WELLVONE® suspension buvable

atovaquone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Suspension buvable à 750 mg/5 ml (jaune vif) : 226 ml en flacon de 240 ml, avec cuillère-mesure (5 ml) et bouchon de sécurité.

COMPOSITION

	p c mes
Atovaquone (DCI)	750 mg

Excipients : alcool benzylique, gomme xanthane, poloxamère 188, saccharine sodique, arôme tutti frutti (Firmenich 51.880/A), eau purifiée.

INDICATIONS

Traitement de la phase aiguë de la pneumonie à Pneumocystis (PCP, causée par Pneumocystis jiroveci, anciennement appelé Pneumocystis carinii) dans les formes peu à modérément sévères (différence alvéolo-capillaire en oxygène [P(A-a)O₂] <= 45 mm Hg [6 kPa] et pression partielle artérielle en oxygène [PaO₂] >= 60 mm Hg [8 kPa]) chez les patients intolérants au traitement par le cotrimoxazole (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

On insistera auprès des patients sur la nécessité de prendre la totalité de la dose de Wellvone avec une prise alimentaire. La présence d’aliments, en particulier riches en graisses, augmente la biodisponibilité de Wellvone d’un facteur 2 à 3.

Adulte :: Pneumonie à Pneumocystis : la posologie recommandée est de 750 mg 2 fois par jour (1 × 5 ml, matin et soir) pendant 21 jours, administrés avec une prise alimentaire.; Des doses plus élevées pourraient être plus efficaces chez certains patients (cf Pharmacocinétique).

Enfant :: L’efficacité de Wellvone n’a pas été étudiée chez l’enfant.

Sujet âgé :: Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation de Wellvone chez le sujet âgé (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Insuffisance rénale ou hépatique :: L’utilisation de Wellvone n’a pas été étudiée de façon spécifique chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques (cf Pharmacocinétique). S’il s’avère nécessaire de traiter de tels patients avec Wellvone, la prudence est recommandée et l’administration devra être étroitement surveillée.

CONTRE-INDICATIONS

Antécédent d’hypersensibilité à l’atovaquone ou à l’un des composants de la spécialité.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

L’existence de diarrhée lors de la mise en route du traitement a été associée à des concentrations plasmatiques d’atovaquone significativement diminuées, et a été corrélée avec une fréquence plus élevée d’échecs thérapeutiques et un plus faible taux de survie. En cas de diarrhée, et chez les patients ayant des difficultés à prendre Wellvone avec une prise alimentaire, d’autres traitements devront être envisagés.

L’administration concomitante d’atovaquone et de rifampicine ou de rifabutine est déconseillée (cf Interactions).

L’efficacité de Wellvone n’a pas été étudiée de façon systématique :

en cas d’échec des autres traitements de la PCP, y compris du cotrimoxazole ;
pour le traitement des épisodes sévères de PCP (P[A-a]O₂ > 45 mm Hg [6 kPa]) ;
comme traitement prophylactique de la PCP ;
versus un traitement de la PCP par pentamidine administrée par voie intraveineuse.

Il n’existe pas de données disponibles concernant les sujets immunodéprimés non séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), atteints de PCP.

Aucune évaluation clinique du traitement par Wellvone n’a été effectuée chez le sujet âgé. L’administration de l’atovaquone chez le sujet âgé devra donc être attentivement surveillée.

Lors d’une atteinte pulmonaire, les étiologies autres que la PCP devront être soigneusement recherchées, afin d’utiliser les traitements appropriés, Wellvone n’étant pas un traitement efficace des pathologies associées d’origine bactérienne, virale, fongique ou mycobactérienne.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
L’expérience de l’utilisation de Wellvone étant limitée, des précautions devront être prises lors de son association avec d’autres médicaments.

L’administration concomitante avec la rifampicine ou avec la rifabutine entraîne une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone d’environ 50 % et 34 %, respectivement, et pourrait entraîner des concentrations plasmatiques inefficaces chez certains patients (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Lors de l’association avec une tétracycline ou le métoclopramide, une diminution significative des concentrations plasmatiques de l’atovaquone a été observée. Une attention particulière est recommandée lors de la prescription de ces médicaments avec Wellvone, jusqu’à ce que l’on dispose d’études complémentaires sur ces interactions.

Lors des études cliniques réalisées avec Wellvone, de légères diminutions des concentrations plasmatiques de l’atovaquone (en moyenne inférieures à 3 µg/ml) ont été observées lors de l’association avec le paracétamol, les benzodiazépines, l’aciclovir, les opiacés, les céphalosporines, les antidiarrhéiques et les laxatifs. La cause des variations des concentrations plasmatiques de l’atovaquone observées lors de l’association avec ces médicaments est inconnue.

Des essais ont évalué l’interaction de Wellvone comprimé avec :

La zidovudine : la zidovudine ne semble pas modifier la pharmacocinétique de l’atovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré que l’atovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronoconjugué (l’AUC à l’équilibre de la zidovudine est augmentée de 33 %, et le pic plasmatique de la concentration en dérivé glucuronoconjugué est diminué de 19 %).
Il semble cependant peu probable que l’association pendant 3 semaines de Wellvone à la phase aiguë d’une PCP, à 500 ou 600 mg/jour de zidovudine, puisse conduire à une augmentation de la fréquence des effets indésirables imputables à de plus fortes concentrations plasmatiques de zidovudine.
La didanosine (ddl) : la ddl ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l’atovaquone comme démontré dans une étude d’interaction médicamenteuse en administrations répétées. Cependant, après coadministration de la didanosine et de l’atovaquone, une diminution de 24 % de l’AUC a été observée pour la ddl, sans que ceci ne semble avoir de répercussions significatives sur le plan clinique.

Cependant, les modes d’interaction(s) étant inconnus, les effets de l’administration de l’atovaquone sur la zidovudine et sur la didanosine pourraient être plus importants avec Wellvone suspension. Des concentrations plus élevées en atovaquone pouvant être obtenues avec la forme suspension, cela pourrait entraîner des modifications plus importantes de la surface sous la courbe (AUC) de la zidovudine ou de la didanosine que celles observées dans les études d’interactions réalisées avec la forme comprimé. Chez les patients recevant de l’atovaquone et de la zidovudine, une surveillance régulière des effets indésirables liés à la zidovudine est recommandée.

L’administration concomitante de Wellvone et de l’indinavir a entraîné une diminution significative de la Cmin de l’indinavir (diminution de 23 % ; IC 90 % : 8-35 %) et de l’AUC (diminution de 9 % ; IC 90 % : 1-18 %). En cas d’association de ces deux médicaments, une attention particulière devra être portée sur le risque potentiel d’inefficacité du traitement par l’indinavir.

Il n’existe aucune donnée disponible concernant les interactions potentielles entre Wellvone et les autres inhibiteurs de la protéase.

Dans les essais cliniques réalisés avec l’atovaquone, il n’a pas été montré de modification des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de l’atovaquone lors de l’association avec le fluconazole, le cotrimoxazole, le kétoconazole, les antiacides, les corticoïdes systémiques, les AINS, les anti-émétiques (à l’exception du métoclopramide) et les antihistaminiques H2.

L’atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques, aussi des précautions devront être prises lors de l’administration de Wellvone en association avec d’autres produits fortement liés aux protéines et ayant un index thérapeutique étroit.

In vitro, aucune interaction due à la liaison aux protéines plasmatiques n’a été observée entre l’atovaquone et la quinine, la phénytoïne, la warfarine, le sulfaméthoxazole, l’indométacine ou le diazépam.

In vivo, l’atovaquone ne modifie pas la pharmacocinétique, le métabolisme ni le taux de liaison aux protéines plasmatiques de la phénytoïne.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas d’information sur les effets de l’administration de l’atovaquone au cours de la grossesse. En conséquence, l’atovaquone ne devra pas être utilisée au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la mère paraît être supérieur aux risques potentiels encourus par le foetus.

Par ailleurs, les données disponibles chez l’animal sont insuffisantes pour évaluer le risque potentiel encouru sur la reproduction.

Allaitement :

Aucune donnée concernant le passage de l’atovaquone dans le lait maternel n’est disponible. Par conséquent, l’allaitement est déconseillé pendant le traitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’a évalué l’effet de Wellvone sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais, de par la pharmacologie de ce médicament, aucun effet sur de telles activités n’est attendu.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans les essais cliniques évaluant Wellvone, les patients inclus ont souvent développé des effets indésirables compatibles avec l’évolution de leur infection au VIH à un stade avancé ou avec leurs traitements concomitants. Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés comme pouvant être imputables au traitement par l’atovaquone, selon les fréquences suivantes.

La convention suivante est utilisée pour les fréquences : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie, neutropénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : hyponatrémie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : insomnie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.
Fréquent : diarrhée, vomissements.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : élévation des taux d’enzymes hépatiques.

Affections du système immunitaire :

Fréquent : réactions d’hypersensibilité incluant angioedème, bronchospasme et sensation de constriction pharyngée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : éruption cutanée étendue, prurit.
Fréquent : urticaire.
Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : fièvre.

Investigations :

Peu fréquent : amylasémie augmentée.

SURDOSAGE

L’expérience est insuffisante pour prévoir les conséquences d’un éventuel surdosage en atovaquone, ou pour suggérer un traitement spécifique. Toutefois, dans les cas de surdosage rapportés, les effets correspondaient aux effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, une surveillance médicale du patient sera mise en place et un traitement symptomatique standard sera entrepris.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiparasitaire antiprotozoaire (code ATC : P01AX06).

Mode d’action :: L’atovaquone est un inhibiteur spécifique et puissant de la chaîne de transport des électrons des mitochondries eucaryotes chez certains parasites protozoaires et chez le champignon Pneumocystis jiroveci.; Son site d’action semble être le complexe cytochrome bc₁ (complexe III). L’effet métabolique final de ce type d’action semble être une inhibition de la synthèse d’acide nucléique et de l’ATP.

Microbiologie :: L’atovaquone a une puissante activité contre Pneumocystis sp, à la fois in vitro et sur des modèles animaux (Cl₅₀ : 0,5 – 8 µg/ml).

PHARMACOCINÉTIQUE

Chez l’adulte :

L’atovaquone est une molécule très lipophile avec une faible solubilité aqueuse. Elle est liée à 99,9 % aux protéines plasmatiques. Sa biodisponibilité tend à diminuer avec des doses uniques supérieures à 750 mg et montre une variabilité interindividuelle importante.

La biodisponibilité absolue d’une dose unique de 750 mg d’atovaquone, en suspension buvable, administrée avec une prise alimentaire chez des hommes adultes séropositifs pour le VIH, est de 47 % (versus 23 % pour Wellvone comprimé). Après administration intraveineuse, le volume de distribution et la clairance sont de 0,62 l/kg ± 0,19 et de 0,15 ml/min/kg ± 0,09, respectivement.

Lorsque l’atovaquone est administrée avec une prise alimentaire, sa biodisponibilité est fortement augmentée.

Chez les volontaires sains, un petit déjeuner standard (23 g d’apport lipidique, 610 kcal) augmente d’un facteur 2 à 3 la biodisponibilité après une prise unique de 750 mg (AUC multipliée par 2,5 et Cmax par 3,4).

Les valeurs des AUC, pour la suspension buvable, sont respectivement de 324,3 µg/ml × h ± 115,0 et de 800,6 µg/ml × h ± 319,8 chez des volontaires à jeun et avec une prise alimentaire.

Dans un essai de pharmacocinétique et de tolérance chez des patients atteints de PCP, les résultats suivants ont été obtenus :

Posologie	750 mg × 2/j	1000 mg × 2/j
Nombre de patients	18	9
Concentration (C) moyenne à l’état d’équilibre (extrêmes)	22 µg/ml (6 à 41 µg/ml)	25,7 µg/ml (15 à 36 µg/ml)
% de patients avec C moyenne à l’état d’équilibre > 15 µg/ml	67 %	100 %

Au cours d’un essai de pharmacocinétique et de tolérance portant sur un nombre limité de patients volontaires infectés par le VIH (n = 8) et présentant des critères de sévérité comparables à ceux des patients atteints de PCP, l’administration de posologies plus élevées d’atovaquone (750 mg trois fois par jour [n = 8] et 1500 mg deux fois par jour [n = 8]) a entraîné une concentration moyenne similaire pour chacune des deux posologies : 24,8 µg/ml (7-40) et 23,4 µg/ml (7-35). De plus, pour les deux posologies, une concentration moyenne à l’état d’équilibre strictement supérieure à 15 µg/ml a été atteinte chez 87,5 % des patients.

A l’état d’équilibre, les concentrations moyennes supérieures à 15 µg/ml sont prédictives d’un taux élevé de réponse au traitement (> 90 %).

Chez les volontaires sains et les patients atteints de sida, la demi-vie de l’atovaquone est de 2 à 3 jours.

Chez les volontaires sains, l’atovaquone ne semble pas être métabolisée et son excrétion urinaire est négligeable. Elle est majoritairement éliminée sous forme inchangée dans les selles (> 90 %).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Carcinogenèse :: Les études de carcinogenèse chez la souris ont montré une augmentation de l’incidence d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires sans détermination de la dose sans effet de ce type.; Ceci n’a pas été observé chez le rat, et les tests de mutagénicité étaient négatifs.; Ces observations semblent être liées à la susceptibilité intrinsèque des souris à l’atovaquone et n’ont pas été considérées comme pertinentes en situation clinique.

Toxicologie de la reproduction :: Les études chez le lapin à des doses comprises entre 600 et 1200 mg/kg semblent indiquer l’existence d’effets toxiques chez l’embryon et la mère.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.

Après ouverture :: La suspension buvable doit être utilisée dans les 21 jours qui suivent la date de première ouverture du flacon.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ne pas diluer.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
AMM	3400936572782 (1996, RCP rév 15.11.2010).

Mis sur le marché en 1997.


Prix :	454.15 euros (flacon de 240 ml de suspension buvable).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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