VIRAFERONPEG®

peginterféron alfa-2b

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche) et solvant (limpide, incolore) pour solution injectable (SC) à 50 µg, 80 µg, 100 µg, 120 µg, 150 µg : Stylo prérempli à usage unique (cartouche bicompartimentée) + 1 aiguille + 2 tampons nettoyants, boîtes de 1 et de 4.

COMPOSITION

Poudre :	p stylo^*
Peginterféron alfa-2b^**	50 µg
ou	80 µg
ou	100 µg
ou	120 µg
ou	150 µg

Excipients (communs) : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique dihydraté, saccharose et polysorbate 80.

Solvant : eau ppi.

Teneur en saccharose : 40 mg/0,5 ml.

Volume délivré par le stylo : 0,5 ml.

^* chaque stylo prérempli contient une quantité suffisante de peginterféron alfa-2b, exprimé en protéine base, dans une poudre et une quantité correspondante de solvant, pour délivrer 50 µg, 80 µg, 100 µg, 120 µg ou 150 µg/0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution comme recommandé.

^** conjugué covalent de l’interféron alfa-2b recombinant (produit par la technique de l’ADNr dans des cellules d’Escherichia coli hébergeant un plasmide hybride, issu du génie génétique, ayant intégré un gène d’interféron alfa-2b provenant de leucocytes humains) avec le monométhoxy-polyéthylèneglycol. L’activité de ce produit ne doit pas être comparée à celle d’une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique (cf Pharmacodynamie).

INDICATIONS

Patients adultes :: ViraferonPeg est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’hépatite C chronique ayant un ARN du virus de l’hépatite C positif (ARN-VHC), y compris les patients ayant une cirrhose compensée et/ou co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; La meilleure façon d’utiliser ViraferonPeg dans cette indication est de l’associer à la ribavirine.; Cette association est indiquée chez les patients naïfs, y compris les patients co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable et chez les patients en cas d’échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non pégylé) et ribavirine en traitement combiné ou par interféron alpha en monothérapie (cf Pharmacodynamie).; L’interféron en monothérapie, dont ViraferonPeg, est indiqué principalement en cas d’intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

Population pédiatrique de 3 ans et plus :: ViraferonPeg est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus, et des adolescents, atteints d’hépatite C chronique, non préalablement traités, en l’absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif.; Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l’âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance. La réversibilité de l’inhibition de la croissance n’est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Se reporter également au résumé des caractéristiques du produit (RCP) de la ribavirine gélules ou solution buvable lorsque ViraferonPeg est utilisé en association avec la ribavirine.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié et suivi uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement des patients ayant une hépatite C.

Dose à administrer :: ViraferonPeg doit être administré en une injection sous-cutanée hebdomadaire. Chez l’adulte, la dose administrée dépend de son utilisation en association avec la ribavirine ou en monothérapie.

Traitement combiné par ViraferonPeg et ribavirine chez les patients adultes :

ViraferonPeg 1,5 µg/kg/semaine avec des gélules de ribavirine.

La dose requise de 1,5 µg/kg de ViraferonPeg à utiliser en association avec la ribavirine peut être administrée en fonction du poids du patient avec le dosage adapté de ViraferonPeg stylo/flacon conformément au tableau 1. Les gélules de ribavirine sont administrées par voie orale quotidiennement en deux prises au moment des repas (matin et soir).

Tableau 1 :
Doses à utiliser pour le traitement combiné
Poids du patient (kg)	ViraferonPeg		Gélules de ribavirine
Poids du patient (kg)	Dosage du flacon/stylo à utiliser (µg/0,5 ml)	Volume à injecter 1 fois/semaine (ml)	Dose quotidienne totale (mg)	Nombre de gélules (200 mg)
< 40	50	0,5	800	4^(a)
40 – 50	80	0,4	800	4^(a)
51 – 64	80	0,5	800	4^(a)
65 – 75	100	0,5	1000	5^(b)
76 – 80	120	0,5	1000	5^(b)
81 – 85	120	0,5	1200	6^(c)
86-105	150	0,5	1200	6^(c)
> 105	150	0,5	1400	7^(d)

^(a) 2 le matin, 2 le soir.

^(b) 2 le matin, 3 le soir.

^(c) 3 le matin, 3 le soir.

^(d) 3 le matin, 4 le soir.

Durée du traitement – Patients naïfs :

Prédictibilité d’une réponse virologique prolongée :

Les patients infectés par un virus de génotype 1 qui n’ont pas obtenu un ARN-VHC indétectable ou qui n’ont pas démontré une réponse virologique adéquate à la 4^e ou à la 12^e semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec réponse virologique prolongée et l’arrêt de leur traitement doit être envisagé (cf Pharmacodynamie).

Génotype 1 :
Les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la 12^e semaine de traitement doivent poursuivre le traitement 9 mois de plus (soit une durée totale de 48 semaines).
Les patients ayant, à la 12^e semaine de traitement, un taux d’ARN-VHC détectable mais ayant diminué de >= 2 log par rapport à la valeur initiale doivent être réévalués à la 24^e semaine de traitement et, si l’ARN-VHC est indétectable, ils doivent poursuivre le traitement complet (soit une durée totale de 48 semaines). Cependant, si l’ARN-VHC est encore détectable à la 24^e semaine de traitement, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Dans le sous-groupe de patients de génotype 1 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) ayant un taux d’ARN-VHC indétectable à la 4^e semaine de traitement et restant indétectable à la 24^e semaine, le traitement peut soit être arrêté après ces 24 semaines de traitement, soit être poursuivi 24 semaines supplémentaires (soit une durée totale de traitement de 48 semaines). Cependant, un traitement d’une durée de 24 semaines peut être associé à un risque plus élevé de rechute par rapport à un traitement de 48 semaines (cf Pharmacodynamie).
Génotype 2 ou 3 : Il est recommandé que tous les patients soient traités pendant 24 semaines, à l’exception des patients co-infectés VHC-VIH qui doivent être traités 48 semaines.
Génotype 4 : En général, les patients de génotype 4 sont considérés comme plus difficiles à traiter et les données limitées de l’étude (n = 66) sont compatibles avec une durée de traitement identique à celle recommandée pour le génotype 1.

Durée du traitement – Co-infection VHC-VIH :: La durée de traitement recommandée pour les patients co-infectés VHC-VIH est de 48 semaines, quel que soit le génotype.; Prédictibilité d’une réponse et de l’absence de réponse chez les patients co-infectés VHC-VIH :; L’obtention d’une réponse virologique précoce à la 12^e semaine, définie comme une diminution de 2 log de la charge virale ou des niveaux indétectables de l’ARN-VHC, s’est révélée être prédictive d’une réponse prolongée. La valeur prédictive négative pour l’obtention d’une réponse prolongée chez les patients co-infectés VHC-VIH traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine a été de 99 % (67/68 ; Étude 1) : cf Pharmacodynamie. Une valeur prédictive positive de 50 % (52/104 ; Étude 1) a été observée chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant le traitement combiné.

Durée du traitement – Retraitement :: Prédictibilité d’une réponse virologique prolongée :; Tous les patients, quel que soit leur génotype, ayant un taux sérique d’ARN-VHC en dessous des limites de détection à la 12^e semaine doivent être traités 48 semaines. Les patients re-traités qui n’ont pas eu de réponse virologique (c’est-à-dire un ARN-VHC inférieur à la limite de détection) à la 12^e semaine ont peu de chance de devenir des répondeurs après 48 semaines de traitement (cf Pharmacodynamie).; Une durée de retraitement supérieure à 48 semaines chez les patients non répondeurs de génotype 1 n’a pas été étudiée avec l’interféron alfa-2b pégylé en association avec la ribavirine.

Population pédiatrique de 3 ans et plus :

Chez les enfants et les adolescents, la posologie est déterminée en fonction de la surface corporelle pour ViraferonPeg et en fonction du poids pour la ribavirine. La posologie de ViraferonPeg recommandée est de 60 µg/m²/semaine en sous-cutané, en association avec la ribavirine à 15 mg/kg/jour par voie orale en deux prises au moment des repas (matin et soir).

Durée du traitement :

Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Par extrapolation des données cliniques sur l’association avec l’interféron non pégylé dans la population pédiatrique (valeur prédictive négative de 96 % pour l’association interféron alfa-2b/ribavirine), les patients qui n’ont pas eu de réponse virologique à la 12^e semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée. Il est donc recommandé d’interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l’association ViraferonPeg/ribavirine si la diminution de l’ARN-VHC à la 12^e semaine est < 2 log₁₀ par rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN-VHC est détectable à la 24^e semaine de traitement.
Génotype 2 ou 3 : La durée recommandée de traitement est 24 semaines.
Génotype 4 : Seuls 5 enfants et adolescents de génotype 4 ont été traités dans l’essai clinique ViraferonPeg/ribavirine. La durée recommandée de traitement est de 1 an. Il est recommandé d’interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l’association ViraferonPeg/ribavirine si la diminution de l’ARN-VHC à la 12^e semaine est < 2 log₁₀ par rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN-VHC est détectable à la 24^e semaine de traitement.

ViraferonPeg en monothérapie – Adultes :

En monothérapie, la posologie de ViraferonPeg est de 0,5 ou 1,0 µg/kg/semaine.

Le plus faible dosage disponible en flacon ou en stylo est 50 µg/0,5 ml ; par conséquent, pour les patients à qui la posologie de 0,5 µg/kg/semaine a été prescrite, les volumes d’injection doivent être ajustés conformément au tableau 2. Pour la posologie de 1,0 µg/kg, des ajustements similaires de volume ou de dosage peuvent être effectués conformément au tableau 2. ViraferonPeg en monothérapie n’a pas été étudié chez les patients co-infectés VHC-VIH.

Tableau 2 :
Doses à utiliser en monothérapie
Poids du patient (kg)	0,5 µg/kg		1,0 µg/kg
Poids du patient (kg)	Dosage du flacon/stylo à utiliser (µg/0,5 ml)	Volume à injecter 1 fois/sem (ml)	Dosage du flacon/stylo à utiliser (µg/0,5 ml)	Volume à injecter 1 fois/sem (ml)
30 – 35	50^*	0,15	50	0,3
36 – 45	50^*	0,2	50	0,4
46 – 56	50^*	0,25	50	0,5
57 – 72	50	0,3	80	0,4
73 – 88	50	0,4	80	0,5
89 – 106	50	0,5	100	0,5
106-120^**	80	0,4	120	0,5

^* Nécessité d’utiliser le flacon. Le volume minimum délivré par le stylo est 0,3 ml.

^** Pour les patients > 120 kg, la dose de ViraferonPeg doit être calculée en fonction du poids du patient.

Durée du traitement :: Pour les patients présentant une réponse virologique à la 12^e semaine, le traitement doit être poursuivi au moins 3 mois de plus (soit une durée totale de 6 mois). La décision de poursuivre le traitement jusqu’à 1 an doit être basée sur d’autres facteurs pronostiques (par exemple, génotype, âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale).

Modification des doses chez tous les patients :: Si des effets indésirables ou des anomalies sévères des analyses de laboratoire apparaissent pendant le traitement par ViraferonPeg en monothérapie ou en association avec la ribavirine, modifier de manière appropriée les posologies de chaque produit, jusqu’à ce que les effets indésirables cessent. L’observance au traitement pouvant être un facteur important de réponse, les posologies doivent être maintenues aussi proches que possible des posologies recommandées. Des recommandations en matière de modification de la posologie ont été développées durant les essais cliniques.

Recommandations en matière de réduction de la posologie pour le traitement combiné :

Tableau 2a :
Recommandations en matière de modification de la posologie pour le traitement combiné (avec la ribavirine) basées sur les paramètres biologiques
Paramètres biologiques	Diminuer uniquement la dose quotidienne de ribavirine (cf note 1) si :	Diminuer uniquement la dose de ViraferonPeg (cf note 2) si :	Interrompre le traitement combiné si :
Hémoglobine	< 10 g/dl	–	< 8,5 g/dl
Adulte : Hémoglobine chez les patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable Enfant et adolescent : sans objet	Diminution >= 2 g/dl de l’hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)		< 12 g/dl après 4 semaines de traitement à une dose déjà diminuée
Leucocytes	–	< 1,5 × 10⁹/l	< 1,0 × 10⁹/l
Neutrophiles	–	< 0,75 × 10⁹/l	< 0,5 × 10⁹/l
Plaquettes	–	< 50 × 10⁹/l (adulte)	< 25 × 10⁹/l (adulte)
	–	< 70 × 10⁹/l (enfant et adolescent)	< 50 × 10⁹/l (enfant et adolescent)
Bilirubine directe	–	–	2,5 × LNS^*
Bilirubine indirecte	> 5 mg/dl	–	> 4 mg/dl (pendant > 4 semaines)
Créatininémie	–	–	> 2,0 mg/dl
Clairance de la créatinine	–	–	Arrêter Rebetol si ClCr < 50 ml/min
ALAT/ASAT	–	–	2 × valeurs initiales et > 10 × LNS^*

^* Limite normale supérieure.

Note 1 : chez les adultes, la première réduction de la dose de ribavirine est de 200 mg/jour (sauf pour les patients recevant une dose de 1400 mg ; dans ce cas, la réduction doit être de 400 mg/jour). Si besoin, la deuxième réduction de dose de ribavirine est de 200 mg supplémentaires par jour. Les patients dont la posologie de ribavirine est abaissée à 600 mg/jour doivent recevoir une gélule à 200 mg le matin et deux gélules à 200 mg le soir. Chez les enfants et les adolescents, la dose de ribavirine est abaissée à 12 mg/kg/jour (1^re réduction de dose), puis à 8 mg/kg/jour (2^e réduction de dose).
Note 2 : chez les adultes, la dose de ViraferonPeg est d’abord abaissée à 1 µg/kg/semaine (1^re réduction de dose). Si besoin, la dose de ViraferonPeg est abaissée à 0,5 µg/kg/semaine (2^e réduction de dose). Pour les patients suivant une monothérapie par ViraferonPeg : voir la rubrique des recommandations de réduction de dose en monothérapie pour la réduction de dose. Chez les enfants et les adolescents, la dose de ViraferonPeg est abaissée à 40 µg/m²/semaine (1^re réduction de dose), puis à 20 µg/m²/semaine (2^e réduction de dose).

La réduction de dose de ViraferonPeg chez l’adulte peut être effectuée en réduisant le volume prescrit ou en utilisant un dosage plus faible conformément au tableau 2b. La réduction de dose de ViraferonPeg chez l’enfant et l’adolescent se fait par modification de la posologie recommandée selon un schéma en deux étapes partant de la dose de départ initiale de 60 µg/m²/semaine, pour diminuer à 40 µg/m²/semaine puis à 20 µg/m²/semaine, si nécessaire.

Tableaux 2b : Réduction en deux étapes des doses de ViraferonPeg utilisé en traitement combiné chez l’adulte
Première réduction de dose de ViraferonPeg à 1 µg/kg
Poids corporel (kg)	Dosage de ViraferonPeg à utiliser	Quantité de ViraferonPeg (µg) à administrer	Volume (ml) de ViraferonPeg à administrer
< 40	50µg/0,5 ml	35	0,35
40-50	50µg/0,5 ml	45	0,45
51-64	80µg/0,5 ml	56	0,35
65-75		72	0,45
76-85		80	0,5
86-105	120µg/0,5 ml	96	0,4
> 105	120µg/0,5 ml	108	0,45

Deuxième réduction de dose de ViraferonPeg à 0,5 µg/kg
Poids corporel (kg)	Dosage de ViraferonPeg à utiliser	Quantité de ViraferonPeg (µg) à administrer	Volume (ml) de ViraferonPeg à administrer
< 40	50µg/0,5 ml^*	20	0,2
40-50	50µg/0,5 ml^*	25	0,25
51-64	50µg/0,5 ml	30	0,3
65-75		35	0,35
76-85		45	0,45
86-105		50	0,5
> 105	80µg/0,5 ml	64	0,4

^* Nécessité d’utiliser le flacon. Le volume minimal délivré par le stylo est 0,3 ml.

Recommandations en matière de réduction de dose de ViraferonPeg en monothérapie chez les adultes :

Les recommandations en matière de modification de dose pour les patients adultes utilisant ViraferonPeg en monothérapie sont présentées dans le tableau 3a.

Tableau 3a :
Recommandations en matière de modification de la posologie pour ViraferonPeg en monothérapie chez l’adulte, basées sur les paramètres biologiques
Paramètres biologiques	Diminuer la dose de ViraferonPeg de moitié si :	Interrompre ViraferonPeg si :
Neutrophiles	< 0,75 × 10⁹/l	< 0,5 × 10⁹/l
Plaquettes	< 50 × 10⁹/l	< 25 × 10⁹/l

Pour les patients adultes recevant 0,5 µg/kg de ViraferonPeg en monothérapie, la réduction de dose doit être effectuée en réduisant de moitié le volume prescrit. Le stylo ne pouvant délivrer qu’un volume minimum de 0,3 ml, le flacon de 50 µg/0,5 ml doit être utilisé si nécessaire.

Pour les patients adultes recevant 1,0 µg/kg de ViraferonPeg en monothérapie, la réduction de dose doit être effectuée en réduisant de moitié le volume prescrit ou en utilisant un dosage plus faible conformément au tableau 3b.

Tableau 3b :
Réduction des doses de ViraferonPeg utilisé en monothérapie 1,0 µg/kg chez les adultes
Poids du patient (kg)	Dose réduite (µg)	Dosage du flacon/stylo à utiliser (µg/0,5 ml)	Volume à injecter 1 fois/sem (ml)	Quantité délivrée (µg)
30 – 35	15	50^*	0,15	15
36 – 45	20	50^*	0,2	20
46 – 56	25	50^*	0,25	25
57 – 72	32	50	0,3	30
73 – 89	40	50	0,4	40
90 – 106	50	50	0,5	50
> 106	60	80	0,4	64

^* Nécessité d’utiliser le flacon. Le volume minimal délivré par le stylo est 0,3 ml.

Populations particulières :

Utilisation en cas d’insuffisance rénale :

Monothérapie : ViraferonPeg doit être utilisé avec précaution chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal modéré (clairance de la créatinine : 30-50 ml/minute), la dose initiale de ViraferonPeg doit être réduite de 25 %. Chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal sévère (clairance de la créatinine : 15-29 ml/minute), la dose initiale de ViraferonPeg doit être réduite de 50 %. Les données ne sont pas disponibles pour l’utilisation de ViraferonPeg chez les patients avec une clairance de la créatinine < 15 ml/minute (cf Pharmacocinétique). Les patients avec une insuffisance rénale sévère, y compris les patients hémodialysés, doivent être attentivement surveillés. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, le traitement par ViraferonPeg doit être interrompu.
Traitement combiné : Les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine (cf RCP de la ribavirine). Lors d’un traitement en association avec la ribavirine, la survenue d’une anémie doit être plus attentivement surveillée chez les patients ayant une altération de la fonction rénale.

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique :: La sécurité et l’efficacité du traitement par ViraferonPeg n’ont pas été évaluées chez les patients avec dysfonctionnement hépatique sévère, par conséquent ViraferonPeg ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Utilisation chez la personne âgée (>= 65 ans) :: L’âge n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de ViraferonPeg. Les données des personnes âgées traitées par une dose unique de ViraferonPeg suggèrent qu’il n’est pas nécessaire de modifier la dose de ViraferonPeg en fonction de l’âge (cf Pharmacocinétique).

Utilisation dans la population pédiatrique :: ViraferonPeg peut être utilisé en association à la ribavirine dans la population pédiatrique de 3 ans et plus.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre interféron, ou à l’un des excipients.
Antécédents d’affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
État clinique sévère.
Hépatite auto-immune ou antécédent de maladie auto-immune.
Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée.
Troubles thyroïdiens préexistants, sauf s’ils peuvent être contrôlés par un traitement conventionnel.
Épilepsie et/ou anomalies fonctionnelles du système nerveux central (SNC).
Patients co-infectés VHC-VIH porteurs d’une cirrhose et d’un score de Child-Pugh >= 6.

Population pédiatrique :: Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

Traitement combiné avec la ribavirine :: Cf également le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de la ribavirine si ViraferonPeg est administré en association avec la ribavirine chez les patients avec une hépatite C chronique.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques :

Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide, ont été observés chez certains patients traités par ViraferonPeg, pendant le traitement mais également après l’arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l’arrêt. D’autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirigé contre autrui, comme des idées d’homicide), troubles bipolaires, manie, obnubilation et d’autres altérations de l’état mental ont été observés avec les interférons alpha. L’apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l’esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d’une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s’aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d’interrompre le traitement par ViraferonPeg et de suivre le patient avec une prise en charge psychiatrique appropriée.

Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :

Si le traitement par peginterféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu’après s’être assuré d’un diagnostic individuel approprié et d’une prise en charge thérapeutique du trouble psychiatrique.
L’utilisation de ViraferonPeg chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (cf Contre-indications). Parmi les enfants et adolescents traités par l’interféron alfa-2b en association avec la ribavirine, des idées suicidaires ou tentatives de suicides ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes (2,4 % vs 1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique. Comme les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d’autres effets indésirables d’ordre psychiatrique (par ex : dépression, instabilité émotionnelle et somnolence).

Croissance et développement (enfants et adolescents) :

Au cours de la thérapie jusqu’à 48 semaines chez les patients âgés de 3 à 17 ans, la perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient fréquents (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine montrent également un retard substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur de base) chez 21 % des enfants bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans.

Évaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque chez l’enfant :

Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie).

Il est important de garder à l’esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance dont la réversibilité n’est pas certaine.
Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l’enfant, telles que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des comorbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).

Dans la mesure du possible, l’enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque d’inhibition de la croissance. Il n’y a pas de données concernant les effets à long terme sur la maturation sexuelle.

Des états d’obnubilation et de coma, comportant des cas d’encéphalopathies, ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées pour des indications en oncologie. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez quelques patients il a fallu jusqu’à trois semaines pour arriver à un rétablissement complet. Des crises d’épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses d’interféron alpha.

Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l’hépatite C chronique sélectionnées ont eu une biopsie avant l’inclusion, mais dans certains cas (i.e. patients de génotype 2 et 3) le traitement peut être envisagé sans confirmation histologique. Avant d’initier le traitement, les recommandations actuelles relatives à la prise en charge de l’hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si une biopsie est nécessaire.

Hypersensibilité aiguë :: Des réactions aiguës d’hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été rarement observées lors d’un traitement par interféron alfa-2b. Si une telle réaction se développe pendant le traitement par ViraferonPeg, interrompre le traitement et instaurer immédiatement un traitement médical approprié. Des rashs transitoires ne nécessitent pas l’interruption du traitement.

Système cardiovasculaire :: Comme avec l’interféron alfa-2b, les patients adultes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque et recevant un traitement par ViraferonPeg doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l’interruption du traitement par ViraferonPeg. Il n’y a pas de données chez les enfants et les adolescents ayant des antécédents de pathologie cardiaque.

Fonction hépatique :: Comme avec tous les interférons, interrompre le traitement par ViraferonPeg chez les patients qui développent un allongement des marqueurs de la coagulation pouvant indiquer une décompensation hépatique.

Fièvre :: Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudogrippal rapporté communément lors d’un traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.

Hydratation :: Une hydratation appropriée doit être maintenue chez les patients recevant un traitement par ViraferonPeg dans la mesure où une hypotension liée à une perte liquidienne a été observée chez certains patients traités par interféron alpha. Une réhydratation peut être nécessaire.

Atteintes pulmonaires :: Des infiltrats pulmonaires, pneumopathies, et pneumonies, conduisant occasionnellement à la mort, ont été rarement observés chez les patients traités par interféron alpha. Tout patient développant fièvre, toux, dyspnée ou autres symptômes respiratoires doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou une preuve d’altération de la fonction pulmonaire, le patient doit être étroitement surveillé, et, si nécessaire, interrompre l’interféron alpha. Une interruption brutale de l’administration d’interféron alpha et un traitement avec des corticoïdes semblent être associés à une résolution des effets indésirables pulmonaires.

Maladie auto-immune :: Le développement d’auto-anticorps et de désordres auto-immuns a été rapporté pendant le traitement avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au développement de désordres auto-immuns. Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs d’un désordre auto-immun doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (cf ci-dessous : Atteintes thyroïdiennes, Effets indésirables).; Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l’on suspecte un syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (cf Effets indésirables).

Atteintes oculaires :: Des troubles oculaires, comprenant des hémorragies rétiniennes, des exsudats rétiniens et des occlusions de l’artère ou de la veine rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha (cf Effets indésirables). Tous les patients traités doivent faire l’objet d’un examen ophtalmologique. Tout patient se plaignant de symptômes oculaires, comprenant perte d’acuité visuelle ou de champ visuel doit faire l’objet rapidement d’un examen ophtalmologique complet. Des examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par ViraferonPeg sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles que le diabète ou l’hypertension. Un arrêt du traitement par ViraferonPeg doit être envisagé chez les patients développant des troubles nouveaux ou lors de l’aggravation de troubles préexistants.

Atteintes thyroïdiennes :: Rarement, les patients adultes traités pour une hépatite C chronique avec interféron alpha ont développé des anomalies thyroïdiennes, soit une hypothyroïdie, soit une hyperthyroïdie. Approximativement, 21 % des enfants traités par l’association ViraferonPeg/ribavirine ont présenté un taux de thyréostimuline (TSH – thyroïd stimulating hormone) élevé. Une diminution transitoire en dessous de la limite normale inférieure a été observée chez environ 2 % des autres enfants. Avant l’initiation du traitement par ViraferonPeg, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Déterminer les taux de TSH si, pendant la durée du traitement, un patient développe des symptômes évocateurs d’un possible dysfonctionnement thyroïdien. En présence d’un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par ViraferonPeg peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (par exemple TSH).

Atteintes métaboliques :: Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une surveillance du taux de lipides est donc recommandée.

Co-infection VHC-VIH :

Toxicité mitochondriale et acidose lactique : Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une acidose lactique. Des précautions doivent être prises lorsque le traitement combiné ViraferonPeg-ribavirine est associé à un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) : cf le RCP de la ribavirine.
Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de cirrhose :
Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par interféron alpha seul ou en association avec de la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients. Les autres paramètres à l’initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique.
Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement pour l’hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement. Chez les patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l’hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.
Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH :
Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie) par rapport aux patients mono-infectés. Bien que la majorité d’entre eux puisse être contrôlée par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (cf Posologie et Mode d’administration : Tests de laboratoire, Effets indésirables).
Les patients traités par l’association ViraferonPeg et ribavirine et la zidovudine présentent un risque augmenté de développer une anémie ; par conséquent, l’administration concomitante de cette association avec la zidovudine n’est pas recommandée (cf Interactions).
Patients avec un faible taux de CD4 : Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d’efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/µl sont limitées. Des précautions sont donc nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.

Se référer au résumé des caractéristiques du produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l’hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités avec ViraferonPeg et la ribavirine.

Affections dentaires et parodontales :: Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. De plus, lors d’un traitement à long terme par ViraferonPeg en association avec la ribavirine, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être ensuite conseillé de se rincer soigneusement la bouche.

Patients transplantés :: La tolérance et l’efficacité de ViraferonPeg seul ou en association avec la ribavirine pour le traitement de l’hépatite C chez des patients transplantés du foie ou d’un autre organe n’ont pas été étudiées. Les données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alpha peut être associé à un risque de rejet de greffe de rein plus élevé. Un rejet de greffe du foie a également été rapporté.

Autres :: En raison de la survenue de cas de réactivation de psoriasis et de sarcoïdose sous interféron alpha, ViraferonPeg ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

Tests de laboratoire :

Des tests hématologiques standard, de chimie sanguine et un test de la fonction thyroïdienne doivent être effectués chez tous les patients avant l’initiation du traitement. Les valeurs de base acceptables avant l’initiation d’un traitement par ViraferonPeg sont :

Plaquettes : >= 100 000/mm³.
Neutrophiles : >= 1500/mm³.
Taux de TSH : doit être dans les limites normales.

Les tests de laboratoire doivent être effectués aux semaines de traitement 2 et 4, puis périodiquement, en fonction de l’état clinique. L’ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le traitement (cf Posologie et Mode d’administration).

Informations importantes concernant certains composants de ViraferonPeg :

Les patients ayant des troubles héréditaires rares d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose, c’est-à-dire « sans sodium ».

INTERACTIONS

Les résultats d’une étude exploratoire évaluant des doses multiples de substrats du cytochrome P450 chez des patients atteints d’hépatite C chronique ayant reçu ViraferonPeg (1,5 µg/kg) une fois par semaine pendant 4 semaines ont démontré une augmentation de l’activité du CYP2D6 et CYP2C8/9. Aucun changement dans l’activité des CYP1A2, CYP3A4 ou de la N-acétyltransférase n’a été observé.
Des précautions doivent être prises lors de l’administration du peginterféron alfa-2b en association avec les médicaments métabolisés par les CYP2D6 et CYP2C8/9, en particulier ceux présentant un faible index thérapeutique, tels que la warfarine et la phénytoïne (CYP2C9) et le flécaïnide (CYP2D6).
Ces résultats peuvent être en partie liés à l’amélioration de l’activité métabolique résultant de la réduction de l’inflammation hépatique chez les patients sous traitement par ViraferonPeg. Il est recommandé de prendre des précautions lors de l’initiation d’un traitement de l’hépatite chronique par ViraferonPeg chez des patients traités par des médicaments présentant un faible index thérapeutique et susceptibles d’avoir une légère altération de leur métabolisme hépatique.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été notée entre ViraferonPeg et la ribavirine lors d’une étude pharmacocinétique en dose multiple.

Méthadone : chez les patients ayant une hépatite C chronique stabilisés sous méthadone en traitement de maintenance et naïfs au peginterféron alfa-2b, l’addition de ViraferonPeg à la posologie de 1,5 µg/kg/semaine en sous-cutanée pendant 4 semaines a augmenté approximativement de 15 % l’ASC de R-méthadone (IC 95 % pour un ratio d’ASC estimé entre 103 et 128 %). La signification clinique de ces résultats est inconnue ; cependant, ces patients doivent être surveillés pour les signes et symptômes d’un effet sédatif accru, ainsi que pour ceux d’une dépression respiratoire. En particulier chez les patients sous forte dose de méthadone, le risque de la prolongation de l’espace QT doit être pris en compte.

Co-infection VHC-VIH :: Analogues nucléosidiques :; Quelques cas d’acidose lactique sont survenus lors de l’utilisation d’analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d’autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque d’acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (ex : didanosine ou abacavir). La co-administration de la ribavirine et de la didanosine n’est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d’acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatales (cf le résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine).; L’exacerbation de l’anémie liée à la ribavirine a été rapportée lors de l’administration de zidovudine comme traitement antirétroviral du VIH, bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L’utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n’est pas recommandée du fait du risque augmenté d’anémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Dans le cas d’un traitement antirétroviral (ARV) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d’anémie induite par la ribavirine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Fécondité :

Femmes en âge d’avoir des enfants, contraception chez les hommes et les femmes :

L’utilisation de ViraferonPeg chez des femmes en âge de procréer est recommandée seulement si elles utilisent une contraception efficace pendant le traitement.

Traitement combiné avec la ribavirine :: Toutes les précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (cf le RCP de la ribavirine).

Grossesse :

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Il a été montré que l’interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le primate. ViraferonPeg est susceptible d’avoir également cet effet.

Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. ViraferonPeg ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.

Traitement combiné avec la ribavirine :: La ribavirine provoque des malformations graves pour l’enfant lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse, par conséquent le traitement par ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes.

Allaitement :

On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d’effets indésirables chez le nourrisson, l’allaitement doit être interrompu avant l’initiation du traitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les patients qui développent fatigue, somnolence ou obnubilation pendant le traitement par ViraferonPeg doivent être avertis afin d’éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Adulte :

Les effets indésirables liés au traitement le plus fréquemment rapportés chez l’adulte lors des essais cliniques avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine, observés chez plus de la moitié des sujets de l’étude, ont été de la fatigue, des céphalées et des réactions au point d’injection. D’autres effets indésirables rapportés chez plus de 25 % des sujets comportaient nausées, frissons, insomnie, anémie, fièvre, myalgie, asthénie, douleur, alopécie, anorexie, perte de poids, dépression, rash et irritabilité. La sévérité des effets indésirables le plus fréquemment rapportés a été principalement légère à modérée et ils ont pu être gérés sans avoir recours à des modifications de doses ou un arrêt de traitement. La fatigue, l’alopécie, le prurit, les nausées, l’anorexie, la perte de poids, l’irritabilité et l’insomnie surviennent à un taux particulièrement plus faible chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie par comparaison à ceux traités par traitement combiné (voir liste ci-dessous).

Les effets indésirables suivants, liés au traitement, ont été rapportés dans les essais cliniques ou au cours de la surveillance après la commercialisation chez les patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris la monothérapie par ViraferonPeg ou ViraferonPeg/ribavirine. Ces réactions sont listées par classe de systèmes d’organes et par fréquence : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou lors de la surveillance après la commercialisation chez les patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris la monothérapie par ViraferonPeg ou ViraferonPeg + ribavirine :

Infections et infestations :

Très fréquent : infection virale^*, pharyngite^*.
Fréquent : infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire supérieur, bronchite, Herpes simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite.
Peu fréquent : infection au point d’injection, infection du tractus respiratoire inférieur.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : anémie, neutropénie.
Fréquent : anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie.
Très rare : aplasie médullaire.
Fréquence indéterminée : érythroblastopénie chronique acquise.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : hypersensibilité au produit.
Rare : sarcoïdose.
Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité aiguë incluant oedème de Quincke, anaphylaxie et réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique, lupus érythémateux disséminé.

Affections endocriniennes :

Fréquent : hypothyroïdie, hyperthyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : anorexie.
Fréquent : hypocalcémie, hyperuricémie, déshydratation, augmentation de l’appétit.
Peu fréquent : diabète, hypertriglycéridémie.
Rare : acidocétose diabétique.

Affections psychiatriques :

Très fréquent : dépression, anxiété^*, instabilité émotionnelle^*, concentration altérée, insomnie.
Fréquent : agressivité, agitation, colère, troubles de l’humeur, comportement anormal, nervosité, trouble du sommeil, baisse de la libido, apathie, rêves inhabituels, pleurs.
Peu fréquent : suicide, tentative de suicide, idées suicidaires, psychose, hallucination, attaque de panique.
Rare : troubles bipolaires.
Fréquence indéterminée : idées d’homicide, manie.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalée, étourdissements.
Fréquent : amnésie, troubles de la mémoire, syncope, migraine, ataxie, confusion, névralgie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l’attention, tremblements, dysgueusie.
Peu fréquent : neuropathie, neuropathie périphérique.
Rare : convulsions.
Très rare : hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire cérébrale, encéphalopathie.
Fréquence indéterminée : paralysie faciale, mononeuropathies.

Affections oculaires :

Fréquent : troubles visuels, vision trouble, photophobie, conjonctivite, irritation oculaire, troubles lacrymaux, douleur oculaire, sécheresse oculaire.
Peu fréquent : exsudats rétiniens.
Rare : perte d’acuité visuelle ou de champ visuel, hémorragie rétinienne, rétinopathie, occlusion de l’artère rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, névrite optique, oedème de la papille, oedème maculaire.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Fréquent : trouble/perte d’audition, acouphènes, vertiges.
Peu fréquent : douleur de l’oreille.

Affections cardiaques :

Fréquent : palpitations, tachycardie.
Peu fréquent : infarctus du myocarde.
Rare : insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, arythmie, péricardite.
Très rare : ischémie cardiaque.
Fréquence indéterminée : épanchement péricardique.

Affections vasculaires :

Fréquent : hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices.
Rare : vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : dyspnée^*, toux^*.
Fréquent : dysphonie, épistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée.
Très rare : pneumopathie interstitielle.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : vomissement^*, nausées, douleur abdominale, diarrhée, sécheresse buccale^*.
Fréquent : dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, stomatite, ulcération de la bouche, glossodynie, saignement des gencives, constipation, flatulences, hémorroïdes, chéilite, distension abdominale, gingivite, glossite, troubles dentaires.
Peu fréquent : pancréatite, douleur orale.
Rare : colite ischémique.
Très rare : rectocolite hémorragique.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : hyperbilirubinémie, hépatomégalie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : alopécie, prurit^*, sécheresse de la peau^*, rash^*.
Fréquent : psoriasis, réaction de photosensibilisation, rash maculopapulaire, dermatite, rash érythémateux, eczéma, sueurs nocturnes, hyperhydrose, acné, furonculose, érythème, urticaire, texture anormale des cheveux, troubles des ongles.
Rare : sarcoïdose cutanée.
Très rare : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Très fréquent : myalgie, arthralgie, douleur musculosquelettique.
Fréquent : arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrémités.
Peu fréquent : douleur des os, faiblesse musculaire.
Rare : rhabdomyolyse, myosite, polyarthrite rhumatoïde.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : mictions fréquentes, polyurie, urine anormale.
Rare : troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : aménorrhée, douleur mammaire, ménorragie, trouble menstruel, trouble ovarien, trouble vaginal, trouble sexuel, prostatite, dysfonctionnement érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : réaction au point d’injection^*, inflammation au point d’injection, fatigue, asthénie, irritabilité, frissons, fièvre, syndrome pseudogrippal, douleur.
Fréquent : douleur thoracique, inconfort thoracique, douleur au point d’injection, malaise, oedème du visage, oedème périphérique, sentiment d’état anormal, soif.
Rare : nécrose au point d’injection.

Investigations :

Très fréquent : Perte de poids.

^* Ces effets indésirables ont été fréquents (>= 1/100 à < 1/10) chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie lors des essais cliniques.

La plupart des cas de neutropénie et thrombocytopénie étaient légers (grades OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévères chez les patients traités avec les doses recommandées de ViraferonPeg en association avec la ribavirine (grade OMS 3 : 39 sur 186 [21 %] ; grade OMS 4 : 13 sur 186 [7 %]).

Dans un essai clinique, approximativement 1,2 % des patients traités avec ViraferonPeg ou interféron alfa-2b en association avec la ribavirine ont rapporté au cours du traitement des effets psychiatriques affectant le pronostic vital. Ces effets comprenaient idées suicidaires et tentatives de suicide (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Les effets indésirables cardiovasculaires (CV), notamment l’arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l’arrêt du traitement par interféron alpha, ont été rapportés chez des patients exempts d’antécédents cardiaques.

Les troubles ophtalmologiques rarement rapportés avec les interférons alpha comprennent rétinopathies (incluant oedème maculaire), hémorragie rétinienne, occlusion de l’artère ou de la veine rétinienne, exsudats rétiniens, perte d’acuité visuelle ou de champ visuel, névrite optique, et oedème papillaire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Une grande variété de désordres auto-immuns et d’origine immunologique a été rapportée avec les interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux systémique, arthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies et syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (cf Mises en garde et Précautions d’emploi : Maladie auto-immune).

Patients co-infectés VHC-VIH :

Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant ViraferonPeg en association avec de la ribavirine, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans des études avec une fréquence > 5 % ont été : candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).

Toxicité mitochondriale :
Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec de la ribavirine pour leur co-infection VHC (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH :
Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant ViraferonPeg en association avec de la ribavirine que chez les patients recevant de l’interféron alfa-2b en association avec de la ribavirine. Dans l’Étude 1 (cf Pharmacodynamie), il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm³ chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en dessous de 50 000/mm³ chez 4 % des patients (8/194) recevant ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Une anémie (hémoglobine < 9,4 g/dl) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine.
Baisse des lymphocytes CD4 :
Le traitement par ViraferonPeg en association avec la ribavirine a été associé à des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l’arrêt du traitement. L’utilisation de ViraferonPeg en association avec la ribavirine n’a pas eu d’impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ < 200/µl sont limitées (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Population pédiatrique :

Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine, des modifications posologiques ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d’anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes bien qu’il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Le traitement par traitement combiné avec ViraferonPeg et la ribavirine administré pour une durée allant jusqu’à 48 semaines entraîne une inhibition de la croissance dont la réversibilité est incertaine (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). La perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (était < 3^e percentile chez 70 % des patients).

Entre le début du traitement et la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement, et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3^e percentile). Selon les données intermédiaires issues du suivi à long terme de cette étude, 22 % (16/74) des enfants avaient une diminution > 15 percentiles du percentile de la taille, parmi lesquels 3 (4 %) enfants avaient une diminution > 30 percentiles bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 1 an. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants prépubères (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), le mal de tête (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l’anorexie (29 %) et l’érythème au point d’injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d’un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l’étude était d’intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient : douleur au point d’injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), mal de tête (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l’agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/l’humeur dépressive (4 %) et l’hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par lévothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée.

Les effets indésirables suivants, liés au traitement, ont été rapportés dans l’étude chez les enfants et les adolescents traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Ces réactions sont listées ci-dessous par système d’organe et par fréquence : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000 ) ; très rare (< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques chez les enfants et les adolescents traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine :

Infections et infestations :

Fréquent : infection fongique, grippe, herpès buccal, otite moyenne, pharyngite à streptocoque, rhinopharyngite, sinusite.
Peu fréquent : pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite, infection du tractus urinaire, gastroentérite.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : anémie, leucopénie, neutropénie.
Fréquent : thrombocytopénie, lymphadénopathie.

Affections endocriniennes :

Fréquent : hypothyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : anorexie, diminution de l’appétit.

Affections psychiatriques :

Fréquent : idées suicidaires^*, tentative de suicide^*, dépression, agressivité, instabilité émotionnelle, colère, agitation, anxiété, altération de l’humeur, impatience, nervosité, insomnie.
Peu fréquent : comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalée, étourdissements.
Fréquent : dysgueusie, syncope, troubles de l’attention, somnolence, sommeil de mauvaise qualité.
Peu fréquent : névralgie, léthargie, paresthésie, hypoesthésie, hyperactivité psychomotrice, tremblements.

Affections oculaires :

Fréquent : douleur oculaire.
Peu fréquent : hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Fréquent : vertige.

Affections cardiaques :

Fréquent : palpitations, tachycardie.

Affections vasculaires :

Fréquent : bouffées vasomotrices.
Peu fréquent : hypotension, pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : toux, épistaxis, douleur pharyngolaryngée.
Peu fréquent : respiration sifflante, inconfort nasal, rhinorrhée.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, nausée.
Fréquent : diarrhée, stomatite aphteuse, perlèche, ulcération buccale, inconfort gastrique, douleur buccale.
Peu fréquent : dyspepsie, gingivite.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : hépatomégalie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : alopécie, sécheresse de la peau.
Fréquent : prurit, rash, rash érythémateux, eczéma, acné, érythème.
Peu fréquent : réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, exfoliation cutanée, trouble de la pigmentation, dermatite atopique, décoloration cutanée.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Très fréquent : myalgie, arthralgie.
Fréquent : douleur musculosquelettique, douleur des extrémités, douleur dorsale.
Peu fréquent : contracture musculaire, contraction musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : protéinurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : dysménorrhée (femme).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : érythème au point d’injection, fatigue, fièvre, frissons, syndrome pseudogrippal, asthénie, douleur, malaise, irritabilité.
Fréquent : réaction au point d’injection, prurit au point d’injection, rash au point d’injection, sécheresse au point d’injection, douleur au point d’injection, sensation de froid.
Peu fréquent : douleur dans la poitrine, inconfort dans la poitrine, douleur du visage.

Investigations :

Très fréquent : diminution du rythme de la croissance (réduction de la taille et/ou du poids par rapport à l’âge).
Fréquent : élévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline.
Peu fréquent : anticorps anti-thyroïde positifs.

Lésions et intoxications :

Peu fréquent : ecchymoses.

^* Effet de classe des produits contenant de l’interféron alfa, rapporté avec le traitement standard par interféron chez les patients adultes et les enfants, et rapporté chez les adultes avec ViraferonPeg.

La plupart des modifications des paramètres biologiques survenues au cours de l’étude clinique ViraferonPeg/ribavirine étaient d’intensité légère ou modérée. La diminution de l’hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l’augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (cf Posologie et Mode d’administration). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine pendant l’essai clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.

SURDOSAGE

Il a été rapporté des doses pouvant aller jusqu’à 10,5 fois la dose prévue. La dose journalière maximale rapportée est 1200 µg pendant une journée. En général, en cas de surdosage impliquant ViraferonPeg, les effets indésirables observés correspondent au profil de tolérance connu pour ViraferonPeg ; cependant, la sévérité des effets peut être augmentée. L’utilité des méthodes standard afin d’augmenter l’élimination du médicament, c’est-à-dire la dialyse, n’a pas été montrée. Il n’existe pas d’antidote spécifique pour ViraferonPeg ; toutefois, un traitement symptomatique et un suivi étroit du patient sont recommandés en cas de surdosage. Le cas échéant, il est recommandé aux médecins de consulter un centre antipoison.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Interférons (code ATC : L03AB10).

L’interféron alfa-2b recombinant est conjugué de façon covalente avec le monométhoxy-polyéthylèneglycol avec un degré moyen de substitution de 1 mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est de l’ordre de 31 300 daltons dont la partie protéique représente environ 19 300 daltons.

Interféron alfa-2b :: Les études in vitro et in vivo suggèrent que l’activité biologique de ViraferonPeg provient de sa moitié interféron alfa-2b. Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Des études effectuées avec d’autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’espèce. Cependant, certaines espèces de singes, comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.; Une fois fixé à la membrane cellulaire, l’interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l’induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l’interféron, comprenant l’inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par le virus, la suppression de la prolifération cellulaire et d’activités immunomodulatrices telles que l’amélioration de l’activité phagocytaire des macrophages et l’augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. L’une ou l’ensemble de ces activités pourrait contribuer aux effets thérapeutiques de l’interféron.; L’interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le mode d’action antiviral exact de l’interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.

ViraferonPeg :: La pharmacodynamie de ViraferonPeg a été évaluée lors d’un essai en dose unique croissante chez des volontaires sains par examen des changements de température orale, des concentrations en protéines effectrices telles que la néoptérine sérique et la 2’5′-oligoadénylate synthétase (2’5′-OAS), et des numérations des globules blancs et neutrophiles. Les sujets traités par ViraferonPeg ont eu des élévations dose-dépendantes faibles de la température corporelle. Après des doses uniques de ViraferonPeg entre 0,25 et 2,0 µg/kg/semaine, la concentration en néoptérine sérique a été augmentée de façon dose-dépendante. La diminution des neutrophiles et des globules blancs à la fin de la semaine 4 était reliée à la dose de ViraferonPeg.

Essais cliniques ViraferonPeg – Patients naïfs adultes :

Deux essais pivots ont été réalisés, l’un avec ViraferonPeg en monothérapie (C/I97-010), l’autre avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine (C/I98-580). Les patients éligibles pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage positif « VHC-ARN polymerase chain reaction » (PCR) > 30 UI/ml, une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d’hépatite chronique sans autre cause d’hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.

Dans l’essai avec ViraferonPeg en monothérapie, un total de 916 patients naïfs atteints d’hépatite C chronique a été traité par ViraferonPeg (0,5, 1,0 ou 1,5 µg/kg/semaine) pendant un an avec une période de suivi de six mois. En plus, 303 patients ont reçu de l’interféron alfa-2b (3 millions d’unités internationales [MUI] trois fois/semaine) en tant que médicament de référence. Cette étude a montré que ViraferonPeg était supérieur à l’interféron alfa-2b (tableau 4).

Dans l’essai avec ViraferonPeg en association, 1530 patients naïfs ont été traités pendant un an avec l’une des posologies suivantes :

ViraferonPeg (1,5 µg/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour), n = 511 ;
ViraferonPeg (1,5 µg/kg/semaine pendant un mois, puis 0,5 µg/kg/semaine pendant 11 mois) + ribavirine (1000/1200 mg/jour), n = 514 ;
Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois/semaine) + ribavirine (1000/1200 mg/jour), n = 505.

Dans cet essai, l’association ViraferonPeg (1,5 µg/kg/semaine) et ribavirine était significativement plus efficace que l’association interféron alfa-2b et ribavirine (tableau 4), en particulier chez les patients infectés par un génotype 1 (tableau 5). La réponse prolongée était évaluée par un taux de réponse six mois après l’arrêt du traitement.

Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs pronostiques qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Cependant, il a été montré que les taux de réponse dans cet essai étaient dépendants de la dose de ribavirine administrée en association avec ViraferonPeg ou l’interféron alfa-2b. Chez les patients qui recevaient > 10,6 mg/kg de ribavirine (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse étaient significativement supérieurs par rapport à ceux des patients qui recevaient <= 10,6 mg/kg de ribavirine (tableau 5), alors que les taux de réponse des patients qui recevaient > 13,2 mg/kg de ribavirine étaient encore supérieurs.

Tableau 4 :
Réponse virologique prolongée (% de patients avec perte du VHC)
	ViraferonPeg en monothérapie				ViraferonPeg + ribavirine
Posologie	P 1,5	P 1,0	P 0,5	I	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
Nombre de patients	304	297	315	303	511	514	505
Réponse à la fin du traitement	49 %	41 %	33 %	24 %	65 %	56 %	54 %
Réponse prolongée	23 %^*	25 %	18 %	12 %	54 %^**	47 %	47 %

P 1,5 : ViraferonPeg 1,5 µg/kg.

P 1,0 : ViraferonPeg 1,0 µg/kg.

P 0,5 : ViraferonPeg 0,5 µg/kg.

I : Interféron alfa-2b 3 MUI.

P 1,5/R : ViraferonPeg (1,5 µg/kg) + ribavirine (800 mg).

P 0,5/R : ViraferonPeg (1,5 à 0,5 µg/kg) + ribavirine (1000/1200 mg).

I/R : Interféron alfa-2b (3 MUI) + ribavirine (1000/1200 mg).

^* p < 0,001 P 1,5 vs I.

^** p = 0,0143 P 1,5/R vs I/R.

Tableau 5 :
Taux de réponse prolongée avec ViraferonPeg + ribavirine (en fonction de la dose de ribavirine, du génotype et de la charge virale)
Génotype du VHC	Dose de ribavirine (mg/kg)	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
Tous les génotypes	Tous	54 %	47 %	47 %
	<= 10,6	50 %	41 %	27 %
	> 10,6	61 %	48 %	47 %
Génotype 1	Tous	42 %	34 %	33 %
	<= 10,6	38 %	25 %	20 %
	> 10,6	48 %	34 %	34 %
Génotype 1 <= 600 000 UI/ml	Tous	73 %	51 %	45 %
	<= 10,6	74 %	25 %	33 %
	> 10,6	71 %	52 %	45 %
Génotype 1 > 600 000 UI/ml	Tous	30 %	27 %	29 %
	<= 10,6	27 %	25 %	17 %
	> 10,6	37 %	27 %	29 %
Génotype 2/3	Tous	82 %	80 %	79 %
	<= 10,6	79 %	73 %	50 %
	> 10,6	88 %	80 %	80 %

P 1,5/R : ViraferonPeg (1,5 µg/kg) + ribavirine (800 mg).

P 0,5/R : ViraferonPeg (1,5 à 0,5 µg/kg) + ribavirine (1000/1200 mg).

I/R : Interféron alfa-2b (3 MUI) + ribavirine (1000/1200 mg).

Dans l’essai ViraferonPeg en monothérapie, la qualité de vie était généralement moins affectée par 0,5 µg/kg de ViraferonPeg que par 1,0 µg/kg de ViraferonPeg une fois par semaine ou par 3 MUI d’interféron alfa-2b trois fois par semaine.

Dans un essai séparé, 224 patients de génotype 2 ou 3 ont reçu en sous-cutané, une fois par semaine pendant 6 mois, 1,5 µg/kg de ViraferonPeg, en association avec ribavirine, 800 à 1400 mg per os (posologie adaptée au poids corporel ; seulement 3 patients avec un poids > 105 kg ont reçu une dose de 1400 mg, cf tableau 6).

24 % des patients présentaient une fibrose septale ou une cirrhose (score de Knodell 3/4).

Tableau 6 : Réponse virologique en fin de traitement, réponse virologique prolongée et rechute en fonction du génotype du VHC et de la charge virale^*
ViraferonPeg 1,5 µg/kg une fois par semaine en association avec ribavirine 800 à 1400 mg/jour
	Réponse en fin de traitement	Réponse virologique prolongée	Rechute
Tous sujets	94 % (211/224)	81 % (182/224)	12 % (27/224)
VHC de génotype 2	100 % (42/42)	93 % (39/42)	7 % (3/42)
<= 600 000 UI/ml	100 % (20/20)	95 % (19/20)	5 % (1/20)
> 600 000 UI/ml	100 % (22/22)	91 % (20/22)	9 % (2/22)
VHC de génotype 3	93 % (169/182)	79 % (143/182)	14 % (24/166)
<= 600 000 UI/ml	93 % (92/99)	86 % (85/99)	8 % (7/91)
> 600 000 UI/ml	93 % (77/83)	70 % (58/83)	23 % (17/75)

^* Tout sujet avec un niveau d’ARN-VHC indétectable à la 12^e semaine de suivi et des données manquantes à la 24^e semaine de suivi était considéré comme présentant une réponse virologique prolongée. Tout sujet pour lequel les données étaient manquantes à la 12^e semaine de suivi et après était considéré comme non répondeur à la 24^e semaine de suivi post-thérapeutique.

Dans cet essai, le traitement de 6 mois a été mieux toléré que le traitement d’un an de l’essai pivot ; ceci est démontré par les diminutions du nombre d’arrêts de traitement, 5 % vs 14 %, et de réductions de dose, 18 % vs 49 %, respectivement.

Dans une étude non comparative, 235 patients de génotype 1 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) ont reçu ViraferonPeg, 1,5 µg/kg, en sous-cutané, une fois par semaine en association avec la ribavirine adaptée au poids. Le taux global de réponse prolongée après traitement de 24 semaines a été de 50 %. 41 % des sujets (97/235) ont eu des taux plasmatiques d’ARN-VHC indétectables aux 4^e et 24^e semaines de traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse virologique prolongée a été de 92 % (89/97). Le pourcentage important de réponse virologique prolongée obtenu dans ce sous-groupe de patients a été mis en évidence lors d’une analyse intermédiaire (n = 49) et confirmé de façon prospective (n = 48).

Des données historiques limitées montrent qu’un traitement de 48 semaines peut être associé à un taux plus élevé de réponse prolongée (11/11) et à un moindre risque de rechute (0/11 par comparaison à 7/96 suite à un traitement de 24 semaines).

Un large essai randomisé a comparé la tolérance et l’efficacité d’un traitement de 48 semaines par ViraferonPeg/ribavirine selon deux schémas thérapeutiques (ViraferonPeg 1,5 µg/kg et 1 µg/kg en sous-cutané une fois par semaine dans les deux cas en association à la ribavirine 800 à 1400 mg par jour par voie orale [en deux prises]) et par peginterféron alfa-2a 180 µg en sous-cutané une fois par semaine en association à la ribavirine 1000 à 1200 mg par jour par voie orale (en deux prises) chez 3070 adultes naïfs de tout traitement présentant une hépatite C chronique de génotype 1. La réponse au traitement était évaluée par la réponse virologique prolongée (RVP), définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement (voir tableau 7).

Tableau 7 : Réponse virologique à la 12^e semaine de traitement, réponse à la fin du traitement, taux de rechute^* et réponse virologique prolongée (RVP)
	% (nombre de patients)
Groupe de traitement	ViraferonPeg 1,5 µg/kg + ribavirine	ViraferonPeg 1 µg/kg + ribavirine	Peginterféron alfa-2a 180 µg + ribavirine
ARN-VHC indétectable à la 12^e semaine de traitement	40 (407/1019)	36 (366/1016)	45 (466/1035)
Réponse à la fin du traitement	53 (542/1019)	49 (500/1016)	64 (667/1035)
Rechute	24 (123/523)	20 (95/475)	32 (193/612)
RVP	40 (406/1019)	38 (386/1016)	41 (423/1035)
RVP chez les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la 12^e semaine de traitement	81 (328/407)	83 (303/366)	74 (344/466)

^* (Dosage de l’ARN-VHC par PCR, avec une limite inférieure de quantification de 27 UI/ml).

L’absence de réponse virologique précoce à la 12^e semaine de traitement (ARN-VHC détectable avec une diminution < 2 log₁₀ par rapport à l’inclusion) était un critère d’arrêt de traitement.

Les taux de réponse virologique prolongée étaient similaires dans les trois groupes de traitement. Chez les patients d’origine afro-américaine (ce qui est un facteur prédictif reconnu de mauvaise éradication virale), un meilleur taux de réponse virologique prolongée a été observé avec le traitement combiné par ViraferonPeg (1,5 µg/kg)/ribavirine par rapport à la dose de 1 µg/kg de ViraferonPeg. A la dose de 1,5 µg/kg de ViraferonPeg et ribavirine, les taux de réponse virologique prolongée étaient inférieurs chez les patients avec une cirrhose, chez les patients avec des taux normaux d’ALAT, chez les patients avec une charge virale à l’inclusion > 600 000 UI/ml et chez les patients de plus de 40 ans. Les Caucasiens avaient un taux de réponse virologique prolongée supérieur aux Afro-Américains. Parmi les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24 %.

Prédictibilité de la réponse virologique prolongée – Patients naïfs :

La réponse virologique à la 12^e semaine est définie comme une diminution d’au moins 2 log de la charge virale ou un niveau indétectable d’ARN-VHC. La réponse virologique à la 4^e semaine est définie comme une diminution d’au moins 1 log de la charge virale ou un niveau indétectable d’ARN-VHC. Ces étapes (4^e semaine de traitement et 12^e semaine de traitement) se sont avérées être des facteurs prédictifs de réponse prolongée (tableau 8).

Tableau 8 : Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement combiné par ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ribavirine 800-1400 mg
	Négative			Positive
	Absence de réponse à la sem de traitement	Absence de réponse prolongée	Valeur prédictive négative	Réponse à la sem de traitement	Réponse prolongée	Valeur prédictive positive
Génotype 1^*
A la 4^e sem^** (n = 950)
ARN-VHC négatif	834	539	65 % (539/834)	116	107	92 % (107/116)
ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale >= 1 log	220	210	95 % (210/220)	730	392	54 % (392/730)
A la 12^e sem^** (n = 915)
ARN-VHC négatif	508	433	85 % (433/508)	407	328	81 % (328/407)
ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale >= 2 log	206	205	N/A^(a)	709	402	57 % (402/709)
Génotype 2,3^***
A la 12^e sem (n = 215)
ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale >= 2 log	2	1	50 % (1/2)	213	177	83 % (177/213)

^* Pour les patients de génotype 1, le traitement est de 48 semaines.

^** Les résultats présentés le sont pour un temps donné. Un patient peut être manquant ou avoir eu un résultat différent pour la 4^e ou la 12^e semaine.

^*** Pour les patients de génotype 2 et 3, le traitement est de 24 semaines.

^(a) Les critères suivants ont été utilisés dans le protocole : si l’ARN-VHC à la 12^e semaine est positif et diminué de < 2 log₁₀ par rapport à l’inclusion, les patients doivent arrêter le traitement. Si l’ARN-VHC à la 12^e semaine est positif et diminué de >= 2 log₁₀ par rapport à l’inclusion, alors il faut réévaluer l’ARN-VHC à la 24^e semaine et, s’il est positif, les patients doivent arrêter le traitement.

La valeur prédictive négative d’une réponse prolongée chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie était de 98 %.

Patients co-infectés VHC-VIH :

Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Le tableau 9 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L’Étude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit ViraferonPeg (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit de l’interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L’Étude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit ViraferonPeg (100 ou 150µg/semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adaptée en fonction du poids) soit de l’interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l’exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.

Tableau 9 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par ViraferonPeg en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
	Étude 1⁽¹⁾			Étude 2⁽²⁾
	ViraferonPeg (1,5 µg/kg/sem) + rib (800 mg)	Interféron alfa-2b (3 MUI 3 fois/sem) + rib (800 mg)	Valeur p^(a)	ViraferonPeg (100 ou 150 µg^(c)/sem) + rib (800 à 1200 mg/j)^(d)	Interféron alfa-2b (3MUI 3 fois/sem) + rib (800 à 1200 mg/j)^(d)	Valeur p^(b)
Tous sujets	27 % (56/205)	20 % (41/205)	0,047	44 % (23/52)	21 % (9/43)	0,017
Génotype 1, 4	17 % (21/125)	6 % (8/129)	0,006	38 % (12/32)	7 % (2/27)	0,007
Génotype 2, 3	44 % (35/80)	43 % (33/76)	0,88	53 % (10/19)	47 % (7/15)	0,73

MUI = million d’unités internationales ; rib = ribavirine ; sem = semaine.

^(a) Valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.

^(b) Valeur de p basée sur le test du Chi 2.

^(c) Sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine de ViraferonPeg et sujets >= 75 kg recevant 150 µg/semaine de ViraferonPeg.

^(d) Posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1200 mg pour les patients > 75 kg.

⁽¹⁾ Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

⁽²⁾ Laguno M, Murillas J, Blanco JL et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Réponse histologique : Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l’Étude 1 et ont été disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Parmi les patients traités par ViraferonPeg en association avec de la ribavirine, il a été observé une diminution du score Métavir et du score Ishak. Cette diminution était significative pour les patients répondeurs (- 0,3 pour Métavir et – 1,2 pour Ishak) et stable pour les patients non-répondeurs (- 0,1 pour Métavir et – 0,2 pour Ishak). En terme d’activité, il a été observé une amélioration chez environ un tiers des répondeurs prolongés et aucune détérioration. Il n’y a pas eu de bénéfice en terme d’amélioration de la fibrose dans cette étude. La stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par un virus VHC de génotype 3.

Retraitement par ViraferonPeg-ribavirine des patients en situation d’échec à un précédent traitement :

Dans une étude non comparative, 2293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un précédent traitement par un interféron alpha en association avec la ribavirine ont été re-traités par ViraferonPeg, 1,5 µg/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec la ribavirine adaptée au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechute ou une non-réponse (ARN-VHC positif à la fin d’au moins 12 semaines de traitement).

Les patients ayant un ARN-VHC négatif à la 12^e semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse à la 12^e semaine a été définie comme un niveau indétectable d’ARN-VHC après 12 semaines de traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) est définie comme un niveau d’ARN-VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement (tableau 10).

Tableau 10 : Taux de réponse virologique prolongée lors d’un retraitement après échec à un précédent traitement
	Patients avec un niveau indétectable d’ARN-VHC à la 12^e semaine de traitement et RVP après retraitement
	Interféron alpha/ribavirine		Peginterféron alpha/ribavirine		Population totale^*
	Réponse à la 12^e sem % (n/N)	RVP % (n/N) IC 99 %	Réponse à la 12^e sem % (n/N)	RVP % (n/N) IC 99 %	RVP % (n/N) IC 99 %
Tous les sujets	38,6 (549/1423)	59,4 (326/549) 54,0 ; 64,8	31,5 (272/863)	50,4 (137/272) 42,6 ; 58,2	21,7 (497/2293) 19,5 ; 23,9
Réponse précédente
Rechute	67,7 (203/300)	59,6 (121/203) 50,7 ; 68,5	58,1 (200/344)	52,5 (105/200) 43,4 ; 61,6	37,7 (243/645) 32,8 ; 42,6
– Génotype 1, 4	59,7 (129/216)	51,2 (66/129) 39,8 ; 62,5	48,6 (122/251)	44,3 (54/122) 32,7 ; 55,8	28,6 (134/468) 23,3 ; 34,0
– Génotype 2, 3	88,9 (72/81)	73,6 (53/72) 60,2 ; 87,0	83,7 (77/92)	64,9 (50/77) 50,9 ; 78,9	61,3 (106/173) 51,7 ; 70,8
NR^**	28,6 (258/903)	57,0 (147/258) 49,0 ; 64,9	12,4 (59/476)	44,1 (26/59) 27,4 ; 60,7	13,6 (188/1385) 11,2 ; 15,9
– Génotype 1, 4	23,0 (182/790)	51,6 (94/182) 42,1 ; 61,2	9,9 (44/446)	38,6 (17/44) 19,7 ; 57,5	9,9 (123/1242) 7,7 ; 12,1
– Génotype 2,3	67,9 (74/109)	70,3 (52/74) 56,6 ; 84,0	53,6 (15/28)	60,0 (9/15) 27,4 ; 92,6	46,0 (63/137) 35,0 ; 57,0
Génotype
1	30,2 (343/1135)	51,3 (176/343) 44,4 ; 58,3	23,0 (162/704)	42,6 (69/162) 32,6 ; 52,6	14,6 (270/1846) 12,5 ; 16,7
2, 3	77,1 (185/240)	73,0 (135/185) 64,6 ; 81,4	75,6 (96/127)	63,5 (61/96) 50,9 ; 76,2	55,3 (203/367) 48,6 ; 62,0
4	42,5 (17/40)	70,6 (12/17) 42,1 ; 99,1	44,4 (12/27)	50,0 (6/12) 12,8 ; 87,2	28,4 (19/67) 14,2 ; 42,5
Score de fibrose METAVIR
F2	46,0 (193/420)	66,8 (129/193) 58,1 ; 75,6	33,6 (78/232)	57,7 (45/78) 43,3 ; 72,1	29,2 (191/653) 24,7 ; 33,8
F3	38,0 (163/429)	62,6 (102/163) 52,8 ; 72,3	32,4 (78/241)	51,3 (40/78) 36,7 ; 65,9	21,9 (147/672) 17,8 ; 26,0
F4	33,6 (192/572)	49,5 (95/192) 40,2 ; 58,8	29,7 (116/390)	44,8 (52/116) 32,9 ; 56,7	16,5 (159/966) 13,4 ; 19,5
Charge virale initiale
Forte charge virale (> 600 000 UI/ml)	32,4 (280/864)	56,1 (157/280) 48,4 ; 63,7	26,5 (152/573)	41,4 (63/152) 31,2 ; 51,7	16,6 (239/1441) 14,1 ; 19,1
Faible charge virale (<= 600 000 UI/ml)	48,3 (269/557)	62,8 (169/269) 55,2 ; 70,4	41,0 (118/288)	61,0 (72/118) 49,5 ; 72,6	30,2 (256/848) 26,1 ; 34,2

^* La population en intention de traiter inclut 7 patients pour lesquels il ne pouvait être confirmé un précédent traitement d’au moins 12 semaines.

^** NR : Non-répondeur défini par un taux d’ARN-VHC sérique/plasmatique positif à la fin d’au moins 12 semaines de traitement. L’ARN-VHC plasmatique a été mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode quantitative non commercialisée par polymerase chain reaction.

Globalement, approximativement 36 % (821/2286) des patients avaient des taux plasmatiques d’ARN-VHC indétectables à la 12^e semaine de traitement, taux mesurés en utilisant une méthode non commercialisée (limite de détection : 125 UI/ml). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique prolongée a été obtenue chez 56 % des patients (463/823). Chez les patients en situation d’échec à un précédent traitement par un interféron non pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN-VHC négatif à la 12^e semaine de traitement, les taux de réponse prolongée étaient de 59 % et 50 %, respectivement. Parmi les 480 patients ayant une diminution > 2 log de la charge virale mais un niveau détectable d’ARN-VHC à la 12^e semaine, au total 188 patients ont continué leur traitement. Chez ces patients, la RVP était de 12 %.

La probabilité de réponse à la 12^e semaine lors d’un retraitement a été plus faible chez les patients non répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha pégylé/ribavirine par rapport à celle des non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha non pégylé/ribavirine (12,4 % vs 28,6 %). Cependant, en cas de réponse à la 12^e semaine, il existait peu de différence dans les taux de RVP indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.

Données d’efficacité à long terme :: Une large étude clinique de suivi à long terme a enrôlé 567 patients ayant préalablement été traités par ViraferonPeg (avec ou sans ribavirine) lors d’une étude clinique. L’objectif de cette étude était l’évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l’estimation de l’impact d’une virémie négative continue sur les résultats cliniques. Un suivi à long terme de 5 ans minimum après la fin du traitement était disponible chez 327 patients et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté pendant l’étude.; La probabilité de réponse virologique prolongée maintenue à 5 ans a été estimée pour l’ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 99 % (IC 95 % : 98-100 %). La réponse virologique prolongée après un traitement de l’hépatite C chronique avec ViraferonPeg (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l’infection hépatique et la « guérison » clinique de l’hépatite C chronique. Cependant, cela n’exclut pas l’évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d’une cirrhose.

Études cliniques ViraferonPeg – Population pédiatrique :

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par ribavirine 15 mg/kg par jour et ViraferonPeg 60 µg/m² une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l’issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % de filles, 89 % de Caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans. La population incluse était principalement constituée d’enfants présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l’absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d’effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association ViraferonPeg et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (cf Indications, Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables). Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 11.

Tableau 11 : Taux de réponse virologique prolongée (n^(a)^(b) [%]) chez les enfants et adolescents non préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement – Tous sujets (n = 107)
	24 semaines	48 semaines
Tous génotypes	26/27 (96 %)	44/80 (55 %)
Génotype 1	–	38/72 (53 %)
Génotype 2	14/15 (93 %)	–
Génotype 3^(c)	12/12 (100 %)	2/3 (67 %)
Génotype 4	–	4/5 (80 %)

^(a) La réponse au traitement étaient définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement, limite inférieure de détection = 125 UI/ml.

^(b) n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.

^(c) Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) devaient être traités pendant 24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (>= 600 000 UI/ml) devaient être traités pendant 48 semaines.

PHARMACOCINÉTIQUE

ViraferonPeg est un dérivé (pégylé) d’interféron alfa-2b conjugué avec un polyéthylèneglycol modifié bien caractérisé et est principalement composé d’éléments monopégylés. La demi-vie plasmatique de ViraferonPeg est prolongée par comparaison à l’interféron alfa-2b non pégylé.

ViraferonPeg est susceptible de se dépégyler en interféron alfa-2b libre. L’activité biologique des isomères pégylés est similaire qualitativement, mais plus faible que l’interféron alfa-2b libre.

Après administration sous-cutanée, les concentrations sériques maximales apparaissent entre 15-44 heures après la dose, et sont maintenues jusqu’à 48-72 heures après la dose. Les valeurs de Cmax et d’ASC de ViraferonPeg augmentent de façon dose-dépendante. Le volume de distribution moyen apparent est de 0,99 l/kg.

Après une administration multiple, il y a une accumulation d’interférons immunoréactifs. Il n’y a, cependant, qu’une augmentation modeste de l’activité biologique mesurée par dosage biologique.

La demi-vie d’élimination moyenne de ViraferonPeg est approximativement de 40 heures (écart-type = 13,3 heures), avec une clairance apparente de 22,0 ml/h/kg. Les mécanismes impliqués dans la clairance des interférons chez l’homme n’ont pas encore été complètement élucidés. Cependant, l’élimination rénale pourrait expliquer une minorité (approximativement 30 %) de la clairance apparente de ViraferonPeg.

Fonction rénale :: La clairance rénale semble participer pour 30 % à la clairance totale de ViraferonPeg. Dans un essai en dose unique (1,0 µg/kg) chez des patients avec fonction rénale altérée, la Cmax, l’ASC et la demi-vie ont augmenté en fonction du degré d’insuffisance rénale.; Suite à de multiples dosages de ViraferonPeg (1,0 µg/kg administré par voie sous-cutanée chaque semaine pendant 4 semaines), la clairance de ViraferonPeg est réduite en moyenne de 17 % chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30-49 ml/minute) et en moyenne de 44 % chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine : 15-29 ml/minute) par comparaison aux sujets avec une fonction rénale normale. Sur la base de données en dose unique, la clairance était similaire chez les patients non dialysés avec une insuffisance rénale sévère et chez les patients sous hémodialyse. La dose de ViraferonPeg en monothérapie doit être réduite chez les patients avec une insuffisance rénale modérée ou sévère (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi). Les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine (cf Contre-indications).; En raison d’une variabilité intra-sujet sensible dans les paramètres pharmacocinétiques de l’interféron, il est recommandé que les patients avec une insuffisance rénale sévère soient étroitement surveillés pendant le traitement avec ViraferonPeg (cf Posologie et Mode d’administration).

Fonction hépatique :: La pharmacocinétique de ViraferonPeg n’a pas été évaluée chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique sévère.

Personnes âgées >= 65 ans :: La pharmacocinétique de ViraferonPeg après une dose unique sous-cutanée de 1,0 µg/kg n’a pas été affectée par l’âge. Les données suggèrent qu’aucune modification de la dose de ViraferonPeg n’est nécessaire en fonction de l’âge.

Population pédiatrique :: Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de ViraferonPeg et ribavirine (gélules et solution buvable) chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d’une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de ViraferonPeg ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 µg/m²/semaine, la transformation logarithmique de l’estimation de l’exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141-177 %) supérieure à celle observée chez l’adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine.

Facteurs neutralisant l’interféron :: Des dosages de facteurs neutralisant l’interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum de patients qui avaient reçu ViraferonPeg dans un essai clinique. Les facteurs neutralisant l’interféron sont des anticorps qui neutralisent l’activité antivirale de l’interféron. L’incidence clinique des facteurs neutralisants chez les patients qui reçoivent 0,5 µg/kg de ViraferonPeg est de 1,1 %.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

ViraferonPeg :: Les effets indésirables non observés lors des essais cliniques n’ont également pas été notés lors des études de toxicité chez le singe. Ces études étaient limitées à 4 semaines en raison de l’apparition d’anticorps anti-interféron chez la plupart des singes.; Des études de la reproduction de ViraferonPeg n’ont pas été réalisées. L’interféron alfa-2b a des effets abortifs chez les primates. ViraferonPeg est également susceptible d’avoir cet effet. Les effets sur la fertilité n’ont pas été déterminés. On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait des animaux expérimentaux ou dans le lait maternel (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement : pour les données humaines concernant la grossesse et l’allaitement). ViraferonPeg n’a pas montré de potentiel génotoxique.; La relative non-toxicité du monométhoxy-polyéthylèneglycol (mPEG), qui est libéré à partir de ViraferonPeg lors du métabolisme in vivo, a été démontrée lors des études précliniques de toxicité aiguë et subaiguë chez le rongeur et le singe, les études standard de développement embryofoetal et les tests de mutagénicité in vitro.

ViraferonPeg + ribavirine :: Lorsqu’il est utilisé en association avec la ribavirine, ViraferonPeg n’engendre pas d’effets inconnus par rapport à chaque substance active administrée seule. Le principal changement relié au traitement était une anémie réversible, faible à modérée, dont la sévérité était supérieure à celle induite par chacune des substances actives administrées seules.

Aucune étude n’a été conduite chez l’animal jeune pour étudier les effets d’un traitement par ViraferonPeg sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les résultats des études précliniques de toxicité chez l’individu jeune ont montré une diminution dose-dépendante mineure de la croissance globale chez le rat nouveau-né recevant de la ribavirine (cf Sécurité préclinique du RCP de Rebetol si ViraferonPeg est administré en association avec la ribavirine).

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament doit être uniquement reconstitué avec le solvant fourni (cf Modalités de manipulation et d’élimination). En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation avant reconstitution :: 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Après reconstitution :

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pour 24 heures entre 2 °C et 8 °C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durée et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Chaque stylo est reconstitué avec le solvant fourni dans un des compartiments de la cartouche (eau pour préparations injectables) pour garantir l’administration de 0,5 ml de solution.

Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg solution injectable lorsque la dose est mesurée puis injectée. Par conséquent, chaque stylo contient un excès de solvant et de poudre de ViraferonPeg pour assurer la délivrance de la dose exacte dans 0,5 ml de ViraferonPeg solution injectable.

La solution reconstituée a une concentration de 50 µg/0,5 ml, ou 80 µg/0,5 ml, ou 100 µg/0,5 ml, ou 120 µg/0,5 ml ou 150 µg/0,5 ml.

ViraferonPeg est injecté par voie sous-cutanée après reconstitution de la poudre selon les recommandations, en fixant une aiguille pour injection et en sélectionnant la dose prescrite. Un mode d’emploi complet et illustré est joint en annexe à la notice.

Le stylo prérempli ViraferonPeg doit être sorti du réfrigérateur avant l’administration pour permettre au solvant de revenir à température ambiante (pas plus de 25 °C).

Comme pour tous les médicaments pour préparation parentérale, la solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l’administration. La solution reconstituée doit être claire et incolore. En cas de coloration anormale ou de présence de particules, la solution reconstituée ne doit pas être utilisée. Après l’administration de la dose, le stylo prérempli ViraferonPeg ainsi que toute solution non utilisée contenue dans celui-ci doivent être éliminés.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Renouvellement non restreint.

AMM	EU/1/00/132/031 ; CIP 3400935941930 (RCP rév 28.10.2010) 1 × 50 µg/0,5 ml.
	EU/1/00/132/032 ; CIP 3400935942012 (RCP rév 28.10.2010) 4 × 50 µg/0,5 ml.
	EU/1/00/132/035 ; CIP 3400935942302 (RCP rév 28.10.2010) 1 × 80 µg/0,5 ml.
	EU/1/00/132/036 ; CIP 3400935942470 (RCP rév 28.10.2010) 4 × 80 µg/0,5 ml.
	EU/1/00/132/039 ; CIP 3400935942821 (RCP rév 28.10.2010) 1 × 100 µg/0,5 ml.
	EU/1/00/132/040 ; CIP 3400935942999 (RCP rév 28.10.2010) 4 × 100 µg/0,5 ml.
	EU/1/00/132/043 ; CIP 3400935943361 (RCP rév 28.10.2010) 1 × 120 µg/0,5 ml.
	EU/1/00/132/044 ; CIP 3400935943422 (RCP rév 28.10.2010) 4 × 120 µg/0,5 ml.
	EU/1/00/132/047 ; CIP 3400935943712 (RCP rév 28.10.2010) 1 × 150 µg/0,5 ml.
	EU/1/00/132/048 ; CIP 3400935943880 (RCP rév 28.10.2010) 4 × 150 µg/0,5 ml.


Prix :	95.83 euros (1 × 50 µg/0,5 ml).
	354.90 euros (4 × 50 µg/0,5 ml).
	150.19 euros (1 × 80 µg/0,5 ml).
	555.54 euros (4 × 80 µg/0,5 ml).
	186.19 euros (1 × 100 µg/0,5 ml).
	688.01 euros (4 × 100 µg/0,5 ml).
	219.93 euros (1 × 120 µg/0,5 ml).
	820.49 euros (4 × 120 µg/0,5 ml).
	270.55 euros (1 × 150 µg/0,5 ml).
	1019.20 euros (4 × 150 µg/0,5 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Non remb Séc soc à la date du 02.11.10 dans l’indication pour la population pédiatrique de 3 ans et plus (demande d’admission à l’étude).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9241900 (stylo à 50 µg) : 76.50 euros.
	UCD 9241917 (stylo à 80 µg) : 122.40 euros.
	UCD 9241863 (stylo à 100 µg) : 153.00 euros.
	UCD 9241886 (stylo à 120 µg) : 183.60 euros.
	UCD 9241892 (stylo à 150 µg) : 229.50 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Titulaire de l’AMM : SP Europe.

SCHERING-PLOUGH
34, av Léonard-de-Vinci. 92400 Courbevoie
Standard : Tél : 01 80 46 40 00
Info médic : Tél : 01 80 46 40 40
Pharmacovigilance : Tél : 01 80 46 46 46

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