VERSED®

• en situation d’urgence,
  
• en transport médicalisé.
  

La posologie doit être déterminée individuellement. En raison du risque d’apnée, des variations interindividuelles et des interactions médicamenteuses possibles, le midazolam sera administré par la méthode de titration et en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.

• Patients ayant une hypersensibilité connue aux benzodiazépines ou à tout autre composant du produit.
  
• Sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.
  

En raison du risque de dépression respiratoire, cette spécialité ne doit pas être utilisée en dehors des situations d’urgence ou de transports médicalisés.

Versed doit être administré par des médecins expérimentés dans l’urgence et le transport médicalisé.

• Disposer impérativement de moyens d’assistance respiratoire adaptés (canule buccale type Guedel, ballon autoremplissant, masque facial, dispositifs permettant une intubation trachéale et éventuellement une source d’O₂).
  
• Assurer une surveillance médicalisée de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle, de la saturation en oxygène, surveiller la fonction respiratoire, l’absence d’obstruction des voies aériennes supérieures et l’état de conscience, y compris durant les heures qui suivent l’injection, car l’effet du midazolam peut se prolonger.
  
• En effet, l’administration de midazolam par voie IV peut déprimer la contractilité myocardique et provoquer une apnée. Des effets indésirables cardiorespiratoires sévères ont été rapportés dans de rares cas. Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l’injection est trop rapide ou lorsqu’une dose élevée est administrée. Par conséquent, la titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu’à l’obtention de l’effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.
  
• En cas de survenue d’une dépression respiratoire profonde, d’apnée, le flumazénil (antagoniste des benzodiazépines) peut être utilisé (cf Surdosage).
  
• La mise en place d’une voie veineuse est nécessaire à l’administration selon le mode de titration intraveineuse.
  Corriger une éventuelle hypovolémie, avant toute injection de midazolam.
  
• Les injections intraveineuses rapides (en bolus) doivent être déconseillées chez les enfants et tous les patients ayant une instabilité hémodynamique.
  
• Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque :
  • Adultes âgés de plus de 60 ans.
    
  • Patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple :
    • patients atteints d’insuffisance respiratoire chronique ;
      
    • patients atteints d’insuffisance rénale chronique, d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance cardiaque ;
      
    • enfants, particulièrement ceux ayant une instabilité cardiovasculaire.
      
  Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (cf Posologie/Mode d’administration) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d’altération des fonctions vitales.
  
• Si possible, un interrogatoire préalable à l’injection du midazolam devra établir les traitements concomitants susceptibles de potentialiser les effets du midazolam (sédation, dépression cardiorespiratoire). L’association aux morphiniques et aux autres médicaments dépresseurs du SNC majore l’effet dépresseur respiratoire du midazolam (cf Interactions).
  Il est recommandé d’adapter les posologies des morphiniques lorsqu’ils sont associés au midazolam en raison de la synergie d’action.
  
• Les benzodiazépines doivent être utilisées avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.
  
• Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.
  

• Itraconazole, fluconazole et kétoconazole :
  L’administration concomitante de midazolam per os et de certains antifongiques azolés (itraconazole, fluconazole, kétoconazole) augmente de façon importante les concentrations plasmatiques du midazolam et prolonge sa demi-vie d’élimination, conduisant à une altération importante des résultats des tests évaluant la sédation. Les demi-vies d’élimination ont été augmentées approximativement de 3 à 8 heures.
  Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l’effet du midazolam n’a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l’itraconazole ; en conséquence, une réduction de la posologie n’est pas nécessaire. Cependant, l’administration de doses élevées ou des perfusions prolongées de midazolam à des patients recevant itraconazole, fluconazole, ou kétoconazole, par exemple en unité de soins intensifs, peuvent conduire à des effets hypnotiques prolongés, à un retard du réveil, et à une dépression respiratoire, nécessitant donc une adaptation posologique.
  
• Vérapamil et diltiazem :
  Aucune étude in vivo d’interaction entre le midazolam par voie intraveineuse et le vérapamil ou le diltiazem n’est disponible.
  Cependant, comme attendu, la pharmacocinétique du midazolam per os varie de façon cliniquement significative lorsqu’il est associé à ces inhibiteurs des canaux calciques, en particulier sont observés un quasi-doublement de la demi-vie et du pic plasmatique conduisant à une réduction importante de la performance lors de tests évaluant la coordination et la fonction cognitive ainsi qu’une sédation profonde. Lorsque le midazolam est administré per os, une adaptation de la posologie est généralement recommandée.
  Bien qu’aucune interaction cliniquement pertinente ne soit attendue lorsque le midazolam est utilisé en sédation de courte durée, la prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association au vérapamil ou au diltiazem.
  
• Antibiotiques macrolides (érythromycine et clarithromycine) :
  L’administration concomitante de midazolam per os et d’érythromycine ou de clarithromycine augmente de façon significative l’aire sous la courbe (ASC) du midazolam (approximativement d’un facteur 4) et fait plus que doubler la demi-vie d’élimination du midazolam selon l’étude considérée. Des modifications importantes dans les tests psychomoteurs ont été observées et il est donc conseillé, pour la voie orale, d’ajuster la posologie du midazolam du fait d’un retard significatif du réveil.
  
• Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l’effet du midazolam n’a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l’érythromycine, quoiqu’une diminution significative de la clairance plasmatique ait été rapportée. La prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à l’érythromycine ou la clarithromycine. Il n’a pas été démontré d’interaction cliniquement significative avec le midazolam et les autres macrolides.
  
• Cimétidine et ranitidine : l’administration concomitante de cimétidine (à une dose >= 800 mg/jour) et du midazolam par voie intraveineuse augmente légèrement la concentration plasmatique du midazolam à l’état d’équilibre, ce qui pourrait peut être conduire à un retard de réveil, alors que la ranitidine n’a eu aucun effet.
  La cimétidine et la ranitidine ne modifient pas la pharmacocinétique du midazolam per os. Ces données indiquent que le midazolam peut être administré sans adaptation posologique en association aux doses usuelles de cimétidine (400 mg/ jour) et de ranitidine.
  
• Saquinavir :
  L’administration concomitante d’une dose unique de midazolam de 0,05 mg/kg en IV 3 à 5 jours après l’administration de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) chez 12 volontaires sains a diminué la clairance du midazolam de 56 % et augmenté la demi-vie d’élimination de 4,1 à 9,5 heures. Seuls les effets subjectifs du midazolam (échelles visuelles analogiques avec l’item « effet global du produit ») étaient intensifiés par le saquinavir.
  
• En conséquence, une dose unique de midazolam en bolus peut être donnée avec le saquinavir. Cependant, dans le cas d’une perfusion prolongée du midazolam, une réduction de la dose totale est recommandée afin d’éviter un retard du réveil (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
  
• Autres antiprotéases : ritonavir, indinavir, nelfinavir et amprénavir : aucune étude d’interactions in vivo n’est disponible avec le midazolam IV et les autres inhibiteurs de protéase. En tenant compte du fait que le saquinavir a le potentiel d’inhibition du CYP3A4 le plus faible de tous les inhibiteurs de protéase, la dose de midazolam devrait être systématiquement réduite lors des perfusions prolongées, lorsqu’il est administré en association avec les inhibiteurs de protéase autres que le saquinavir.
  
• Dépresseurs du système nerveux central :
  Les autres agents sédatifs peuvent potentialiser les effets du midazolam.
  Les classes pharmacologiques de dépresseurs du système nerveux central comportent les morphiniques (lorsqu’ils sont utilisés comme analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, le phénobarbital, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques et les antihypertenseurs centraux.
  L’effet sédatif additionnel doit être pris en compte lorsque le midazolam est associé à d’autres agents sédatifs.
  De plus, une augmentation de la dépression respiratoire doit être particulièrement surveillée en cas de traitement concomitant avec les morphiniques, le phénobarbital ou les benzodiazépines.
  L’alcool peut majorer de façon importante l’effet sédatif du midazolam. L’absorption d’alcool doit être strictement évitée en cas d’administration de midazolam.
  

• Troubles de la peau et des phanères : rash cutané, urticaire, prurit.
  
• Troubles du système nerveux central et périphérique et troubles psychiatriques :
  Somnolence et sédation prolongée, diminution de la vigilance, confusion, euphorie, hallucinations, fatigue, céphalée, vertiges, ataxie, sédation post-opératoire, amnésie antérograde. La durée de ces effets est directement liée à la dose administrée. L’amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de la procédure, et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été rapportée.
  Des réactions paradoxales, telles que agitation, mouvements involontaires (incluant des mouvements toniques/cloniques et des tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence ont été rapportées, particulièrement chez les enfants et les sujets âgés.
  
• Troubles du système gastro-intestinal : nausée, vomissement, hoquet, constipation, sécheresse de bouche.
  
• Troubles cardiorespiratoires : effets indésirables cardiorespiratoires sévères : dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou cardiaque, hypotension, troubles du rythme cardiaque, vasodilatation, dyspnée, spasme laryngé.
  Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsque l’injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu’une dose élevée est administrée (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
  
• Organisme dans son ensemble, troubles généraux : réactions d’hypersensibilité généralisée : réactions cutanées, réactions cardiovasculaires, bronchospasme, choc anaphylactique.
  
• Troubles au point d’injection : érythème et douleur au point d’injection, thrombophlébite, thrombose.
  

Classe pharmacothérapeutique : hypnotiques et sédatifs, dérivés des benzodiazépines (code ATC : N05CD08).

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est une substance lipophile peu soluble dans l’eau.

La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pour injection stable et bien tolérée.

L’action pharmacologique du midazolam est caractérisée par sa courte durée d’action due à une dégradation rapide. Le midazolam présente une action sédative et hypnotique intense. Il exerce également des activités anxiolytique, anticonvulsivante et myorelaxante.

Après une administration par voie IV ou IM, il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événements qui se sont produits lors de l’activité maximale du produit).

Il n’y a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait aux prescripteurs des informations complémentaires qui ne soient déjà incluses dans les autres rubriques du RCP.

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