VOLIBRIS®

ambrisentan

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 5 mg (carré, convexe, gravé « GS » sur un côté et « K2C » sur l’autre côté ; rose pâle) et à 10 mg (ovale, convexe, gravé « GS » sur un côté et « KE3 » sur l’autre côté ; rose foncé) : Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Ambrisentan (DCI)	5 mg
ou	10 mg

Excipients (communs) : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171), macrogol/PEG 3350, laque aluminique rouge Allura AC (E 129), lécithine de soja (E 322).

Teneur en lactose monohydraté : environ 95 mg/cp à 5 mg et 90 mg/cp à 10 mg.

Teneur en lécithine de soja : environ 0,25 mg/cp à 5 mg ou à 10 mg.

Teneur en laque aluminique rouge Allura AC : environ 0,11 mg/cp à 5 mg et 0,45 mg/cp à 10 mg.

INDICATIONS

Volibris est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classe fonctionnelle II et III (classification OMS), pour améliorer la capacité à l’effort (cf Pharmacodynamie). L’efficacité a été montrée dans l’HTAP idiopathique et dans l’HTAP associée à une collagénose systémique.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Posologie :

Volibris doit être administré par voie orale à la dose de 5 mg une fois par jour.

Une efficacité supplémentaire a pu être observée sur les symptômes lorsque Volibris était utilisé à la dose de 10 mg par jour chez les patients en classe fonctionnelle OMS III, toutefois une augmentation des oedèmes périphériques était également observée chez ces patients. Le traitement des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire associée à une collagénose systémique peut nécessiter la prise de Volibris dosé à 10 mg pour l’obtention d’une efficacité optimale. Chez ces patients la dose de 5 mg doit être bien tolérée, avant d’envisager une augmentation de la dose de Volibris à 10 mg (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables).

Des données limitées suggèrent que l’interruption brutale de Volibris n’est pas associée à un effet rebond avec aggravation de l’HTAP.

En cas de coadministration avec la ciclosporine A, la dose d’ambrisentan doit être limitée à 5 mg une fois par jour et le patient devra faire l’objet d’une étroite surveillance (cf Interactions, Pharmacocinétique).

Enfant et adolescent :: En l’absence de données suffisantes d’efficacité et de tolérance, l’utilisation de Volibris n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans.

Sujet âgé :: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (cf Pharmacocinétique).

Patient insuffisant rénal :: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (cf Pharmacocinétique). Les données d’utilisation de Volibris étant limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement doit être initié avec précaution dans cette population et en particulier si la dose doit être augmentée à 10 mg.

Patient insuffisant hépatique :: Volibris n’a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose). Comme les principales voies métaboliques de l’ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l’oxydation avec élimination par voie biliaire, l’insuffisance hépatique pourrait augmenter l’exposition systémique (Cmax et ASC) en ambrisentan. Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation des aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite normale supérieure [> 3 × LNS] ; cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Mode d’administration :

Il est recommandé d’avaler le comprimé entier sans le croquer, au cours ou en dehors des repas.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active, au soja, ou à l’un des excipients (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Composition).
Grossesse (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode de contraception fiable (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose) : cf Posologie et Mode d’administration.
Taux initial des aminotransférases hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT] et/ou alanine aminotransférase [ALAT]) > 3 × LNS (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Le rapport bénéfice/risque de Volibris n’a pas été établi chez les patients atteints d’HTAP de classe fonctionnelle I (classification OMS).

L’efficacité de Volibris en monothérapie n’a pas été établie chez les patients atteints d’HTAP de classe fonctionnelle IV (classification OMS). En cas de détérioration de l’état clinique, un traitement recommandé pour le stade sévère de la maladie (ex : époprosténol) doit être envisagé.

Fonction hépatique :: Des anomalies de la fonction hépatique ont été associées à l’HTAP. Une augmentation des enzymes hépatiques potentiellement liée au traitement a été observée avec des antagonistes des récepteurs de l’endothéline (AREs) [cf Pharmacodynamie]. Les aminotransférases hépatiques sériques (ALAT et ASAT) doivent par conséquent être dosées avant l’initiation du traitement par Volibris. Le traitement par Volibris ne doit pas être initié chez les patients dont les taux sériques d’ASAT et/ou ALAT sont supérieurs à 3 fois la limite normale supérieure (3 × LNS) : cf Contre-indications.; Le suivi mensuel des taux d’ALAT et ASAT est recommandé. Si un patient présente une augmentation cliniquement significative, prolongée et inexpliquée des taux d’ALAT et/ou d’ASAT, ou si cette augmentation s’accompagne de signes ou de symptômes d’atteinte hépatique (ex : ictère), la prise de Volibris doit être interrompue.; Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d’atteinte hépatique ou d’ictère, la réintroduction de Volibris après normalisation des taux sériques d’enzymes hépatiques peut être envisagée. L’avis d’un médecin spécialiste hépatologue est recommandé.

Taux d’hémoglobine :: Des diminutions du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite ont été associées aux AREs, y compris avec Volibris (cf Effets indésirables). Dans la majorité des cas, la diminution a été détectée au cours des 4 premières semaines de traitement et le taux d’hémoglobine s’est ensuite généralement stabilisé.; L’instauration du traitement par Volibris n’est pas recommandée chez des patients présentant une anémie cliniquement significative. Un contrôle des taux d’hémoglobine et/ou de l’hématocrite est recommandé pendant la prise de Volibris, par exemple 1 mois et 3 mois après le début du traitement et ensuite périodiquement selon la pratique clinique. Si une diminution cliniquement significative de l’hémoglobine ou de l’hématocrite est observée, alors que d’autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée.

Rétention hydrique :: Des oedèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes des récepteurs de l’endothéline (AREs), y compris avec l’ambrisentan. La plupart des cas d’oedèmes périphériques rapportés au cours des études cliniques avec l’ambrisentan ont été d’intensité légère à modérée, cependant ils semblaient plus fréquents et d’intensité plus importante chez les patients d’âge >= 65 ans. Les oedèmes périphériques ont été plus fréquemment rapportés avec la dose de 10 mg d’ambrisentan (cf Effets indésirables).; Des cas de rétention hydrique survenant dans les semaines suivant la mise en route d’un traitement par l’ambrisentan ont été rapportés depuis sa commercialisation. Certains cas ont nécessité un traitement diurétique ou une hospitalisation pour traitement de la surcharge hydrique ou d’une décompensation cardiaque. En cas de rétention hydrique préexistante, le traitement par ambrisentan ne sera initié qu’après traitement approprié de la surcharge hydrique.; Si une rétention hydrique, avec ou sans prise de poids associée, apparaît au cours du traitement par ambrisentan, les investigations appropriées devront être menées afin de distinguer si elle est liée à la prise d’ambrisentan ou à une décompensation cardiaque sous-jacente, et décider en conséquence de la nécessité d’un traitement spécifique ou de l’arrêt du traitement par ambrisentan.

Femmes en âge de procréer :: Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement et doit ensuite être évitée par une méthode de contraception fiable. En cas de doute sur le choix du mode de contraception adapté à la patiente, la consultation d’un médecin spécialiste gynécologue doit être envisagée. Des tests de grossesse mensuels sont recommandés pendant le traitement par Volibris (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Maladie veino-occlusive pulmonaire :: Des cas d’oedème pulmonaire ont été rapportés avec des traitements vasodilatateurs, tels que les antagonistes des récepteurs de l’endothéline, lorsqu’ils sont utilisés chez des patients ayant une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, si des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire développent un oedème pulmonaire aigu sous traitement par ambrisentan, la possibilité d’une maladie pulmonaire veino-occlusive devra être évoquée.

Utilisation concomitante avec d’autres médicaments :: Rifampicine : les patients traités par ambrisentan doivent faire l’objet d’une étroite surveillance lorsqu’ils débutent un traitement par rifampicine (cf Interactions, Pharmacocinétique).

Excipients :: Chaque comprimé contient du lactose monohydraté. Ce médicament doit donc être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.; Les comprimés de Volibris contiennent des agents colorants azoïques dont la laque aluminique rouge Allura AC (E 129), ce qui peut provoquer des réactions allergiques.

INTERACTIONS

Dans des études réalisées in vitro et in vivo chez l’animal, l’ambrisentan n’a provoqué ni inhibition ni induction des enzymes impliquées dans les phases I ou II du métabolisme des médicaments aux concentrations utilisées en thérapeutique, ce qui suggère un faible potentiel d’interactions sur le profil pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces voies.

L’induction potentielle de l’activité du CYP3A4 par l’ambrisentan a été étudié chez des volontaires sains ; les résultats suggèrent une absence d’effet inducteur de l’ambrisentan sur l’isoenzyme du CYP3A4.

L’administration concomitante d’ambrisentan et d’un inhibiteur de la phosphodiestérase, que ce soit le sildénafil ou le tadalafil (tous deux substrats du CYP3A4) chez des volontaires sains n’a pas entraîné de modifications significatives de la pharmacocinétique de l’inhibiteur de la phosphodiestérase ni de celle de l’ambrisentan (cf Pharmacocinétique).

L’administration concomitante de kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) à des doses permettant d’atteindre l’état d’équilibre pharmacocinétique n’a pas entraîné d’augmentation cliniquement significative de l’exposition systémique de l’ambrisentan (cf Pharmacocinétique).

L’ambrisentan n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre et sur l’activité anticoagulante de la warfarine chez le volontaire sain (cf Pharmacocinétique). Par ailleurs, la warfarine n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ambrisentan. Chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, il n’a pas été observé de retentissement sur la dose hebdomadaire utilisée des anticoagulants de type warfarine nécessaire, sur le temps de prothrombine (TP) et sur le rapport normalisé international (INR).

A l’état d’équilibre, la coadministration d’ambrisentan et de ciclosporine A a doublé l’exposition à l’ambrisentan chez des volontaires sains. Ce phénomène peut être dû à l’inhibition par la ciclosporine A des transporteurs et des enzymes métaboliques impliqués dans la pharmacocinétique de l’ambrisentan. Par conséquent, en cas de coadministration avec la ciclosporine A, la dose d’ambrisentan doit être limitée à 5 mg une fois par jour (cf Posologie et Mode d’administration). L’administration de doses multiples d’ambrisentan n’a pas eu d’effet sur l’exposition à la ciclosporine A et aucun ajustement posologique de la ciclosporine A n’est justifié.

Lors de l’administration concomitante de rifampicine (qui est un inhibiteur de l’OATP, un puissant inducteur des cytochromes CYP3A et 2C19, et un inducteur de la P-gp et des uridine-diphosphoglucuronosyltransférases [UGT]), il a été observé une augmentation transitoire (environ d’un facteur 2) de l’exposition systémique de l’ambrisentan à l’initiation du traitement chez des volontaires sains. Toutefois, il n’a pas été observé de modification cliniquement significative de l’exposition systémique de l’ambrisentan au 8^e jour suivant l’administration de rifampicine en doses répétées. Les patients traités par ambrisentan doivent faire l’objet d’une étroite surveillance lorsqu’ils débutent un traitement par rifampicine (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, l’administration d’ambrisentan aux doses permettant d’atteindre l’état d’équilibre pharmacocinétique (10 mg, une fois par jour) n’a pas entraîné de modifications significatives de la pharmacocinétique d’une dose unique d’un contraceptif oral associant l’éthinylestradiol et la noréthindrone (cf Pharmacocinétique). Selon cette étude pharmacocinétique, l’ambrisentan ne devrait pas avoir d’effet significatif sur l’imprégnation en oestrogène ou en progestérone des contraceptifs oraux.

L’efficacité et la tolérance de Volibris, en administration concomitante avec d’autres traitements de l’HTAP (ex : prostanoïdes, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V), n’ont pas été étudiées dans des essais cliniques contrôlés menés chez des patients atteints d’HTAP (cf Pharmacodynamie). Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante.

Effet de l’ambrisentan sur les transporteurs de xénobiotiques :: In vitro, l’ambrisentan n’a eu aucun effet inhibiteur sur l’efflux de digoxine médié par la glycoprotéine P et constitue un substrat faible pour ce type d’efflux. Des études complémentaires menées in vitro sur des hépatocytes de rat et humains ont montré que l’ambrisentan n’inhibait pas le cotransporteur de sodium-taurocholate (NTCP), l’OATP (organic anion export pump), la BSEP (bile salt export pump) et la MRP2 (multi-drug resistance protein isoform-2). Des études in vitro effectuées sur des hépatocytes de rat ont également montré que l’ambrisentan n’avait pas d’effet inducteur sur la glycoprotéine P, la BSEP ou la MRP2.; L’administration répétée de l’ambrisentan chez des volontaires sains n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la digoxine administrée en dose unique, substrat de la P-gp (cf Pharmacocinétique).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Volibris est contre-indiqué durant la grossesse (cf Contre-indications). Les études réalisées chez l’animal ont montré que l’ambrisentan était tératogène. Il n’y a pas de données chez l’homme.

Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement, et évitée ensuite par une méthode de contraception fiable. Un test de grossesse est préconisé chaque mois pendant le traitement par Volibris.

Les femmes traitées par Volibris doivent être informées du risque pour le foetus et un traitement alternatif devra être initié en cas de grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi, Sécurité préclinique).

Allaitement :

Il n’existe pas de données sur le passage de l’ambrisentan dans le lait maternel humain. L’excrétion de l’ambrisentan dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. Volibris est par conséquent contre-indiqué pendant l’allaitement (cf Contre-indications).

Fertilité masculine :

Le développement d’une atrophie tubulaire testiculaire lié à l’administration chronique des antagonistes des récepteurs de l’endothéline (AREs) a été observé chez les animaux mâles, y compris avec l’ambrisentan (cf Sécurité préclinique). L’effet sur la fertilité chez l’homme n’est pas connu. L’administration chronique d’ambrisentan n’a pas été associée à une modification de la testostérone plasmatique dans les études cliniques.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets de l’ambrisentan sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Données d’essais cliniques :

La tolérance de Volibris a été étudiée chez plus de 483 patients atteints d’HTAP (cf Pharmacodynamie). Les effets indésirables (EI) observés dans les essais cliniques 12 semaines contre placebo sont résumés ci-dessous par classes organes et par fréquence. Le profil de tolérance observé dans les études non contrôlées sur une durée plus longue (en moyenne 79 semaines) est similaire à celui observé dans les études à court terme. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000). Pour les effets indésirables dose-dépendants, les fréquences de survenue correspondent à la dose la plus élevée de Volibris. Les fréquences ne tiennent pas compte d’autres facteurs incluant des variations de durée d’étude, les pathologies associées et les caractéristiques des patients à l’inclusion. Les fréquences de survenue des effets indésirables reposent sur l’expérience des essais cliniques et peuvent ne pas refléter les fréquences des effets indésirables survenant dans la pratique clinique. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Troubles cardiaques :

Fréquent : palpitations.

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie (diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite).

Troubles du système nerveux :

Très fréquent : céphalées (y compris céphalées sinusales, migraine)⁽¹⁾.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Fréquent : congestion des voies respiratoires hautes (ex : congestion nasale⁽²⁾), sinusite, nasopharyngite, rhinite.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : douleurs abdominales, constipation.

Troubles d’origine vasculaire :

Fréquent : bouffées vasomotrices.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : oedème périphérique, rétention hydrique⁽³⁾.
Fréquent : douleur/gêne thoracique.

Troubles du système immunitaire :

Peu fréquent : réactions d’hypersensibilité (ex : angioedème, éruption cutanée, prurit).

⁽¹⁾ La fréquence des céphalées apparaît plus élevée avec Volibris 10 mg.

⁽²⁾ L’incidence des congestions nasales s’est révélée dose-dépendante pendant le traitement par Volibris.

⁽³⁾ Les oedèmes périphériques ont été rapportés plus fréquemment avec Volibris 10 mg. Dans les études cliniques, les oedèmes périphériques ont été rapportés plus fréquemment et ont eu tendance à être plus sévères chez les patients de plus de 65 ans (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Anomalies biologiques :: Diminution de l’hémoglobine (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). La fréquence de diminution de l’hémoglobine (anémie) apparaît plus élevée avec Volibris 10 mg. Durant les 12 semaines d’études cliniques de phase III contrôlées versus placebo, les taux moyens d’hémoglobine ont diminué chez les patients des groupes Volibris et ces diminutions ont été détectées dès la quatrième semaine (- 0,83 g/dl). Les variations par rapport à la valeur à l’inclusion ont semblé se stabiliser au cours des huit semaines suivantes. Au total, 17 patients (6,5 %) des groupes traités par Volibris ont présenté une diminution du taux d’hémoglobine d’au moins 15 % par rapport à l’inclusion et le taux était inférieur à la limite inférieure de la normale.

Données rapportées depuis la mise sur le marché :

En complément de ceux observés au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de Volibris. Les effets indésirables sont mentionnés avec une fréquence indéterminée (ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).

Troubles du système nerveux :

Fréquence indéterminée : sensations vertigineuses.

Troubles cardiaques :

Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque⁽⁴⁾.

Troubles d’origine vasculaire :

Fréquence indéterminée : syncope, hypotension.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Fréquence indéterminée : dyspnée⁽⁵⁾.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquence indéterminée : nausée, vomissements, diarrhée.

Troubles hépatobiliaires :

Fréquent : élévation des transaminases sériques.

⁽⁴⁾ La plupart des cas d’insuffisance cardiaque rapportés étaient associés à une rétention hydrique.

⁽⁵⁾ Des cas d’aggravation de dyspnée d’étiologie indéterminée ont été rapportés peu de temps après le début d’un traitement par Volibris.

SURDOSAGE

Il n’y a pas de données rapportées chez des patients atteints d’HTAP traités avec plus de 10 mg par jour de Volibris. Chez des volontaires sains, l’administration d’une dose unique de 50 et 100 mg (5 à 10 fois la dose maximale recommandée) a été associée à des céphalées, des bouffées vasomotrices, des sensations vertigineuses, des nausées et des congestions nasales.
Du fait de son mécanisme d’action, un surdosage par Volibris peut potentiellement entraîner une hypotension (cf Sécurité préclinique). L’hypotension induite peut être sévère et nécessiter un traitement de réanimation. Aucun antidote n’est disponible.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Autres antihypertenseurs (code ATC : C02KX02).

Mécanisme d’action :

L’ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs de type A de l’endothéline (ET_A), actif par voie orale appartenant à la catégorie des acides propioniques. L’endothéline joue un rôle important dans la physiopathologie de l’HTAP.

L’ambrisentan est un antagoniste ET_A puissant (Ki 0,016 nM) et hautement sélectif (environ 4000 fois plus sélectif pour ET_A par rapport à ET_B).
L’ambrisentan bloque les récepteurs de sous-type ET_A, principalement localisés sur les cellules des muscles lisses vasculaires et sur les cardiomyocytes, ce qui empêche l’activation des médiateurs de l’endothéline, messagers secondaires dans le processus de vasoconstriction et de prolifération des cellules musculaires lisses.
La sélectivité d’ambrisentan pour le récepteur ET_A plus que pour le récepteur ET_B permet de respecter la production médiée par le récepteur ET_B de vasodilatateurs comme le monoxyde d’azote et de prostacycline.

Efficacité :: Deux essais pivot de phase 3, multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo ont été réalisés (ARIES 1 et 2). L’essai ARIES-1, incluant 201 patients, a comparé Volibris 5 mg et Volibris 10 mg au placebo. L’essai ARIES-2, incluant 192 patients, a comparé Volibris 2,5 mg et Volibris 5 mg au placebo. Dans ces deux études Volibris a été ajouté au traitement préexistant, qui pouvait inclure une association de digoxine, d’anticoagulants, de diurétiques, d’oxygène et de vasodilatateurs (inhibiteurs des canaux calciques et inhibiteurs ACE). Les patients inclus présentaient une HTAP idiopathique ou une HTAP associée à une collagénose systémique. La majorité des patients était en classe fonctionnelle II (38,4 %) ou de classe III (55,0 %) selon la classification OMS. Les patients atteints d’insuffisance hépatique préexistante (cirrhose ou taux d’aminotransférases cliniquement significatif) et les patients utilisant d’autres thérapies de l’HTAP (par exemple prostanoïdes) ont été exclus. Les paramètres hémodynamiques n’ont pas été évalués durant ces études.; Le critère principal défini pour ces études de phase 3 était l’amélioration de la capacité à l’exercice mesurée par le changement par rapport à la valeur à l’inclusion des résultats au test de marche de 6 minutes (TM6M) à 12 semaines. Dans les deux études, le traitement par Volibris a entraîné une amélioration significative du test de marche à 6 minutes pour chacune des doses étudiées.; Dans les études ARIES-1 et ARIES-2, l’amélioration de la distance moyenne parcourue durant le test de marche pendant 6 minutes à la semaine 12 était, après ajustement de l’effet placebo, respectivement de 30,6 m (IC 95 % : 2,9 à 58,3 ; p = 0,008) et de 59,4 m (IC 95 % : 29,6 à 89,3 ; p < 0,001) dans le groupe Volibris 5 mg. Pour l’étude ARIES-1, l’amélioration de la distance moyenne parcourue durant le test de marche à 6 minutes à la semaine 12 était de 51,4 m (IC 95 % : 26,6 à 76,2 ; p < 0,001) dans le groupe Volibris 10 mg.; Une analyse combinée des études de phase 3 (ARIES-C), conduite selon des modalités préspécifiées dans le protocole, a retrouvé une amélioration sur la moyenne des différences observées par rapport au placebo des tests de marche à 6 minutes après 12 semaines de traitement : 44,6 m (IC 95 % : 24,3 à 64,9 ; p < 0,001) dans le groupe Volibris 5 mg et de 52,5 m (IC 95 % : 28,8 à 76,2 ; p < 0,001) dans le groupe Volibris 10 mg.; Dans l’étude ARIES-2 (groupe recevant des doses combinées), Volibris a significativement retardé l’aggravation clinique de l’HTAP par rapport au placebo (p < 0,001), le hazard ratio a démontré une réduction de 80 % (IC 95 % : 47 % à 92 %). Cette évaluation englobait : le décès, la transplantation, l’hospitalisation pour HTAP, la septostomie auriculaire, l’ajout d’autres agents thérapeutiques pour le traitement de l’HTAP. Une amélioration statistiquement significative dans le domaine concernant les fonctions physiques évaluée par le questionnaire d’échelle de qualité de vie SF-36 Health Survey a été observée pour le groupe recevant les doses combinées de Volibris (3,41 ± 6,96) par rapport au placebo (- 0,20 ± 8,14, p = 0,005). Volibris a amélioré de façon significative la dyspnée évaluée par l’Index de Dyspnée de Borg (IDB) à la semaine 12 après ajustement de l’effet placebo de – 1,1 (IC 95 % – 1,8 à – 0,4, p = 0,019 ; groupe recevant la dose combinée).

Les données à long terme :: Les patients inclus dans les études ARIES 1 et 2 étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension à long terme en ouvert ARIES E (n = 383).; L’effet de Volibris sur le pronostic de la maladie est inconnu. La probabilité de survie observée dans le groupe recevant des doses combinées de Volibris était de 95 % à 1 an et de 84 % à 2 ans.; Dans une étude conduite en ouvert (AMB222), Volibris a été administré chez 36 patients afin d’évaluer l’incidence de l’augmentation des taux sériques d’aminotransférases chez les patients qui avaient précédemment arrêté d’autres traitements avec un antagoniste des récepteurs de l’endothéline en raison d’anomalies des taux d’aminotransférases. Pendant une durée moyenne de 53 semaines de traitement par Volibris, aucun des patients inclus n’a présenté un taux d’ALAT sérique confirmé > 3 × LNS nécessitant un arrêt définitif du traitement. 50 % des patients étaient passés de 5 mg à 10 mg pendant cette période.; L’incidence cumulée des anomalies des taux d’aminotransférases sériques > 3 × LNS dans l’ensemble des études cliniques de phases 2 et 3 (y compris les extensions d’essais) a été de 17 sur 483 patients sur une durée d’exposition moyenne de 79,5 semaines. Soit un taux d’événements de 2,3 pour 100 patients-années exposés à Volibris.

Autres informations cliniques :: Dans l’étude de phase 2 (AMB 220), une amélioration des paramètres hémodynamiques a été observée après 12 semaines de traitement chez les patients (n = 29) présentant une HTAP. Le traitement par Volibris a entraîné une augmentation de l’index cardiaque moyen, une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne et une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne.; Aucun effet cliniquement significatif relatif à la pharmacocinétique de l’ambrisentan ou du sildénafil n’a été observé pendant une étude d’interaction médicamenteuse effectuée chez des volontaires sains, et l’association a été bien tolérée. Dans les études ARIES-E et AMB222, 22 patients (5,7 %) et 17 patients (47 %) respectivement ont reçu un traitement concomitant de Volibris et de sildénafil. Aucun problème d’intolérance supplémentaire n’a été détecté chez ces patients.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: L’ambrisentan est rapidement absorbé chez l’homme. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l’ambrisentan sont obtenues généralement en 1,5 h environ après la prise, à jeun ou non. La Cmax et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose, dans l’intervalle posologique administré. L’état d’équilibre est généralement obtenu après 4 jours de doses répétées.; Une étude de l’influence de l’alimentation portant sur l’administration d’ambrisentan chez des volontaires sains à jeun et après un repas riche en graisses a indiqué que la Cmax était diminuée de 12 % tandis que l’ASC demeurait identique. Cette diminution du pic de concentration n’est pas cliniquement significative et, par conséquent, l’ambrisentan peut être pris avec ou sans repas.

Distribution :: L’ambrisentan est fortement lié aux protéines plasmatiques. In vitro, l’ambrisentan était lié en moyenne à 98,8 % aux protéines plasmatiques indépendamment de la concentration dans l’intervalle de 0,2 à 20 µg/ml. L’ambrisentan est lié principalement à l’albumine (96,5 %) et, dans une moindre mesure, à la glycoprotéine acide alpha1.; L’ambrisentan est faiblement distribué dans les érythrocytes, avec un rapport moyen sang/plasma de 0,57 chez l’homme et de 0,61 chez la femme.

Métabolisme :: L’ambrisentan n’est pas un ARE du groupe des sulfonamides (groupe des acides propioniques).; L’ambrisentan est glucuronoconjugué par plusieurs isoenzymes UGT (UGT1A9S, UGT2B7S et UGT1A3S) sous forme de glucuronoconjugué d’ambrisentan (13 %). L’ambrisentan subit également un métabolisme oxydatif, principalement par le CYP3A4, et dans une moindre mesure par le CYP3A5 et le CYP2C19 pour former le 4-hydroxyméthyl ambrisentan (21 %), ensuite glucuroconjugué en glucuroconjugué de 4-hydroxyméthyl ambrisentan (5 %). L’affinité de liaison du 4-hydroxyméthyl ambrisentan au récepteur de l’endothéline humaine est 65 fois moindre que celle de l’ambrisentan. Par conséquent, aux concentrations observées dans le plasma (environ 4 % par rapport à l’ambrisentan parent), le 4-hydroxyméthyl ambrisentan ne devrait pas contribuer à l’activité pharmacologique de l’ambrisentan.; Des données in vitro ont montré qu’à des concentrations thérapeutiques l’ambrisentan n’inhibe pas les enzymes UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, ni les enzymes du cytochrome P450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4. Des études in vitro complémentaires ont montré que l’ambrisentan n’inhibe pas le cotransporteur du polypeptide sodium-taurocholate (NTCP), l’OATP (organic anion export pump) ni la BSEP (bile salt export pump). En outre, l’ambrisentan n’induit pas la multi-drug resistance protein isoform-2 (MRP2), la glycoprotéine P, ni la BSEP.; Les effets de l’ambrisentan administré à l’état d’équilibre (10 mg, une fois par jour) sur les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’une seule dose de warfarine (25 mg), mesurés par le taux de prothrombine (TP) et le rapport normalisé international (INR), ont été étudiés chez 20 volontaires sains. L’ambrisentan n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine. De même, la coadministration avec la warfarine n’a pas modifié les propriétés pharmacocinétiques de l’ambrisentan (cf Interactions).; L’effet de l’administration de sildénafil pendant 7 jours (20 mg, trois fois par jour) sur la pharmacocinétique d’une seule dose d’ambrisentan, et les effets de l’administration d’ambrisentan pendant 7 jours (10 mg, une fois par jour) sur la pharmacocinétique d’une seule dose de sildénafil ont été étudiés chez 19 volontaires sains. A l’exception d’une augmentation de 13 % de la Cmax de sildénafil après coadministration avec l’ambrisentan, il n’y a eu aucun changement dans les paramètres pharmacocinétiques du sildénafil, du N-desméthyl-sildénafil et de l’ambrisentan. Cette faible augmentation de la Cmax du sildénafil n’est pas considérée comme cliniquement significative (cf Interactions).; Les effets de l’ambrisentan, administré aux doses permettant d’atteindre l’état d’équilibre pharmacocinétique (10 mg, une fois par jour), sur les propriétés pharmacocinétiques d’une seule dose de tadalafil et les effets de l’administration aux doses permettant d’obtenir l’état d’équilibre pharmacocinétique de tadalafil (40 mg, une fois par jour), sur les propriétés pharmacocinétiques d’une seule dose d’ambrisentan, ont été étudiés chez 23 volontaires sains. L’ambrisentan n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil. De même, l’administration concomitante de tadalafil n’a pas eu d’effets sur les paramètres pharmacocinétiques de l’ambrisentan (cf Interactions).; Les effets des doses répétées de kétoconazole (400 mg, une fois par jour) sur la pharmacocinétique d’une seule dose de 10 mg d’ambrisentan ont été étudiés chez 16 volontaires sains. Les expositions systémiques de l’ambrisentan mesurées par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques l’ASC_(0-inf) et la Cmax ont été légèrement augmentées respectivement de 35 % et de 20 %. Cette modification de l’exposition systémique ne devrait pas avoir de retentissement cliniquement significatif et par conséquent, l’ambrisentan peut être administré de façon concomitante avec le kétoconazole.; Les effets de doses répétées de ciclosporine A (100 – 150 mg deux fois par jour) sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’ambrisentan (5 mg une fois par jour), et les effets de doses répétées d’ambrisentan (5 mg une fois par jour) sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la ciclosporine A (100 – 150 mg deux fois par jour) ont été étudiés chez des volontaires sains. La Cmax et l’ASC_(0-tau) de l’ambrisentan ont augmenté (respectivement de 48 % et de 121 %) en présence de doses multiples de ciclosporine A. Sur la base de ces modifications, la dose d’ambrisentan doit être limitée à 5 mg une fois par jour en cas de coadministration avec la ciclosporine A (cf Posologie et Mode d’administration). Toutefois, l’administration de doses multiples d’ambrisentan n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à la ciclosporine A et aucun ajustement posologique de la ciclosporine A n’est justifié.; Les effets de l’administration en dose unique ou en doses répétées de rifampicine (600 mg une fois par jour) sur les paramètres pharmacocinétiques de l’ambrisentan (10 mg une fois par jour) à l’état d’équilibre ont été étudiés chez des volontaires sains. Après l’initiation du traitement par rifampicine, une augmentation transitoire de l’ASC_(0-tau) (121 % et 116 % après l’administration de la première et de la seconde dose de rifampicine) a été observée, probablement due à une inhibition de l’OATP par la rifampicine. Toutefois, il n’a pas été observé de modification cliniquement significative de l’exposition systémique de l’ambrisentan au 8^e jour suivant l’administration de rifampicine en doses répétées. Les patients traités par ambrisentan doivent faire l’objet d’une étroite surveillance lorsqu’ils débutent un traitement par rifampicine (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Interactions).; Les effets de doses répétées d’ambrisentan (10 mg) sur la pharmacocinétique d’une seule dose de digoxine ont été étudiés chez 15 volontaires sains. L’administration de doses répétées d’ambrisentan augmente légèrement l’AUC_0-last et les concentrations résiduelles de la digoxine et la Cmax de la digoxine est augmentée de 29 %. L’augmentation de l’exposition à la digoxine en présence de doses multiples d’ambrisentan n’a pas été considérée cliniquement significative, et aucun ajustement de dose de la digoxine n’est nécessaire (cf Interactions).; Les effets de l’administration de l’ambrisentan pendant 12 jours (10 mg, une fois par jour) sur les paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique d’un contraceptif oral associant de l’éthinylestradiol (35 µg) et de la noréthindrone (1 mg) ont été étudiés chez des femmes volontaires saines. La Cmax et l’ASC_(0-inf) ont été légèrement diminuées pour l’éthinylestradiol (respectivement de 8 % et 4 %) et légèrement augmentées pour la noréthindrone (respectivement de 13 % et 14 %). Ces modifications d’expositions systémiques de l’éthinylestradiol ou de la noréthindrone sont considérées comme faibles et ne devraient pas avoir de retentissement cliniquement significatif (cf Interactions).

Élimination :: L’ambrisentan et ses métabolites sont éliminés principalement dans la bile après le métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Environ 22 % de la dose administrée sont retrouvés dans l’urine après administration orale, dont 3,3 % d’ambrisentan inchangé. La demi-vie d’élimination plasmatique chez l’homme est comprise entre 13,6 et 16,5 heures.

Populations spécifiques :

D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée sur des volontaires sains et des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, les propriétés pharmacocinétiques de l’ambrisentan n’ont pas été significativement influencées par le sexe ou l’âge (cf Posologie et Mode d’administration).

Insuffisance rénale :: L’élimination rénale ou la clairance rénale (excrétion) de l’ambrisentan ne sont pas significatifs. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine était une covariable affectant la pharmacocinétique de l’ambrisentan de façon statistiquement significative. L’intensité de la diminution de la clairance est modeste (20 à 40 %) chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée et cette diminution est par conséquent peu susceptible d’avoir une pertinence clinique quelconque. Toutefois, la prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (cf Posologie et Mode d’administration).

Insuffisance hépatique :: Les principales voies métaboliques de l’ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l’oxydation, avec élimination dans la bile ; par conséquent, l’insuffisance hépatique devrait augmenter l’exposition systémique (Cmax et ASC) de l’ambrisentan. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale de l’ambrisentan diminuait en fonction de l’augmentation de la bilirubine. Toutefois, l’effet de la bilirubine apparaît mineur : pour une élévation du taux de bilirubine de 4,5 mg/dl (par rapport à la valeur normale de 0,6 mg/dl) la clairance de l’ambrisentan serait environ 30 % moindre. Volibris n’a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère avec ou sans cirrhose. Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère ou présentant une augmentation des aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite normale supérieure (> 3 × LNS) ; cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

En raison de l’effet pharmacologique de classe, une forte dose unique d’ambrisentan (correspondant à un surdosage), pourrait réduire la pression artérielle et provoquer une hypotension et des symptômes liés à la vasodilatation.

L’ambrisentan n’a pas montré un effet inhibiteur du transport des acides biliaires ou une hépatotoxicité.

Chez le rongeur, lors de l’administration chronique d’ambrisentan à des niveaux d’exposition inférieurs aux doses thérapeutiques utilisées chez l’homme, une inflammation et des modifications de l’épithélium de la cavité nasale ont été observées. Et, dans une moindre mesure, chez le chien des réponses inflammatoires légères ont été observées lors de l’administration chronique d’ambrisentan à des doses élevées répétées correspondant à une exposition 20 fois plus importante que celle observée chez les patients.

Une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux a été observée dans la cavité nasale de rats traités par l’ambrisentan, à des niveaux d’exposition 3 fois supérieurs à l’ASC en clinique humaine. L’hyperplasie de l’os nasal n’a pas été observée avec ambrisentan chez les souris ou les chiens. Chez le rat, une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux est reconnue, comme une conséquence de l’inflammation nasale, compte tenu de l’expérience acquise avec d’autres composés.

Utilisé en concentrations élevées sur des cellules de mammifères in vitro, l’ambrisentan s’est révélé clastogène. Les tests sur bactéries n’ont pas retrouvé d’effet mutagène et il n’a pas été observé de génotoxicité chez les rongeurs dans deux études menées in vivo.

Il n’y a eu aucune augmentation liée au traitement de l’incidence de tumeurs dans des études de 2 ans menées chez le rat et la souris.

Une atrophie tubulaire testiculaire, occasionnellement associée à une aspermie, a été observée dans des études de toxicité et de fertilité effectuées avec des doses orales répétées proches des doses utilisées en thérapeutique (sans marge de sécurité) sur des souris et des rats mâles. Les modifications au niveau testiculaire n’ont pas entièrement régressé au cours du suivi mené après arrêt du traitement. Cependant aucune modification n’a été observée au cours des études chez les chiens, jusqu’à la 39^e semaine à une exposition de 35 fois la dose utilisée chez l’homme sur la base de l’ASC. L’effet de l’ambrisentan sur la fertilité masculine humaine n’est pas connu.

L’ambrisentan s’est révélée tératogène chez le rat et le lapin. Des anomalies de la mâchoire inférieure, de la langue et/ou du palais ont été invariablement observées à toutes les doses. En outre, des défauts du septum interventriculaire et des troncs vasculaires, des anomalies de la thyroïde et du thymus, une ossification du basi-sphénoïde et une augmentation de l’incidence de l’artère ombilicale gauche ont été observés dans l’étude effectuée chez le rat. La tératogénicité est associée à la classe des antagonistes des récepteurs aux endothélines.

L’administration d’ambrisentan à des rats femelles à partir de la fin de la gestation et pendant la lactation a provoqué des anomalies du comportement maternel, une réduction de la survie des portées et de la capacité reproductive de la descendance (avec l’observation de petits testicules à l’autopsie) lors d’une exposition de 3 fois l’ASC de la dose maximale tolérée chez l’homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.; Pas de conditions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie, en cardiologie ou en médecine interne.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/08/451/002 ; 3400938657814 (RCP rév 21.02.2011) 30 cp à 5 mg.
	EU/1/08/451/004 ; 3400938658064 (RCP rév 21.02.2011) 30 cp à 10 mg.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9316041 (comprimé à 5 mg) : 72.00 euros.
	UCD 9316035 (comprimé à 10 mg) : 72.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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