VIRACEPT®

nelfinavir

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 250 mg (biconvexe, oblong ; bleu) : Flacon de 300, muni d’une fermeture de sécurité enfant.

Poudre orale à 50 mg/g (amorphe ; blanche à blanchâtre) : Flacon de 144 g de poudre, muni d’une fermeture de sécurité enfant + cuillères-mesure de 1 g (blanche) et de 5 g (bleue).

COMPOSITION

Comprimé pelliculé :	p cp
Nelfinavir (DCI) mésilate, exprimé en nelfinavir	250 mg

Excipients : Noyau : silicate de calcium, crospovidone, stéarate de magnésium, indigotine (E 132) sous forme de poudre. Pelliculage : hypromellose, triacétate de glycérol.

Poudre orale :	p c mes
	1 g	5 g
Nelfinavir (DCI) mésilate, exprimé en nelfinavir	50 mg	250 mg

Excipients : cellulose microcristalline, maltodextrine, phosphate dibasique de potassium, crospovidone, hypromellose, aspartam (E 951), palmitate de saccharose, arômes naturels et artificiels.

Teneur en saccharose : maximum 5,9 mg/g poudre.

Teneur en aspartam : 20 mg/g poudre.

Teneur en potassium : 22,5 mg/g poudre.

Cf Mises en garde/Précautions d’emploi.

INDICATIONS

Viracept est indiqué, en association avec d’autres antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant de 3 ans et plus.

Chez les patients prétraités par inhibiteurs de la protéase (IP), le choix d’un traitement par nelfinavir devra prendre en compte les résultats individuels des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs.

Cf Pharmacodynamie.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Le traitement par Viracept doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Comprimé :

Patients âgés de plus de 13 ans :: La posologie recommandée pour Viracept 250 mg comprimé pelliculé est de 1250 mg (5 comprimés) deux fois par jour, ou de 750 mg (3 comprimés) trois fois par jour par voie orale.; L’efficacité de la posologie en deux prises par jour a été évaluée par rapport à celle de la posologie en trois prises par jour, essentiellement chez des patients naïfs d’IP (cf Pharmacodynamie).

Patients âgés de 3 à 13 ans :

La posologie initiale recommandée pour les enfants est de 50 à 55 mg/kg deux fois par jour, ou, en cas d’administration trois fois par jour, de 25 à 30 mg/kg de poids corporel. Pour les enfants incapables de prendre des comprimés, Viracept poudre orale peut être administré à la place (cf infra).

La posologie recommandée de Viracept comprimé pelliculé, à administrer deux fois par jour, chez les enfants âgés de 3 à 13 ans, est la suivante :

Dose à administrer deux fois par jour aux enfants âgés de 3 à 13 ans :
Poids corporel du patient (kg)	Nb de cp pellic de Viracept 250 mg par prise^*
18 à 22	4
> 22	5

La dose recommandée de Viracept comprimé pelliculé, à administrer trois fois par jour, chez les enfants âgés de 3 à 13 ans, est la suivante :

Dose à administrer trois fois par jour aux enfants âgés de 3 à 13 ans :
Poids corporel du patient (kg)	Nb de cp pellic de Viracept 250 mg par prise^*
18 à 22	2
> 22	3

^* Cf infra pour les patients ayant un poids corporel inférieur à 18 kg.

Poudre orale :

Patients âgés de plus de 13 ans :: Les comprimés de Viracept 250 mg sont recommandés aux adultes et aux enfants plus âgés (cf supra).; La posologie recommandée de Viracept 50 mg/g poudre orale est de 1250 mg deux fois par jour ou de 750 mg trois fois par jour pour les patients incapables de prendre des comprimés. Tous les patients âgés de plus de 13 ans doivent utiliser la cuillère-mesure de 5 g (cuillère-mesure de couleur bleue) et prendre 5 cuillères-mesures de 5 g remplies à ras bord deux fois par jour, ou 3 cuillères-mesures de 5 g remplies à ras bord trois fois par jour.; L’efficacité de la posologie en deux prises par jour a été évaluée par rapport à celle de la posologie en trois prises par jour, essentiellement chez des patients naïfs d’IP (cf Pharmacodynamie).

Patients âgés de 3 à 13 ans :

La posologie initiale recommandée pour les enfants est de 50 à 55 mg/kg deux fois par jour ou de 25 à 30 mg/kg trois fois par jour. Pour les enfants capables de prendre des comprimés, la poudre orale peut être remplacée par Viracept comprimé (cf supra).

En cas d’administration deux fois par jour, la dose recommandée de Viracept poudre orale à administrer chez les enfants âgés de 3 à 13 ans, en utilisant à la fois la cuillère-mesure de 1 g (de couleur blanche) et la cuillère-mesure de 5 g (de couleur bleue), est décrite dans le tableau suivant. Le prescripteur doit expliquer au patient comment utiliser le manche de la seconde cuillère-mesure pour enlever la poudre en excès et obtenir une cuillère-mesure remplie à ras bord.

Dose à administrer deux fois par jour aux enfants âgés de 3 à 13 ans :
Poids corporel du patient (kg)	Grammes totaux de poudre/prise	Cuillère-mesure
Poids corporel du patient (kg)	Grammes totaux de poudre/prise	bleue (5 g)		blanche (1 g)
7,5 à 8,5	8	1	+	3
8,5 à 10,5	10	2	+	0
10,5 à 12	12	2	+	2
12 à 14	14	2	+	4
14 à 16	16	3	+	1
16 à 18	18	3	+	3
18 à 22	21	4	+	1
> 22	25	5	+	0

En cas d’administration trois fois par jour, la dose recommandée de Viracept poudre orale à administrer chez les enfants âgés de 3 à 13 ans, en utilisant à la fois la cuillère-mesure de 1 g (de couleur blanche) et la cuillère-mesure de 5 g (de couleur bleue), est décrite dans le tableau suivant. Le prescripteur doit expliquer au patient comment utiliser le manche de la seconde cuillère-mesure pour enlever la poudre en excès et obtenir une cuillère-mesure rase remplie à ras bord.

Dose à administrer trois fois par jour aux enfants âgés de 3 à 13 ans :
Poids corporel du patient (kg)	Grammes totaux de poudre/prise	Cuillère-mesure
Poids corporel du patient (kg)	Grammes totaux de poudre/prise	bleue (5 g)		blanche (1 g)
7,5 à 8,5	4	0	+	4
8,5 à 10,5	5	1	+	0
10,5 à 12	6	1	+	1
12 à 14	7	1	+	2
14 à 16	8	1	+	3
16 à 18	9	1	+	4
18 à 22	10	2	+	0
> 22	15	3	+	0

Coût du traitement journalier : 4,098 à 13,59 euro(s) (selon le poids).

Insuffisance rénale et hépatique :: Il n’existe pas de donnée spécifique chez les patients séropositifs pour le VIH avec une insuffisance rénale ; par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Le nelfinavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Il n’existe pas de données suffisantes chez les patients insuffisants hépatiques ; par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée (cf Pharmacocinétique). Des précautions sont nécessaires lorsque Viracept est administré à des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Mode d’administration :

Viracept est administré par voie orale et doit toujours être ingéré avec des aliments (cf Pharmacocinétique).

La poudre orale peut être mélangée avec une petite quantité d’eau, de lait, de lait maternisé, de lait de soja, de lait de soja maternisé, de suppléments diététiques ou de flan. Une fois mélangée, la totalité doit être consommée afin d’obtenir une dose complète. Si le mélange n’est pas consommé immédiatement, il doit être conservé au réfrigérateur, mais sa conservation ne doit pas dépasser 6 heures. Il est recommandé de ne pas utiliser en association avec Viracept des jus ou aliments acides (tels que jus d’orange, jus de pomme ou compotes de fruit) car cette association peut entraîner un goût amer. Viracept poudre orale ne doit pas être reconstitué avec de l’eau dans son conditionnement d’origine.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Coadministration avec des médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont substrats du CYP3A4 (par exemple : terfénadine, astémizole, cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, cf Interactions), et dérivés de l’ergot de seigle : cf Interactions.
Les inducteurs puissants du CYP3A4 (comme la rifampicine, le phénobarbital et la carbamazépine) réduisent les concentrations plasmatiques du nelfinavir.
La coadministration avec la rifampicine est contre-indiquée en raison d’une réduction de l’exposition au nelfinavir.
Les prescripteurs ne doivent pas utiliser d’inducteurs puissants du CYP3A4 en association à Viracept et doivent alors envisager d’autres alternatives thérapeutiques lorsqu’un patient prend Viracept (cf Interactions).
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être associées à un traitement par nelfinavir en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques de nelfinavir et de réduction des effets cliniques du nelfinavir (cf Interactions).
Viracept ne doit pas être coadministré avec l’oméprazole en raison de la diminution de l’exposition au nelfinavir et à son métabolite actif M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir). Ceci peut conduire à une perte de la réponse virologique et à une possible résistance à Viracept (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Les patients doivent être informés que Viracept n’est pas un traitement curatif de l’infection par le VIH, qu’ils peuvent continuer à présenter des infections et d’autres maladies associées à la maladie liée au VIH, et qu’il n’a pas été montré que Viracept réduit les risques de transmission de la maladie à VIH par contact sexuel ou contamination par le sang.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Maladie hépatique :: La tolérance et l’efficacité du nelfinavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.; Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé. L’utilisation du nelfinavir chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée n’a pas été étudiée. En l’absence de données, la prudence est recommandée car une augmentation des concentrations en nelfinavir et/ou une augmentation des enzymes hépatiques peut survenir.

Ostéonécrose :: Bien que la cause soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant une longue période d’exposition à un traitement par association d’antirétroviraux. Il doit être recommandé aux patients de rechercher un avis médical s’ils éprouvent des algies et des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés pour exécuter certains mouvements.

Insuffisance rénale :: Puisque le nelfinavir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il soit significativement éliminé par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ou adaptation de posologie ne sont requises chez ces patients.

Diabète et hyperglycémie :: De nouveaux cas de diabète, d’hyperglycémie ou d’aggravation d’un diabète existant ont été rapportés chez des patients traités par IP. Chez certains d’entre eux, l’hyperglycémie était sévère et parfois accompagnée d’une acidocétose. De nombreux patients avaient des pathologies associées, dont certaines ont nécessité un traitement pouvant entraîner la survenue d’un diabète ou d’une hyperglycémie.

Patients hémophiles :: Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les IP. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les IP ou de le reprendre, s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.

Lipodystrophie :: Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie acquise). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Excipients :: Viracept poudre orale contient un édulcorant, l’aspartam (E 951). L’aspartam est une source de phénylalanine et, par conséquent, peut être dangereux pour les sujets atteints de phénylcétonurie.; Viracept poudre orale contient du potassium.; Viracept poudre orale contient également du saccharose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).; Cf Composition, pour plus d’informations concernant les excipients.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le nelfinavir est principalement métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 CYP3A4 et CYP2C19 (cf Pharmacocinétique). Le nelfinavir est aussi un inhibiteur du CYP3A4. Sur la base de données obtenues in vitro, il est peu probable que le nelfinavir inhibe les autres isoenzymes du cytochrome P450 aux concentrations thérapeutiques.

Association avec d’autres médicaments :: Des précautions sont recommandées chaque fois que Viracept est coadministré avec des agents inducteurs ou inhibiteurs et/ou substrats du CYP3A4. De telles associations peuvent nécessiter une adaptation posologique (cf également Contre-indications et Effets indésirables).

Substrats du CYP3A4 :: L’administration conjointe avec les agents suivants qui sont substrats du CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite est contre-indiquée : terfénadine, astémizole, cisapride, amiodarone, quinidine, dérivés de l’ergot, pimozide, midazolam oral et triazolam (cf Contre-indications).; Il est attendu, lors de l’administration conjointe d’un IP et de sildénafil, une augmentation substantielle des concentrations de sildénafil, pouvant conduire à une augmentation des effets indésirables associés au sildénafil, incluant hypotension, troubles visuels et priapisme.; Pour les autres substrats du CYP3A4, une diminution de la posologie ou le recours à une autre alternative peuvent être nécessaires (tableau 1).; L’administration concomitante de nelfinavir et de propionate de fluticasone peut augmenter les concentrations plasmatiques du propionate de fluticasone. Il est recommandé d’envisager des alternatives qui ne soient pas métabolisées par le CYP3A4 comme le béclométasone.; L’administration concomitante de nelfinavir et de trazodone peut augmenter les concentrations plasmatiques de trazodone et une diminution de la posologie de trazodone doit être envisagée.; L’administration concomitante de nelfinavir avec la simvastatine ou la lovastatine peut augmenter significativement les concentrations plasmatiques de simvastatine et de lovastatine. Il est recommandé d’envisager des alternatives qui ne soient pas des substrats du CYP3A4 comme la pravastatine ou la fluvastatine.

Inducteurs des enzymes métaboliques :: Les inducteurs puissants du CYP3A4 (comme la rifampicine, le phénobarbital et la carbamazépine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du nelfinavir. Leur administration concomitante avec le nelfinavir est contre-indiquée (cf Contre-indications). Des précautions doivent être prises lorsque sont administrés conjointement d’autres agents inducteurs du CYP3A4. Des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En conséquence, le midazolam administré par voie orale ne doit pas être coadministré avec du nelfinavir. La coadministration de midazolam par voie parentérale et de nelfinavir doit être réalisée dans une unité de soins intensifs afin d’assurer une surveillance clinique étroite. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé si plus d’une dose doit être administrée (tableau 1).

Inhibiteurs des enzymes métaboliques :: L’administration concomitante de nelfinavir avec des inhibiteurs du CYP2C19 (par exemple le fluconazole, la fluoxétine, la paroxétine, le lansoprazole, l’imipramine, l’amitriptyline et le diazépam) pourrait entraîner une réduction de la conversion du nelfinavir en son métabolite actif principal le M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir) avec une augmentation parallèle des concentrations plasmatiques de nelfinavir (cf Pharmacocinétique). Des données cliniques limitées chez des patients recevant un ou plusieurs de ces médicaments avec du nelfinavir ont indiqué qu’un effet clinique significatif sur la sécurité et l’efficacité n’était pas attendu. Néanmoins, un tel effet ne peut être écarté.

Les interactions du nelfinavir avec d’autres médicaments sont indiquées dans le tableau 1, avec l’impact du nelfinavir sur la pharmacocinétique des autres médicaments coadministrés et l’impact des autres médicaments sur la pharmacocinétique du nelfinavir.

(légende : ^ indique une augmentation ; V indique une diminution ; <-> indique un changement minimal [< 10 %])

Tableau 1 : Interactions et doses recommandées avec d’autres médicaments
Médicament par classe thérapeutique (dose de nelfinavir utilisé dans les études)	Effet sur la concentration plasmatique % de modification
Antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Recommandations concernant la coadministration : Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée entre le nelfinavir et les analogues nucléosidiques. A ce jour, il n’a pas été démontré que la diminution d’efficacité de la zidovudine dans le SNC soit liée à la faible diminution de ses concentrations plasmatiques, observée lors de la coadministration avec le nelfinavir. Étant donné qu’il est recommandé d’administrer la didanosine sur un estomac vide, Viracept doit être administré (avec des aliments) une heure après ou plus de 2 heures avant la didanosine.
Inhibiteurs de la Protéase (IPs)
Ritonavir 500 mg dose unique (nelfinavir 750 mg trois fois par jour x 6 jours)	ASC ritonavir <-> Cmax ritonavir <-> Concentrations de nelfinavir non évaluées
Ritonavir 500 mg 2 fois par jour x 3 doses (nelfinavir 750 mg dose unique)	Concentrations de ritonavir non évaluées ASC nelfinavir ^ 152 %
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique nécessaire pour chacun de ces médicaments.
Ritonavir 100 mg ou 200 mg 2 fois par jour (nelfinavir 1250 mg 2 fois par jour, administration le matin)	Concentrations de ritonavir non évaluées ASC nelfinavir ^ 20 % ASC du métabolite M8 ^ 74 %
Ritonavir 100 mg ou 200 mg 2 fois par jour (nelfinavir 1250 mg 2 fois par jour administration le soir)	Concentrations de ritonavir non évaluées ASC nelfinavir ^ 39 % ASC du métabolite M8 ^ 86 %
Recommandations concernant la coadministration : Il n’y a pas eu de différence significative entre les effets des faibles doses de ritonavir (100 ou 200 mg 2 fois par jour) sur les ASC du nelfinavir et de M8. Les conséquences cliniques de cette observation n’ont pas été établies.
Indinavir 800 mg dose unique (nelfinavir 750 mg 3 fois par jour × 7 jours)	ASC indinavir ^ 51 % Cmax indinavir <-> Concentrations de nelfinavir non évaluées
Indinavir 800 mg toutes les 8 heures × 7 jours (nelfinavir 750 mg dose unique)	Concentrations d’indinavir non évaluées ASC nelfinavir ^ 83 %
Recommandations concernant la coadministration : La tolérance de l’association indinavir + nelfinavir n’a pas été établie.
Saquinavir 1200 mg dose unique (nelfinavir 750 mg 3 fois par jour × 4 jours)	ASC saquinavir ^ 392 % Concentrations de nelfinavir non évaluées
Saquinavir 1200 mg 3 fois par jour (nelfinavir 750 mg dose unique)	Concentrations de saquinavir non évaluées ASC Nelfinavir ^ 30 %
Amprenavir
Amprenavir 800 mg 3 fois par jour (nelfinavir 750 mg 3 fois par jour)	ASC Amprenavir <-> Cmin amprenavir ^ 189 % ASC nelfinavir <->
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique nécessaire pour chacun de ces médicaments.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg 1 fois par jour (nelfinavir 750 mg 3 fois par jour)	ASC efavirenz <-> ASC nelfinavir V 20 %
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique nécessaire pour chacun de ces médicaments.
Delavirdine 400 mg 3 fois par jour (nelfinavir 750 mg 3 fois par jour)	ASC delavirdine V 31 % ASC nelfinavir ^ 107 %
Recommandations concernant la coadministration : La tolérance de l’association n’a pas été établie. L’association n’est pas recommandée.
Névirapine
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique nécessaire lorsque la névirapine est administré avec le nelfinavir.
Anti-infectieux
Rifabutine 300 mg 1 fois par jour (nelfinavir 750 mg 3 fois par jour)	ASC rifabutine ^ 207 % ASC nelfinavir V 32 %
Rifabutine 150 mg 1 fois par jour (nelfinavir 750 mg 3 fois par jour)	ASC rifabutine ^ 83 % ASC nelfinavir V 23 %
Recommandations concernant la coadministration : Il est nécessaire de réduire à 150 mg 1 fois par jour la posologie de la rifabutine lorsqu’elle est administrée conjointement à 750 mg 3 fois par jour ou 1250 mg 2 fois par jour de nelfinavir.
Rifampicine 600 mg 1 fois par jour x 7 jours (nelfinavir 750 mg toutes les 8 heures x 5-6 jours)	Concentrations de rifampicine non évaluées ASC nelfinavir V 82 %
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante de la rifampicine avec le nelfinavir est contre-indiquée.
Kétoconazole	Concentrations de kétoconazole non évaluées ASC nelfinavir ^ 35 %
Recommandations concernant la coadministration : L’administration conjointe de nelfinavir et d’un puissant inhibiteur du CYP3A, le kétoconazole, a entraîné une augmentation de 35 % de l’ASC du nelfinavir. Cette modification n’est pas considérée comme cliniquement significative et aucune adaptation posologique n’est nécessaire quand le kétoconazole et le nelfinavir sont administrés conjointement.
Contraceptifs oraux
17 alpha-éthinyl estradiol 35 µg 1 fois par jour x 15 jours (nelfinavir 750 mg toutes les 8 heures x 7 jours)	ASC éthinyl estradiol V 47 % Concentrations de nelfinavir non évaluées
Recommandations concernant la coadministration : Les contraceptifs avec éthinyl estradiol ne doivent pas être coadministrés avec du nelfinavir. Il faut envisager des moyens contraceptifs de remplacement.
Noréthindrone 0,4 mg 1 fois par jour x 15 jours (nelfinavir 750 mg toutes les 8 heures x 7 jours)	ASC noréthindrone V 18 % Concentrations de nelfinavir non évaluées
Recommandations concernant la coadministration : Les contraceptifs avec noréthindrone ne doivent pas être coadministrés avec du nelfinavir. Il faut envisager des moyens contraceptifs de remplacement.
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Recommandations concernant la coadministration : L’augmentation des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l’association de ces médicaments avec du nelfinavir n’est pas recommandée.
Simvastatine 20 mg 1 fois par jour (nelfinavir 1250 mg 2 fois par jour)	ASC simvastatine ^ 505 % ASC Nelfinavir <-> Concentrations non évaluées
Recommandations concernant la coadministration : L’association de simvastatine et de nelfinavir n’est pas recommandée.
Lovastatine	Aucune donnée disponible : effet attendu similaire à celui de la simvastatine
Recommandations concernant la coadministration : L’association de lovastatine et de nelfinavir n’est pas recommandée.
Atorvastatine 10 mg 1 fois par jour (nelfinavir 1250 mg 2 fois par jour)	ASC atorvastatine ^ 74 % ASC nelfinavir non évaluée
Recommandations concernant la coadministration : L’atorvastatine est métabolisée à un degré moindre par l’isoforme CYP3A4. En cas d’administration avec du nelfinavir, la plus faible posologie possible d’atorvastatine doit être administrée.
Pravastatine, fluvastatine, rosuvastatine
Recommandations concernant la coadministration : Les métabolismes de la pravastatine et de la fluvastatine ne sont pas dépendants de l’isoforme CYP3A4, et des interactions avec le nelfinavir ne sont pas attendues. Si un traitement avec un inhibiteur de l’HMGCoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées. La rosuvastatine peut également être administrée avec le nelfinavir mais les patients doivent être surveillés.
Anticonvulsivants
Phénytoïne 300 mg 1 fois par jour x 7 jours (nelfinavir 1250 mg deux fois par jour x 14 jours)	ASC phénytoïne V 29 % Phénytoïne libre V 28 %
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour nelfinavir. Nelfinavir peut entraîner une diminution de l’ASC de la phénytoïne ; en conséquence, les concentrations de phénytoïne doivent être surveillées lors d’une utilisation concomitante avec nelfinavir.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 20 mg 2 fois par jour x 4 jours administré 30 minutes avant nelfinavir (nelfinavir 1250 mg 2 fois par jour x 4 jours)	Concentrations de l’oméprazole non évaluées ASC nelfinavir V 36 % Cmax nelfinavir V 37 % Cmin nelfinavir V 39 % ASC du métabolite M8 V 92 % Cmax du métabolite M8 V 89 % Cmin du métabolite M8 V 75 %
Recommandations concernant la coadministration : L’oméprazole ne doit pas être coadministré avec du nelfinavir. L’absorption du nelfinavir peut être diminuée dans des situations où le pH gastrique est augmenté. L’utilisation concomitante de nelfinavir avec l’oméprazole peut conduire à une perte de la réponse virologique et à une possible résistance au nelfinavir et par conséquent l’utilisation concomitante est contre-indiquée. Des précautions sont recommandées lorsque le nelfinavir est co-administré avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.
Sédatifs/anxiolytiques
Midazolam	Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée sur la coadministration de nelfinavir avec les benzodiazépines.
Recommandations concernant la coadministration : Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La coadministration avec du nelfinavir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazépine. D’après les données obtenues avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En conséquence, le nelfinavir ne doit pas être coadministré avec le midazolam administré par voie orale. Si le nelfinavir est coadministré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.
Antagonistes des récepteurs H1, Agonistes des récepteurs 5-HT
Terfénadine, astémizole, cisapride	Le nelfinavir augmente les concentrations plasmatiques de terfénadine. Des interactions semblables existent probablement avec l’astémizole et le cisapride.
Recommandations concernant la coadministration : Nelfinavir ne doit pas être coadministré avec terfénadine, astémizole ou cisapride en raison du risque d’arythmies cardiaques graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital.
Analgésiques
Méthadone 80 mg ± 21, 1 fois par jour > 1 mois (nelfinavir 1250 mg 2 fois par jour x 8 jours)	ASC méthadone V 47 %
Recommandations concernant la coadministration : Aucun des sujets dans cette étude n’a ressenti des symptômes de manque ; cependant du fait des modifications pharmacocinétiques, il pourrait arriver que certains patients recevant cette association médicamenteuse ressentent des symptômes de sevrage, nécessitant une augmentation de la posologie de méthadone. Lorsque la méthadone est coadministrée avec du nelfinavir, son AUC peut être diminuée ; en conséquence, lors d’une utilisation concomitante avec du nelfinavir, il peut être nécessaire d’ajuster la dose de méthadone (augmentation de la posologie).
Stéroïdes par voie nasale/inhalée
Fluticasone	Fluticasone ^
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante du propionate de fluticasone et de Viracept peut augmenter les concentrations plasmatiques du propionate de fluticasone. A utiliser avec prudence. Envisager des alternatives au propionate de fluticasone qui ne soient pas métabolisées par le CYP3A4, comme le béclométasone, en particulier pour une utilisation au long terme.
Antidépresseurs
Trazodone	Trazodone ^
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante de trazodone et de Viracept peut augmenter les concentrations plasmatiques de trazodone. L’association doit être utilisée avec prudence et une posologie plus faible de trazodone doit être envisagée.
Préparations à base de plantes
Millepertuis	Les concentrations plasmatiques du nelfinavir peuvent diminuer en cas d’utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l’induction par le millepertuis d’enzymes métabolisant le médicament et/ou de protéines de transport.
Recommandations concernant la coadministration : Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être associées à un traitement par nelfinavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, arrêter la prise de millepertuis, contrôler la charge virale et si possible les concentrations de nelfinavir. Les concentrations de nelfinavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis et la dose de nelfinavir peut nécessiter une adaptation. L’effet inducteur du millepertuis peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez le rat n’ont révélé aucune réaction indésirable liée au traitement, et ce, à des doses d’exposition systémique comparables à celles observées à doses thérapeutiques chez l’homme. L’expérience clinique chez la femme enceinte est limitée. Viracept ne doit être administré au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter la transmission du VIH. Des études effectuées sur des rates allaitantes ont montré que le nelfinavir est excrété dans le lait maternel. Il n’y a pas de données disponibles concernant l’excrétion du nelfinavir dans le lait humain. Les mères doivent interrompre l’allaitement pendant le traitement par Viracept.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Viracept n’a aucun effet, ou qu’un effet négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

La tolérance de Viracept a été évaluée chez plus de 1300 patients lors d’essais cliniques contrôlés. Dans ces études, la majorité des patients a reçu 750 mg trois fois par jour en monothérapie ou en association avec des analogues nucléosidiques ou 1250 mg deux fois par jour en association avec des analogues nucléosidiques. Les événements indésirables suivants pouvant être imputés au nelfinavir (c-à-d réactions indésirables) ont été rapportés le plus fréquemment : diarrhées, nausées et rash. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Réactions indésirables lors des essais cliniques avec le nelfinavir :

Les réactions indésirables survenues lors des essais cliniques sont présentées dans le tableau 2. La liste mentionne également les anomalies biologiques importantes observées avec le nelfinavir (à 48 semaines).

Tableau 2 : Incidences des réactions indésirables et des anomalies biologiques importantes lors des études de phase II et de phase III. Très fréquentes : >= 10 % ; fréquentes : >= 1 % et < 10 %
Système/Organe : Fréquence des réactions	Réactions indésirables Tous grades
Affections gastro-intestinales :
– Très fréquent	Diarrhées
– Fréquent	Nausées, flatulences
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
– Fréquent	Rash
Investigations :
– Fréquent	Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, neutropénie, augmentation de la créatine phosphokinase sérique, diminution de la numération des neutrophiles

Enfants et nouveau-nés :: Un total d’environ 400 patients a reçu du nelfinavir dans des essais thérapeutiques pédiatriques (études 524, 556, PACTG 377/725, et PENTA-7) jusqu’à la semaine 96. Le profil des effets indésirables observé pendant les essais cliniques pédiatriques a été similaire à celui observé chez les adultes. La diarrhée a été l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez l’enfant. La neutropénie/leucopénie a été l’anomalie biologique la plus fréquemment observée. Durant ces études moins de 13 % des patients au total ont interrompu le traitement à cause d’effets indésirables.

Expérience post-commercialisation avec le nelfinavir :

Les réactions indésirables graves et non graves provenant des notifications spontanées post-commercialisation (chez des patients traités par le nelfinavir en tant que seule antiprotéase ou en association à un autre traitement antirétroviral), non mentionnées précédemment dans cette rubrique et pour lesquelles une relation de causalité avec le nelfinavir n’a pu être exclue, sont présentées ci-dessous. Ces données provenant d’un système de notifications spontanées, la fréquence des réactions indésirables n’est pas confirmée.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent (>= 0,1 %, <= 1 %) : réactions d’hypersensibilité incluant bronchospasme, fièvre, prurit, oedème facial et rash maculopapuleux ou dermatose bulleuse.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent, rare (>= 0,01 %, <= 1 %) : les associations antirétrovirales ont été associées à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie acquise) chez les patients atteints par le VIH, incluant une diminution de la graisse périphérique et faciale sous-cutanée, une augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de graisse rétrocervicale (lipodystrophie appelée bosse de bison).
Rare (>= 0,01 %, <= 0,1 %) : nouveaux cas de diabète ou aggravation d’un diabète existant.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent (>= 0,1 %, <= 1 %) : vomissements, pancréatite/élévation de l’amylase.
Rare (>= 0,01 %, <= 0,1 %) : ballonnement abdominal.

Affections hépatobiliaires :

Rare (>= 0,01 %, <= 0,1 %) : hépatite, augmentations des enzymes hépatiques et ictère quand le nelfinavir est utilisé en association avec d’autres agents antirétroviraux.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Rare (>= 0,01 %, <= 0,1 %) : une augmentation de la créatine phosphokinase sérique, des myalgies, myosites et rhabdomyolyses ont été rapportées avec des antiprotéases, particulièrement en association avec des analogues nucléosidiques.

Affections vasculaires :

Rare (>= 0,01 %, <= 0,1 %) : augmentation des hémorragies spontanées chez les patients hémophiles.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rare (<= 0,01 %), y compris des cas isolés : érythème multiforme.

Population pédiatrique : des effets indésirables supplémentaires ont été rapportés après la mise sur le marché et sont listés ci-dessous. Ces données étant issues d’un système de notification spontanée, la fréquence de ces effets indésirables est inconnue : hypertriglycéridémie, anémie, augmentation de l’acide lactique dans le sang, et pneumonie.

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque reconnus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Les associations antirétrovirales ont été associées à des anomalies du métabolisme comme l’augmentation des triglycérides sanguins, l’augmentation du cholestérol sanguin, la résistance à l’insuline, l’hyperglycémie et l’hyperlactatémie. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Sa fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

L’expérience de surdosage aigu avec Viracept chez l’homme est limitée. Il n’y a pas d’antidote spécifique. Lorsqu’elle est nécessaire, l’élimination du nelfinavir non absorbé peut être obtenue par vomissement ou lavage gastrique. L’administration de charbon actif peut également contribuer à l’élimination du nelfinavir non absorbé. Le nelfinavir se liant fortement aux protéines, il est peu probable qu’une dialyse puisse significativement l’éliminer du sang.

Les surdosages de nelfinavir pourraient théoriquement être associés à une prolongation de l’intervalle QT de l’ECG (cf également Sécurité préclinique). La surveillance des patients en situation de surdosage est recommandée.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux d’action directe (code ATC : J05AE04).

Mécanisme d’action :: La protéase du VIH est une enzyme requise pour le clivage protéolytique des polypeptides viraux, précurseurs des protéines associées au VIH infectieux. Le clivage de ces polypeptides viraux est essentiel à la maturation du virus infectieux. Le nelfinavir se lie réversiblement aux sites actifs de la protéase du VIH et empêche le clivage de ces polypeptides, entraînant la formation de particules virales immatures et non infectieuses.

Activité antivirale in vitro :: L’activité antivirale in vitro du nelfinavir a été démontrée pour les infections par le VIH, aussi bien aiguës que chroniques, dans les lignées cellulaires lymphoblastiques, des lymphocytes circulants et des monocytes/macrophages. Le nelfinavir est actif sur de nombreuses souches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH-1, et la souche du VIH-2 ROD. La concentration de nelfinavir efficace à 95 % se situe entre 7 et 111 nM (moyenne de 58 nM). Le nelfinavir a un effet antiviral additif, ou synergique, en association avec les inhibiteurs de transcriptase inverse, zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) et stavudine (d4T), sans augmentation de cytotoxicité.

Résistance :: L’échappement viral au nelfinavir peut se produire via des mutations des acides aminés de la protéase virale en position 30, 88 et 90.

In vitro :: Des isolats de VIH présentant une sensibilité réduite au nelfinavir ont été sélectionnés in vitro. Dans des essais cliniques, au cours d’une période allant de 2 à 82 semaines, des isolats de VIH provenant d’une sélection de patients, traités par nelfinavir seul ou en association avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse, ont été analysés pour leurs modifications phénotypiques (n = 19) ou génotypiques (n = 195 dont 157 analysables). Parmi les isolats analysables, plus de 10 % comportaient une ou plusieurs mutations de la protéase virale aux positions correspondant aux acides aminés 30, 35, 36, 46, 71, 77 et 88. Chez 19 patients pour lesquels les analyses à la fois phénotypique et génotypique ont été réalisées sur des isolats cliniques, 9 isolats de patients ont montré une réduction (de 5 à 93 fois) de leur sensibilité in vitro au nelfinavir. Les isolats de l’ensemble de ces 9 patients contenaient une ou plusieurs mutations du gène de la protéase virale. L’acide aminé en position 30 apparaît comme étant le site de mutation le plus fréquent.; Résistance croisée in vitro :; Des isolats de VIH issus de 5 patients traités par nelfinavir ont montré une réduction de leur sensibilité in vitro au nelfinavir de 5 à 93 fois par rapport à la valeur à l’inclusion, mais n’ont pas montré une diminution concordante de leur sensibilité in vitro à l’indinavir, au ritonavir, au saquinavir ou à l’amprénavir. A l’inverse, après un traitement par ritonavir, sur 7 isolats cliniques de sensibilité in vitro au ritonavir réduite (8 à 113 fois) par rapport à la valeur à l’inclusion, 6 ont montré également une diminution de leur sensibilité au nelfinavir (5 à 40 fois). Un isolat de VIH issu d’un patient traité par saquinavir a montré une diminution de sa sensibilité au saquinavir (7 fois) mais n’a pas montré une diminution concordante de sa sensibilité au nelfinavir. La résistance croisée entre nelfinavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse est peu probable car des cibles enzymatiques différentes sont impliquées. Des isolats cliniques (n = 5) de sensibilité réduite à la zidovudine, à la lamivudine, ou à la névirapine restent pleinement sensibles in vitro au nelfinavir.

In vivo :: Chez des patients recevant du nelfinavir en monothérapie ou du nelfinavir en association avec la zidovudine et la lamivudine ou la stavudine, l’incidence globale de la mutation D30N de la protéase virale dans les isolats analysables (n = 157) était de 54,8 %. L’incidence globale des autres mutations associées à une résistance primaire à l’IP était de 9,6 % pour la substitution L90M alors que les substitutions en 48, 82 et 84 n’ont pas été observées.

Données de pharmacodynamie clinique :

Il a été montré que le traitement par le nelfinavir, seul ou en association avec d’autres antirétroviraux, réduit la charge virale et augmente le taux de lymphocytes CD4 chez les patients séropositifs pour le VIH-1. Les diminutions de l’ARN du VIH observées avec le nelfinavir en monothérapie étaient moins prononcées et d’une durée plus courte. Les effets du nelfinavir (seul ou en association avec d’autres antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l’activité de la maladie, le taux de lymphocytes CD4 et le taux d’ARN viral, ont été évalués dans plusieurs études portant sur des patients infectés par le VIH-1.

L’efficacité de la posologie en deux fois par jour par rapport à la posologie en trois fois par jour a été évaluée avec Viracept 250 mg comprimé tout d’abord chez des patients naïfs d’inhibiteurs de la protéase. Une étude ouverte, randomisée, a comparé la diminution du taux d’ARN viral obtenue avec 1250 mg de nelfinavir administrés en deux prises par jour par rapport à celle obtenue avec 750 mg de nelfinavir administrés en trois prises par jour chez des patients naïfs d’IP, recevant également de la stavudine (30 à 40 mg deux fois par jour) et de la lamivudine (150 mg trois fois par jour).

Proportion de patients avec un taux d’ARN viral en dessous de la limite de quantification (dosages sensible et ultrasensible) à la 48^e semaine
Dosage	Analyse	Viracept en 2 prises/j	Viracept en 3 prises/j	CI 95 %
Sensible	Données observées	135/164 (82 %)	146/169 (86 %)	(- 12, + 4)
	LOCF^*	145/200 (73 %)	161/206 (78 %)	(- 14, + 3)
	ITT^ (NC = F^*)	135/200 (68 %)	146/206 (71 %)	(- 12, + 6)
Ultra-sensible	Données observées	114/164 (70 %)	125/169 (74 %)	(- 14, + 5)
	LOCF^*	121/200 (61 %)	136/206 (66 %)	(- 15, + 4)
	ITT^ (NC = F^*)	114/200 (57 %)	125/206 (61 %)	(- 13, + 6)

^* report de la dernière valeur disponible.

^** intention de traiter.

^*** données manquantes = échec.

La posologie en deux prises par jour a entraîné des concentrations plasmatiques maximales significativement plus élevées que celles obtenues avec la posologie en trois prises par jour. De petites différences, statistiquement non significatives, ont été observées pour les autres paramètres pharmacocinétiques, sans tendance en faveur d’une des deux posologies. Bien que l’étude 542 ne montrait aucune différence statistiquement significative entre les deux posologies en terme d’efficacité dans une population de patients essentiellement naïfs d’antirétroviraux, la pertinence de ces résultats chez les patients prétraités par des antirétroviraux n’est pas connue.

Dans une étude, 297 patients séropositifs pour le VIH-1 ont reçu la zidovudine et la lamivudine plus le nelfinavir (2 doses différentes) ou seulement la zidovudine et la lamivudine ; le nombre moyen initial de cellules CD4 était de 288 cellules/mm³ et le taux moyen initial de l’ARN plasmatique du VIH était de 5,21 log10 copies/ml (160 394 copies/ml). La diminution moyenne du taux d’ARN viral mesurée à la 24^e semaine par PCR (< 400 copies/ml) était de 2,33 log10 chez les patients recevant l’association thérapeutique avec 750 mg de nelfinavir trois fois par jour, comparé à 1,34 log10 chez les patients recevant seulement la zidovudine et la lamivudine. A la 24^e semaine, le pourcentage des patients dont le taux d’ARN viral a diminué au-dessous de la limite de détection du dosage (< 400 copies/ml) a été de 81 % et 8 % pour les groupes traités respectivement par 750 mg de nelfinavir trois fois par jour associé à la zidovudine et à la lamivudine ou par zidovudine et lamivudine. A la 24^e semaine, le taux moyen de lymphocytes CD4 a été augmenté de 150 et 95 cellules/mm³ pour les groupes traités respectivement par 750 mg de nelfinavir trois fois par jour associé à la zidovudine et à la lamivudine ou par zidovudine et lamivudine. A la 48^e semaine, approximativement 75 % des patients traités par 750 mg de nelfinavir trois fois par jour associé à la zidovudine et à la lamivudine sont restés au-dessous du seuil de détection du dosage (< 400 copies/ml) ; l’augmentation moyenne du taux de lymphocytes CD4 a été de 198 cellules/mm³ dans ce groupe.

Aucune différence importante dans l’innocuité ou la tolérance n’a été observée entre les groupes de traitement en deux prises par jour et en trois prises par jour ; la même proportion de patients présentait les effets indésirables, de quelque intensité que ce soit, dans chacun des deux bras, indépendamment de leur lien avec le traitement.

Les concentrations plasmatiques de certains inhibiteurs de la protéase du VIH-1 qui sont métabolisés principalement par le CYP3A4 peuvent être augmentées par la coadministration de faibles doses de ritonavir qui est un inhibiteur de ce métabolisme. Le principe du traitement pour plusieurs de ces inhibiteurs de protéase qui sont impliqués dans ce type d’interaction consiste en la coadministration de faibles doses de ritonavir (« boosting ») afin d’accroître les concentrations plasmatiques et d’optimiser l’efficacité antivirale. Pour le nelfinavir, qui est métabolisé de façon prédominante par le CYP2C19 et seulement partiellement par le CYP3A4, les concentrations plasmatiques ne sont pas fortement augmentées par la coadministration de ritonavir et par conséquent, il n’est pas nécessaire de coadministrer le nelfinavir avec de faibles doses de ritonavir. Deux études ont comparé la tolérance et l’efficacité du nelfinavir (non boosté) et d’inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir, chacun en association avec d’autres molécules antirétrovirales.

L’étude M98-863 est une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral, comparant lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour, n = 326) au nelfinavir (750 mg 3 fois par jour, n = 327), chacun en association avec de la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et de la stavudine (40 mg deux fois par jour). La médiane de la charge virale à l’inclusion était respectivement de 4,98 log10 copies/ml et 5,01 log10 copies/ml dans les bras de traitement nelfinavir et lopinavir/ritonavir. La médiane du taux de CD4+ à l’inclusion était de 232 cellules/mm³ dans les deux bras. A la semaine 48, 63 % des patients sous nelfinavir et 75 % des patients sous lopinavir/ritonavir avaient une charge virale inférieure à 400 copies/ml alors que 52 % des patients sous nelfinavir et 67 % des patients sous lopinavir/ritonavir avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml (analyse en intention de traiter où les perdus de vue ont été considérés comme étant en échec thérapeutique). L’augmentation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l’inclusion était de 195 cellules/mm³ et de 207 cellules/mm³ dans les bras nelfinavir et lopinavir/ritonavir respectivement. A 48 semaines de traitement, une proportion significativement plus importante de patients dans le bras lopinavir/ritonavir avait une charge virale < 50 copies/ml par rapport au bras nelfinavir.

L’étude APV3002 est une étude randomisée en ouvert menée chez 649 patients à un stade avancé de la maladie à VIH et naïfs de traitement antirétroviral, comparant fosamprénavir/ritonavir (1400 mg/200 mg une fois par jour, n = 322) au nelfinavir (1250 mg deux fois par jour, n = 327), chacun administré avec de la lamivudine (150 mg deux fois par jour) ou de l’abacavir (300 mg deux fois par jour). La médiane de la charge virale à l’inclusion était de 4,8 log10 copies/ml dans les deux bras de traitement. Les médianes des taux de CD4+ à l’inclusion étaient respectivement de 177 et 166 cellules/mm³ dans les bras de traitement nelfinavir et fosamprénavir/ritonavir. A la semaine 48, les résultats étaient comparables (non infériorité) entre les bras nelfinavir et fosamprénavir/ritonavir avec 68 % des patients sous nelfinavir et 69 % des patients sous fosamprénavir/ritonavir ayant une charge virale plasmatique < 400 copies/ml alors que 53 % des patients sous nelfinavir et 55 % des patients sous fosamprénavir/ritonavir avaient une charge virale plasmatique < 50 copies/ml (analyse en intention de traiter où les cas de rebond et arrêt de traitement ont été considérés comme des échecs thérapeutiques). L’augmentation moyenne du taux de CD4+ à la 48^e semaine par rapport à l’inclusion était de 207 cellules/mm³ et 203 cellules/mm³ dans les groupes nelfinavir et fosamprénavir/ritonavir respectivement. Le taux d’échec virologique était plus important dans le groupe nelfinavir (17 %) que dans le groupe fosamprénavir/ritonavir (7 %). Il y a eu significativement moins d’émergence de résistance aux INTI avec le fosamprénavir/ritonavir qu’avec le nelfinavir (13 % versus 57 % ; p < 0,001).

PHARMACOCINÉTIQUE

Les propriétés pharmacocinétiques du nelfinavir ont été évaluées chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH. Aucune différence importante n’a été observée entre les volontaires sains et les patients infectés par le VIH.

Absorption :: Après administration orale d’une dose unique ou de plusieurs doses de 500 mg à 750 mg (2 à 3 comprimés à 250 mg) avec de la nourriture, les concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir ont été généralement obtenues au bout de 2 à 4 heures.; Après administration répétée de 750 mg de nelfinavir toutes les 8 heures pendant 28 jours (état d’équilibre), les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) se situaient en moyenne entre 3 et 4 µg/ml, et les concentrations plasmatiques précédant immédiatement la dose suivante (minimum) se situaient entre 1 et 3 µg/ml. Une plus grande augmentation de la concentration plasmatique de nelfinavir que proportionnelle à la dose a été observée après administration de doses uniques, cependant, ceci n’a pas été observé après administration réitérée.; Une étude de pharmacocinétique chez des patients séropositifs pour le VIH a comparé l’administration réitérée de doses de 1250 mg deux fois par jour à l’administration réitérée de doses de 750 mg trois fois par jour pendant 28 jours. Les patients recevant Viracept deux fois par jour (n = 10) présentaient des concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir (Cmax) de 4 µg/ml ± 0,8 et des concentrations minimales le matin et le soir respectivement de 2,2 µg/ml ± 1,3 et de 0,7 µg/ml ± 0,4. Les patients recevant Viracept trois fois par jour (n = 11) présentaient des concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir (Cmax) de 3 µg/ml ± 1,6 et des concentrations minimales le matin et le soir respectivement de 1,4 µg/ml ± 0,6 et de 1 µg/ml ± 0,5. La différence entre les concentrations minimales du matin et de l’après-midi ou du soir pour les posologies à trois et deux prises par jour a également été observée chez des volontaires sains pour lesquels les dosages avaient été réalisés à des intervalles précis de 8 et 12 heures.; La pharmacocinétique du nelfinavir est similaire lors de l’administration en deux prises par jour et en trois prises par jour. Chez des patients, l’AUC0-24 du nelfinavir après administration de 1250 mg deux fois par jour était de 52,8 µg × h/ml ± 15,7 (n = 10), et était de 43,6 µg × h/ml ± 17,8 (n = 11) après administration de 750 mg trois fois par jour. L’exposition minimale au produit reste au moins 20 fois supérieure à la CI95 moyenne dans l’intervalle entre 2 doses, pour les 2 schémas posologiques. La relation clinique entre les mesures in vitro et l’activité du médicament et ses résultats cliniques n’a pas été établie. Une augmentation des concentrations plasmatiques de nelfinavir, plus que proportionnelle à la dose, a été observée après administration en dose unique ; cet effet n’a pas été retrouvé après administration en doses répétées.; La biodisponibilité absolue de Viracept n’a pas été déterminée.

Effet des aliments sur l’absorption orale :

Les aliments augmentent l’exposition au nelfinavir et diminuent la variabilité pharmacocinétique du nelfinavir comparé à l’administration à jeun. Dans une étude, des volontaires sains ont reçu une dose unique de 1250 mg de Viracept (5 comprimés à 250 mg) à jeun ou après un repas (trois repas différents par leur teneur en calories et en lipides). Dans une seconde étude, des volontaires sains ont reçu une dose unique de 1250 mg de Viracept (5 comprimés à 250 mg) à jeun ou après un repas (deux repas différents par leur teneur en lipides). Les résultats de ces deux études sont résumés ci-dessous.

Augmentation de l’ASC, de la Cmax et du Tmax du Nelfinavir suite à l’administration de 1250 mg de Viracept (5 comprimés à 250 mg) après un repas comparé à l’administration à jeun :
Nb Kcal	% lipides	Nb sujets	ASC × par	Cmax × par	Augmentation du Tmax (h)
125	20	n = 21	2,2	2,0	1,00
500	20	n = 22	3,1	2,3	2,00
1000	50	n = 23	5,2	3,3	2,00

Augmentation de l’ASC, de la Cmax et du Tmax du nelfinavir suite à l’administration de 1250 mg de Viracept (5 comprimés à 250 mg) après un repas pauvre en lipides (20 %) versus un repas riche en lipides (50 %) comparé à l’administration à jeun :
Nb Kcal	% lipides	Nb sujets	ASC × par	Cmax × par	Augmentation du Tmax (h)
500	20	n = 22	3,1	2,5	1,8
500	50	n = 22	5,1	3,8	2,1

L’exposition au nelfinavir augmente lorsque la teneur en calories ou en lipides des repas pris avec Viracept est augmentée.

Distribution :: Le nelfinavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (>= 98 %). Les volumes de distribution estimés chez l’animal comme chez l’homme vont de 2 à 7 l/kg ce qui dépasse le volume total d’eau corporelle et indique une large pénétration du nelfinavir dans les tissus.

Métabolisme :: Des études in vitro ont démontré que de multiples isoformes du cytochrome P450, dont le CYP3A, le CYP2C19/C9 et le CYP2D6 sont responsables du métabolisme du nelfinavir. Un métabolite principal et plusieurs métabolites mineurs d’oxydation ont été retrouvés dans le plasma. Le métabolite d’oxydation principal, M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir) présente in vitro, une activité antivirale équivalente à celle de la molécule mère, et sa formation est catalysée par le cytochrome polymorphe CYP2C19. La dégradation ultérieure de M8 paraît être catalysée par le CYP3A4. Chez les sujets présentant une activité normale du CYP2C19, les concentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 25 % de la concentration plasmatique totale liée au nelfinavir. On peut s’attendre chez les métaboliseurs lents du CYP2C19 ou chez des patients recevant conjointement de puissants inhibiteurs du CYP2C19 (cf Interactions) à une élévation des concentrations plasmatiques du nelfinavir alors que les concentrations de tert-butyl hydroxy nelfinavir devraient être négligeables ou non détectables.

Élimination :: Les estimations de la clairance après administration orale de doses uniques (24 à 33 l/h) et de doses répétées (26 à 61 l/h) montrent que le nelfinavir présente une biodisponibilité hépatique moyenne à élevée. La dernière demi-vie d’élimination plasmatique était généralement de 3,5 à 5 heures. La majeure partie (87 %) d’une dose orale de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone 14 a été retrouvée dans les fèces. La radioactivité fécale totale provenait du nelfinavir (22 %) et de nombreux métabolites hydroxylés (78 %). Seulement 1 à 2 % de la dose ont été retrouvés dans les urines, le nelfinavir inchangé représentant le principal composant.

Pharmacocinétique dans des populations particulières :

Enfant :

Chez les enfants âgés de 2 à 13 ans, la clairance du nelfinavir administré par voie orale est 2 à 3 fois plus élevée que chez l’adulte avec une grande variabilité interindividuelle. Chez l’enfant, l’administration de la poudre orale ou des comprimés pelliculés de Viracept, à une dose d’environ 25 à 30 mg/kg trois fois par jour, avec de la nourriture, permet d’atteindre des concentrations plasmatiques à l’équilibre qui sont similaires à celles atteintes chez des patients adultes recevant 750 mg trois fois par jour.

La pharmacocinétique du nelfinavir a été étudiée dans 5 études chez l’enfant de la naissance à l’âge de 13 ans. Les patients ont reçu Viracept, soit trois fois par jour, soit deux fois par jour, avec des aliments ou lors de repas. Les posologies et les valeurs d’ASC24 associées sont résumées ci-dessous.

Résumé de l’ASC24 à l’équilibre du Nelfinavir dans les études pédiatriques :
N° protocole	Posologie⁽¹⁾	N⁽²⁾	Age	Aliments pris avec Viracept	ASC24 (mg.h/l) Moyenne arithmétique ± DS
AG1343-524	20 (19-28) mg/kg 3 fois/jour	14	2-13 ans	Poudre avec du lait, du lait maternisé, du flan ou de l’eau lors d’un repas léger ou prise d’un comprimé avec un repas léger	56,1 ± 29,8
PACTG-725	55 (48-60) mg/kg 2 fois/jour	6	3-11 ans	Avec des aliments	101,8 ± 56,1
PENTA 7	40 (34-43) mg/kg 3 fois/jour	4	2-9 mois	Avec du lait	33,8 ± 8,9
PENTA 7	75 (55-83) mg/kg 2 fois/jour	12	2-9 mois	Avec du lait	37,2 ± 19,2
PACTG-353	40 (14-56) mg/kg 2 fois/jour	10	6 sem	Poudre avec de l’eau, du lait, du lait maternisé, du lait de soja ou des suppléments diététiques	44,1 ± 27,4
PACTG-353	40 (14-56) mg/kg 2 fois/jour	10	1 sem		45,8 ± 32,1

⁽¹⁾ Posologie spécifiée par le protocole (intervalle de dose effectif).

⁽²⁾ N : nombre de sujets avec des données pharmacocinétiques évaluables.

Les concentrations moyennes résiduelles ne sont pas présentées dans ce tableau car elles ne sont pas disponibles à partir de toutes les études.

Des données pharmacocinétiques sont également disponibles pour 86 patients (âgés de 2 à 12 ans) ayant reçu du Viracept 25-35 mg/kg trois fois par jour dans l’étude AG1343-556. Les données pharmacocinétiques de l’étude AG1343-556 étaient plus variables que celles provenant d’autres études conduites chez l’enfant ; l’intervalle de confiance à 95 % de l’ASC24 était de 9 à 121 mg.h/l.

Globalement, l’utilisation de Viracept chez l’enfant est associée à une exposition très variable au médicament. La raison de cette plus grande variabilité n’est pas connue mais pourrait être due à l’irrégularité de la prise d’aliments chez l’enfant.

Sujet âgé :: Il n’y a pas de données disponibles chez le sujet âgé.

Insuffisance hépatique :: Les paramètres pharmacocinétiques du nelfinavir après administration de plusieurs doses n’ont pas été étudiés chez les patients séropositifs pour le VIH avec une insuffisance hépatique. Les paramètres pharmacocinétiques du nelfinavir, après administration d’une dose unique de 750 mg, ont été étudiés chez des patients insuffisants hépatiques et chez des volontaires sains. Dans les groupes d’insuffisants hépatiques (classes A à C selon la classification de Child-Turcotte), une augmentation de 49 à 69 % de l’AUC du nelfinavir a été observée par rapport au groupe de volontaires sains. La dose orale unique de 750 mg a été bien tolérée par les volontaires sains et les sujets insuffisants hépatiques participant à cette étude. Aucune recommandation posologique ne peut être tirée des résultats de cette étude. Une seconde étude a évalué la pharmacocinétique à l’équilibre du nelfinavir (1250 mg deux fois par jour pendant 2 semaines) chez des adultes séronégatifs pour le VIH avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A ; n = 6) ou modérée (Child-Pugh B ; n = 6). Comparé aux sujets avec une fonction hépatique normale, l’ASC et la Cmax du nelfinavir n’étaient pas significativement différentes chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère mais étaient augmentées de 62 % et de 22 % respectivement chez les sujets avec une insuffisance hépatique modérée.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Lors d’études in vitro, les canaux potassiques de cellules cardiaques humaines clonées (hERG) ont été inhibés par de fortes concentrations de nelfinavir et de son métabolite actif M8. Les canaux potassiques hERG ont été inhibés de 20 % par des concentrations de nelfinavir et de M8 qui sont, respectivement, approximativement quatre à cinq fois et soixante-dix fois supérieures aux fractions libres thérapeutiques moyennes atteintes chez l’homme. A l’opposé, aucun effet suggérant une prolongation de l’intervalle QT de l’ECG n’a été observé à des doses similaires chez le chien ou sur coeur isolé. La pertinence clinique de ces données in vitro demeure inconnue. Néanmoins, d’après les données résultant de produits connus pour prolonger l’intervalle QT, un blocage des canaux potassiques hERG de plus de 20 % peut être cliniquement significatif. Par conséquent, la possibilité de prolongation de l’intervalle QT doit être envisagée dans les cas de surdosage (cf Surdosage).

Toxicité aiguë et chronique :: Des études de toxicité aiguë et chronique ont été conduites chez la souris (500 mg/kg/jour), le rat (jusqu’à 1000 mg/kg/jour) et le singe (jusqu’à 800 mg/kg/jour). Une augmentation de la masse du foie et une hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes proportionnelle à la dose ont été observées chez le rat. Une perte de poids et un dépérissement physique général, ainsi que des signes généraux de toxicité gastro-intestinale ont été observés chez le singe.

Mutagénicité :: Des études in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique ont montré que le nelfinavir est dépourvu d’effets mutagènes ou génotoxiques.

Carcinogénicité :: Des études de carcinogénicité avec le mésilate de nelfinavir ont été réalisées chez la souris et le rat par voie orale sur une période de deux ans. Chez la souris, l’administration de doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/j n’a pas mis en évidence un effet oncogène. Chez le rat, l’administration de 1000 mg/kg/j a entraîné une augmentation des incidences d’adénomes et de carcinomes des cellules folliculaires thyroïdiennes, par rapport aux témoins. Les expositions systémiques étaient 3 à 4 fois supérieures à celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques. L’administration de 300 mg/kg/j a entraîné une augmentation de l’incidence d’adénomes folliculaires thyroïdiens. Il a été montré que l’administration chronique de nelfinavir chez le rat produisait des effets compatibles avec une induction enzymatique, prédisposant le rat, mais pas l’homme, aux néoplasmes thyroïdiens. Les données disponibles suggèrent qu’il est peu probable que le nelfinavir soit carcinogène chez l’homme.

INCOMPATIBILITÉS

Viracept poudre orale ne doit pas être mélangé à des substances acides compte tenu du goût (cf Posologie/Mode d’administration).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation du comprimé pelliculé :: 3 ans.

Durée de conservation de la poudre orale :: 2 ans.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à une température ne dépassant pas + 30 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Viracept poudre orale :

Deux cuillères-mesures sont fournies dans la boîte, une cuillère-mesure de 1 gramme blanche et une cuillère-mesure de 5 grammes bleue.

Remplir à ras bord une cuillère-mesure en utilisant le manche de la seconde cuillère pour éliminer l’excès de poudre.
Mélanger la poudre avec de l’eau, du lait, du lait maternisé, du lait de soja, du lait de soja maternisé, des suppléments diététiques ou du flan.
Ne pas mélanger la poudre avec des jus ou des aliments acides.
Il est recommandé que la poudre mélangée aux milieux décrits en 2 soit utilisée dans les 6 heures.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle.
AMM	EU/1/97/054/005 ; CIP 3400935759658 (1998, RCP rév 20.01.2010) comprimé pelliculé.
	EU/1/97/054/001 ; CIP 3400934616938 (1998, RCP rév 20.01.2010) poudre orale.


Prix :	407.83 euros (300 comprimés).
	49.09 euros (poudre orale).
Remb Séc soc à 100 %.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9223730 (comprimé pelliculé) : 1.18 euros.
	UCD 9196424 (flacon de poudre orale) : 37.04 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Collect.

Titulaire de l’AMM : Roche Registration Limited, 40, Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Royaume-Uni.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
Tél : 01 49 35 80 37. Fax : 01 49 35 80 01

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