue.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

Système organe-classe – Incidence	Effets indésirables
Affections du système nerveux :
– Fréquent :	Perturbation transitoire du goût (sensation de goût métallique notamment)
– Peu fréquent :	Céphalées, vertiges, tremblements
– Rare :	Paresthésie, trouble de la conscience, confusion mentale
Affections cardiaques :
– Peu fréquent :	Tachycardie, palpitations
Affections vasculaires :
– Peu fréquent :	Collapsus, hypotension, bouffée de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
– Peu fréquent :	Bronchospasme, dyspnée
Affections gastro-intestinales :
– Peu fréquent :	Nausées, vomissements, douleur abdominale, diarrhées
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :
– Peu fréquent :	Prurit, urticaire, rash, exanthème et érythème, sueurs
Affections musculosquelettiques et systémiques :
– Peu fréquent :	Crampes musculaires, myalgie, arthralgie, arthrite, douleur osseuse
– Rare :	Gonflement articulaire, dorsalgie
Troubles généraux et anomalies liées au site d’administration :
– Fréquent :	Fièvre, frissons
– Peu fréquent :	Douleur thoracique, oppression thoracique, oedème périphérique, fatigue, malaise Des troubles liés au site d’injection tels qu’une phlébite superficielle, une sensation de brûlure, un oedème, une réaction ou un hématome sont également rapportés.
Affections du système immunitaire :
– Rare :	Réactions anaphylactoïdes (pouvant être associées à une arthralgie), réaction d’hypersensibilité, angio-oedème
– Très rare :	Réactions anaphylactoïdes graves

SURDOSAGE

Des cas de surcharge aiguë en fer ont été rapportés avec la voie injectable intramusculaire.

La symptomatologie peut comporter : nausées, vertiges, hypotension, malaise, tachycardie, érythème, voire état de choc.

Un surdosage peut causer une surcharge martiale responsable d’hémosidérose. C’est la raison pour laquelle il est recommandé de ne jamais dépasser une dose totale de 15 mg/kg.

Une attention toute particulière est requise afin d’éviter une surcharge en fer en cas de non-réponse au traitement d’une anémie incorrectement diagnostiquée comme étant une anémie hyposidérémique.

En cas d’ingestion accidentelle ou volontaire de cette solution de fer réservée à la voie intraveineuse, la symptomatologie comporte des signes d’irritation intense ou de nécrose des muqueuses digestives entraînant douleurs abdominales, vomissements, diarrhée souvent sanglante, pouvant s’accompagner d’état de choc avec insuffisance rénale aiguë, atteinte hépatique, coma souvent convulsif.

A distance de l’intoxication, des sténoses digestives sont possibles.

Le traitement doit intervenir le plus tôt possible en réalisant un lavage gastrique avec une solution de bicarbonate de sodium à 1 %.

En cas de surcharge martiale, les patients doivent être traités en administrant un agent chélateur du fer, le plus spécifique étant la déféroxamine, principalement lorsque la concentration en fer sérique est supérieure à 5 µg/ml.

L’état de choc, la déshydratation et les anomalies acidobasiques seront traités de façon classique en milieu spécialisé.

PHARMACODYNAMIE

Préparations antianémiques (B : sang et organes hématopoïétiques ; code ATC : B03AC02).

Il s’agit d’un complexe hydroxyde ferrique-saccharose en solution permettant l’apport de fer par la voie intraveineuse.

L’incorporation du fer dans les érythrocytes a été étudiée par tomographie par émission de positrons (PET) chez les patients atteints d’anémies ferriprives et d’anémies rénales après injection intraveineuse unique de 100 mg de fer sous forme d’hydroxyde de fer (III)-saccharose marqué aux ⁵⁹Fe et ⁵²Fe.

Des taux d’utilisation de 68 % à 97 % ont été observés après 2 à 4 semaines.

Ces résultats sont bien corrélés avec ceux obtenus sur le rat après administration d’hydroxyde de fer (III)-saccharose marqué au ⁵⁹Fe.

Dans ce cas, les taux d’incorporation du fer dans les érythrocytes ont été approximativement de 90 % après 3 semaines.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après l’injection intraveineuse d’une dose unique du complexe hydroxyde ferrique-saccharose (contenant 100 mg de fer trivalent) chez des volontaires sains, la concentration maximale de fer (538 µmol/l en moyenne) est atteinte en 10 minutes.

Le fer est rapidement éliminé du sérum, avec une demi-vie terminale d’environ 6 heures.

Le volume initial de distribution, de l’ordre de 3 litres, est proche de celui du sérum.

Le volume de distribution au point d’équilibre est d’environ 8 litres, indiquant une faible distribution du fer dans les liquides de l’organisme.

Étant donné la moindre stabilité du complexe hydroxyde ferrique-saccharose par rapport à la transferrine physiologique, un échange compétitif de fer avec la transferrine a été observé avec, pour résultat, un transport de fer d’approximativement 31 mg de fer trivalent par 24 heures.

L’élimination rénale du fer se produit au cours des 4 premières heures après l’injection et correspond à moins de 5 % de la quantité administrée.

Après 24 heures, le fer sérique revient à sa valeur initiale avant l’injection. Environ 75 % du saccharose injecté sont éliminés.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Chez la souris, la DL50 IV de Venofer est supérieure à 200 mg de fer/kg.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique Modalités de manipulation et d’élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température inférieure à 25 °C et à l’abri de la lumière.

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Venofer ne doit être dilué que dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % et ne doit être mélangé avec aucun autre solvant ou agent thérapeutique du fait des risques de précipitation ou d’interactions.

La compatibilité de la solution diluée est connue seulement avec des récipients en verre ou en PVC.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

Médicament soumis à prescription hospitalière. La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier.
AMM	3400956189632 (1998, RCP rév 24.12.2010) ampoule.
	3400957128340 (2007, RCP rév 24.12.2010) flacon.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9208914 (ampoule) : 12.980 euros.
	UCD 9352806 (flacon) : 8.000 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

VIFOR France
7-13, bd Paul-Émile-Victor
92521 Neuilly-sur-Seine cdx. Tél : 01 41 06 58 90
Info médic et pharmacovigilance :
Tél : 08 00 40 01 60

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