FORMES et PR\u00c9SENTATIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nSolution injectable \u00e0 1\u00a0mg\/ml\u00a0: \u00a0Ampoule de 5\u00a0ml, bo\u00eete unitaire.

\n \n \n \n \n \n \n \n

COMPOSITION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \n \u00a0<\/td> p\u00a0amp<\/td> \n<\/tr> \n Muromonab-CD3*<\/sup>\u00a0(DCI)\u00a0 \n<\/td> 5\u00a0mg <\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \nExcipients : phosphate monosodique monohydrat\u00e9, phosphate disodique heptahydrat\u00e9, chlorure de sodium, polysorbate 80, eau ppi. \n*<\/sup>\u00a0anticorps monoclonal murin dirig\u00e9 contre l’antig\u00e8ne CD3 des lymphocytes\u00a0T humains. \n<\/li><\/font> \n \n \n \n \n \n INDICATIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Orthoclone OKT3 est indiqu\u00e9 dans le traitement du rejet aigu d’allogreffes r\u00e9nales, h\u00e9patiques et cardiaques r\u00e9sistant aux st\u00e9ro\u00efdes.<\/li> \n \n \n \n \n \n \n POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nPosologie\u00a0:<\/b> \n \n Orthoclone OKT3 ne doit \u00eatre utilis\u00e9 que par des m\u00e9decins ayant l’exp\u00e9rience des m\u00e9dicaments immunosuppresseurs et de la prise en charge des patients ayant subi une transplantation d’organe solide.<\/p> \n La dose recommand\u00e9e d’Orthoclone OKT3 dans le traitement du rejet aigu r\u00e9sistant aux st\u00e9ro\u00efdes d’allogreffes r\u00e9nales, h\u00e9patiques et cardiaques est de 5\u00a0mg par jour en injection intraveineuse directe (bolus) pendant 10 \u00e0 14\u00a0jours. Le traitement doit d\u00e9buter d\u00e8s que le rejet aigu corticor\u00e9sistant est diagnostiqu\u00e9.<\/p> \n \n \n \nUtilisation p\u00e9diatrique\u00a0: \n<\/dt> \n L’exp\u00e9rience chez l’enfant est tr\u00e8s limit\u00e9e, par cons\u00e9quent aucune adaptation sp\u00e9cifique de la posologie en fonction du poids corporel ne peut \u00eatre conseill\u00e9e.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \nMode d’administration :<\/b> \n \n Orthoclone OKT3 doit \u00eatre administr\u00e9 en injection IV directe en moins d’une minute. Il est r\u00e9serv\u00e9 uniquement \u00e0 l’injection par voie intraveineuse. Ne pas administrer avec d’autres solutions m\u00e9dicamenteuses.<\/p> \n Avant l’administration d’Orthoclone OKT3, il convient d’\u00e9valuer soigneusement le statut vol\u00e9mique du patient. Il est imp\u00e9ratif, en particulier avant les premi\u00e8res doses, qu’il n’y ait aucun signe clinique de surcharge vol\u00e9mique, d’hypertension non contr\u00f4l\u00e9e ou d’insuffisance cardiaque non compens\u00e9e, avec une radiographie du thorax sans signe d’insuffisance cardiaque ou de surcharge liquidienne, et une prise de poids limit\u00e9e \u00e0 <=\u00a03\u00a0% par rapport au poids minimal du patient pendant la semaine pr\u00e9c\u00e9dant l’injection (cf Mises en garde\/Pr\u00e9cautions d’emploi\u00a0: Avant de traiter par Orthoclone OKT3).<\/p> \n Il est fortement conseill\u00e9 d’administrer 8\u00a0mg\/kg de succinate de m\u00e9thylprednisolone sodique par voie intraveineuse 1 \u00e0 4\u00a0heures avant la premi\u00e8re dose d’Orthoclone OKT3, afin de diminuer l’incidence et la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 des r\u00e9actions cons\u00e9cutives \u00e0 la premi\u00e8re dose\u00a0; ces r\u00e9actions ont \u00e9t\u00e9 attribu\u00e9es au syndrome de lib\u00e9ration de cytokines sous l’action d’Orthoclone OKT3 (cf\u00a0Mises en garde\/Pr\u00e9cautions d’emploi\u00a0: Syndrome de lib\u00e9ration des cytokines). L’administration concomitante de parac\u00e9tamol et d’antihistaminiques peut \u00e9galement contribuer \u00e0 r\u00e9duire certaines r\u00e9actions pr\u00e9coces (cf Effets ind\u00e9sirables).<\/p> \n Cf Modalit\u00e9s Manipulation\/\u00c9limination pour les recommandations concernant la pr\u00e9paration.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n CONTRE-INDICATIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Orthoclone OKT3 est contre-indiqu\u00e9 chez\u00a0: \n les patients pr\u00e9sentant une hypersensibilit\u00e9 au muromonab-CD3, \u00e0 tout autre produit d’origine murine ou \u00e0 l’un des excipients\u00a0; \n<\/li> \n les patients pr\u00e9sentant des titres d’anticorps anti-OKT3 murin >=\u00a01\/1000\u00a0; \n<\/li> \n les patients pr\u00e9sentant une insuffisance cardiaque (non compens\u00e9e) ou une surcharge liquidienne, visible \u00e0 la radiographie du thorax ou se manifestant par un gain de poids sup\u00e9rieur \u00e0 3\u00a0% au cours de la semaine pr\u00e9c\u00e9dant l’administration pr\u00e9vue d’Orthoclone OKT3\u00a0; \n<\/li> \n les patients ayant une hypertension non contr\u00f4l\u00e9e\u00a0; \n<\/li> \n les patients avec ant\u00e9c\u00e9dents convulsifs ou pr\u00e9dispos\u00e9s aux convulsions\u00a0; \n<\/li> \n les patientes enceintes ou susceptibles d’\u00eatre enceintes, ou qui allaitent (cf Grossesse\/Allaitement).<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n \n \n \n \n \n \n MISES EN GARDE et PR\u00c9CAUTIONS D’EMPLOI \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \nG\u00e9n\u00e9ralit\u00e9s\u00a0: \n<\/dt> \n Des r\u00e9actions s\u00e9v\u00e8res et occasionnellement l\u00e9tales, syst\u00e9miques, cardiovasculaires et neurologiques centrales ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crites apr\u00e8s administration d’Orthoclone OKT3.<\/dd> \n Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance \u00e9troite pendant les premi\u00e8res 48 heures suivant la premi\u00e8re injection d’Orthoclone OKT3.<\/dd> \n Les patients trait\u00e9s par Orthoclone OKT3 doivent \u00eatre pris en charge dans un service dot\u00e9 du personnel et de l’\u00e9quipement n\u00e9cessaires pour la r\u00e9animation cardiopulmonaire.<\/dd> \n Le traitement doit \u00eatre interrompu si des sympt\u00f4mes \u00e9vocateurs d’un oed\u00e8me c\u00e9r\u00e9bral sont observ\u00e9s.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nSyndrome de lib\u00e9ration des cytokines\u00a0: \n<\/dt> \n Lors de l’administration des toutes premi\u00e8res doses d’Orthoclone OKT3 (en particulier des deux ou trois premi\u00e8res), la plupart des patients ont d\u00e9velopp\u00e9 temporairement un syndrome clinique aigu (le syndrome de lib\u00e9ration de cytokines) qui a \u00e9t\u00e9 attribu\u00e9 \u00e0 la lib\u00e9ration de cytokines par les lymphocytes ou les monocytes activ\u00e9s (cf\u00a0Effets ind\u00e9sirables\u00a0: Syndrome de lib\u00e9ration de cytokines).<\/dd> \n Parmi les patients qui risquent de pr\u00e9senter des complications plus graves \u00e0 la suite d’un syndrome de lib\u00e9ration de cytokines figurent les patients atteints des affections suivantes\u00a0: angor instable\u00a0; infarctus du myocarde r\u00e9cent ou cardiopathie isch\u00e9mique symptomatique\u00a0; insuffisance cardiaque de toute \u00e9tiologie\u00a0; oed\u00e8me pulmonaire de toute \u00e9tiologie\u00a0; toute forme de pneumopathie obstructive chronique\u00a0; surcharge vasculaire intraveineuse ou d\u00e9pl\u00e9tion de toute \u00e9tiologie (par exemple dialyse excessive, diur\u00e8se intensive r\u00e9cente, perte de sang, etc.)\u00a0; maladies c\u00e9r\u00e9brovasculaires\u00a0; patients avec maladie vasculaire ou symptomatique avanc\u00e9e ou neuropathie\u00a0; ant\u00e9c\u00e9dents convulsifs\u00a0; choc septique. Il faut s’efforcer de corriger ou de stabiliser les maladies sous-jacentes avant d’instaurer le traitement.<\/dd> \n Il est possible de pr\u00e9venir ou de minimiser les manifestations du syndrome de lib\u00e9ration de cytokines par un pr\u00e9traitement comportant 8\u00a0mg\/kg de m\u00e9thylprednisolone (c’est-\u00e0-dire un st\u00e9ro\u00efde \u00e0 forte dose), administr\u00e9 1 \u00e0 4\u00a0heures avant la premi\u00e8re dose d’Orthoclone OKT3, et en respectant scrupuleusement les recommandations concernant la posologie et la dur\u00e9e du traitement. Comme le syndrome de lib\u00e9ration de cytokines peut se produire apr\u00e8s une interruption de traitement et sa reprise, des pr\u00e9cautions analogues doivent \u00eatre prises dans ce cas.<\/dd> \n Si l’une des formes plus graves de syndrome de lib\u00e9ration de cytokines se produit, un traitement intensif comportant l’administration d’oxyg\u00e8ne, de liquide intraveineux, de corticost\u00e9ro\u00efdes, d’amines pressives, d’antihistaminiques, une intubation, etc., peut s’av\u00e9rer n\u00e9cessaire.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nR\u00e9actions anaphylactiques et autres r\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9\u00a0: \n<\/dt> \n Des r\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9 (anaphylactiques) imm\u00e9diate (habituellement dans les 10\u00a0minutes) graves et parfois fatales ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crites chez des patients trait\u00e9s par Orthoclone OKT3. Les manifestations d’anaphylaxie peuvent ressembler \u00e0 celles du syndrome de lib\u00e9ration de cytokines (d\u00e9crit ci-dessus).<\/dd> \n Il est parfois impossible de d\u00e9terminer le m\u00e9canisme responsable de ces r\u00e9actions syst\u00e9miques. Les r\u00e9actions attribu\u00e9es \u00e0 une hypersensibilit\u00e9 ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crites moins fr\u00e9quemment que celles attribu\u00e9es \u00e0 la lib\u00e9ration de cytokines. Parmi les autres r\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9 rapport\u00e9es figurent\u00a0: \u00e9ruption cutan\u00e9e et prurit l\u00e9gers, urticaire, inefficacit\u00e9 du traitement, maladie s\u00e9rique, arthrite, n\u00e9phrite interstitielle allergique, d\u00e9p\u00f4t de complexe immun se traduisant par une glom\u00e9rulon\u00e9phrite, une vasculite, une art\u00e9rite temporale et une \u00e9osinophilie.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nDistinction entre syndrome s\u00e9v\u00e8re de lib\u00e9ration de cytokines et r\u00e9actions anaphylactiques\u00a0: \n<\/dt> \n Il peut s’av\u00e9rer tr\u00e8s difficile, voire impossible, d’\u00e9tablir une distinction entre une r\u00e9action d’hypersensibilit\u00e9 aigu\u00eb (par exemple anaphylaxie, oed\u00e8me angioneurotique, etc.) et le syndrome de lib\u00e9ration de cytokines. Des signes et sympt\u00f4mes potentiellement graves, apparaissant imm\u00e9diatement (habituellement dans les 10\u00a0minutes) apr\u00e8s l’administration d’Orthoclone OKT3, sont plus vraisemblablement dus \u00e0 une hypersensibilit\u00e9 aigu\u00eb\u00a0; il faut alors arr\u00eater imm\u00e9diatement le traitement. Si l’on soup\u00e7onne la pr\u00e9sence d’une hypersensibilit\u00e9, ne pas reprendre le traitement ni r\u00e9exposer le patient \u00e0 Orthoclone OKT3. Les manifestations cliniques d\u00e9butant environ 30 \u00e0 60\u00a0minutes (ou plus) apr\u00e8s l’administration d’Orthoclone OKT3 sont plus vraisemblablement m\u00e9di\u00e9es par les cytokines.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nPh\u00e9nom\u00e8nes neuropsychiatriques\u00a0: \n<\/dt> \n Des convulsions, enc\u00e9phalopathie, oed\u00e8me c\u00e9r\u00e9bral, m\u00e9ningite aseptique et c\u00e9phal\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits m\u00eame apr\u00e8s la premi\u00e8re dose, lors de traitement par Orthoclone OKT3. Ces ph\u00e9nom\u00e8nes sont partiellement dus \u00e0 l’activation des lymphocytes\u00a0T et \u00e0 la lib\u00e9ration syst\u00e9mique ult\u00e9rieure de cytokines (cf\u00a0Effets ind\u00e9sirables\u00a0: Ph\u00e9nom\u00e8nes neuropsychiatriques).<\/dd> \n Parmi les patients pr\u00e9dispos\u00e9s aux convulsions figurent les patients pr\u00e9sentant l’une des affections suivantes\u00a0: n\u00e9crose tubulaire aigu\u00eb\/ur\u00e9mie, fi\u00e8vre, infections, chute brutale du calcium s\u00e9rique, surcharge liquidienne, hypertension, hypoglyc\u00e9mie, ant\u00e9c\u00e9dents convulsifs, d\u00e9s\u00e9quilibres \u00e9lectrolytiques, patients prenant simultan\u00e9ment un m\u00e9dicament susceptible d’induire par lui-m\u00eame des convulsions.<\/dd> \n Comme certaines convulsions (et certaines autres manifestations graves du syst\u00e8me nerveux central) cons\u00e9cutives \u00e0 l’administration d’Orthoclone OKT3 se sont av\u00e9r\u00e9es potentiellement l\u00e9tales, il convient de prendre des pr\u00e9cautions vis-\u00e0-vis de ces convulsions (par exemple une intubation pr\u00eate \u00e0 l’emploi, en cas de besoin).<\/dd> \n Une surcharge hydrique r\u00e9tentionnelle et une hypertension doivent \u00eatre attentivement recherch\u00e9es chez tous les patients, en particulier chez les enfants, avant de d\u00e9buter le traitement par Orthoclone OKT3 (cf ci-dessous\u00a0: Avant de traiter par Orthoclone OKT3).<\/dd> \n Une surveillance \u00e9troite des sympt\u00f4mes neuropsychiatriques doit \u00eatre effectu\u00e9e durant les premi\u00e8res 48\u00a0heures suivant la premi\u00e8re injection d’Orthoclone OKT3.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nCons\u00e9quences de l’immunosuppression\u00a0: \n<\/dt> \n \n \n Infections\/maladies lymphoprolif\u00e9ratives d’origine virale\u00a0: Il convient de surveiller attentivement les patients afin de d\u00e9tecter les signes et sympt\u00f4mes sugg\u00e9rant la pr\u00e9sence d’une infection ou de maladies lymphoprolif\u00e9ratives d’origine virale. Une prophylaxie anti-infectieuse doit \u00eatre envisag\u00e9e pour les patients \u00e0 haut risque. S’il se produit une infection ou une maladie lymphoprolif\u00e9rative d’origine virale, il convient de r\u00e9aliser des cultures et de pratiquer une biopsie le plus rapidement possible. Un traitement anti-infectieux ad\u00e9quat doit \u00eatre rapidement instaur\u00e9 et il faut r\u00e9duire, si cela est possible, ou arr\u00eater le traitement immunosuppresseur (cf\u00a0Effets ind\u00e9sirables\u00a0: Infections).<\/li> Lorsque l’on utilise des associations d’immunosuppresseurs, la dose de chacun des produits, y compris celle d’Orthoclone OKT3, doit \u00eatre ramen\u00e9e au niveau le plus faible compatible avec une r\u00e9ponse th\u00e9rapeutique efficace, et ce, afin de r\u00e9duire le risque et la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 des infections et des transformations malignes.<\/li> \n<\/li> \n N\u00e9oplasies\u00a0:Le risque de n\u00e9oplasie \u00e0 long terme chez les patients trait\u00e9s par Orthoclone OKT3 n’a pas \u00e9t\u00e9 d\u00e9termin\u00e9 (cf\u00a0Effets ind\u00e9sirables\u00a0: N\u00e9oplasies).<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nAvant de traiter par Orthoclone OKT3\u00a0: \n<\/dt> \n \n \n Bilan liquidien\u00a0: le statut vol\u00e9mique (liquidien) du patient doit \u00eatre soigneusement \u00e9valu\u00e9. Il est imp\u00e9ratif, en particulier avant les toutes premi\u00e8res doses, qu’il n’y ait aucun signe clinique de surcharge vol\u00e9mique, d’hypertension non contr\u00f4l\u00e9e ou d’insuffisance cardiaque non compens\u00e9e. La radiographie du thorax ne doit pas pr\u00e9senter de signe d’insuffisance cardiaque ni de surcharge liquidienne, le gain de poids ne doit pas d\u00e9passer 3\u00a0% par rapport au poids minimal du patient au cours de la semaine pr\u00e9c\u00e9dant l’injection. Avant de retraiter par Orthoclone OKT3, il convient de d\u00e9terminer le titre d’anticorps anti-OKT3 murin des patients.<\/li> \n<\/li> \n Fi\u00e8vre\u00a0: si la temp\u00e9rature du patient d\u00e9passe 37,8\u00a0\u00b0C, elle doit \u00eatre abaiss\u00e9e avec des antipyr\u00e9tiques avant l’administration de chaque dose d’Orthoclone OKT3. Il convient d’\u00e9valuer la possibilit\u00e9 d’une infection.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nImmunisation\u00a0: \n<\/dt> \n Orthoclone OKT3 est une prot\u00e9ine (immunoglobuline) murine qui peut induire la production d’anticorps humains anti-OKT3 murin (c’est-\u00e0-dire une immunisation) chez certains patients apr\u00e8s exposition (cf\u00a0Effets ind\u00e9sirables\u00a0:Apparition d’anticorps humains anti-murin).<\/dd> \n En fonction du titre HAMA, Orthoclone OKT3 a \u00e9t\u00e9 r\u00e9utilis\u00e9 pour inhiber les \u00e9pisodes ult\u00e9rieurs de rejet chez les patients pr\u00e9sentant des titres d’anticorps ind\u00e9tectables, ou un r\u00e9sultat l\u00e9g\u00e8rement positif (<=\u00a01\/100). Un titre en anticorps plus \u00e9lev\u00e9 (>\u00a01\/100) exclut la possibilit\u00e9 de retraiter avec succ\u00e8s par Orthoclone OKT3. Si l’on d\u00e9tecte un titre d’anticorps >=\u00a01\/1000, il ne faut pas essayer de traiter.<\/dd> \n Lors d’une premi\u00e8re utilisation, les patients doivent \u00eatre contr\u00f4l\u00e9s p\u00e9riodiquement pour s’assurer que les taux plasmatiques d’Orthoclone OKT3 sont ad\u00e9quats (>=\u00a0800\u00a0ng\/ml) ou que l’\u00e9limination des lymphocytes\u00a0T est appropri\u00e9e (cellules CD3+ <\u00a025\u00a0cellules par mm3<\/sup><\/font>). Un retraitement doit \u00eatre envisag\u00e9 avec prudence\u00a0; si une r\u00e9utilisation d’Orthoclone OKT3 est pr\u00e9vue, il faut instaurer un suivi avant le traitement pour d\u00e9terminer le titre d’anticorps humains anti-OKT3 murin. Si un retraitement est consid\u00e9r\u00e9 comme possible, il est recommand\u00e9 de r\u00e9aliser un suivi immunologique quotidien (cf Surveillance biologique). Une diminution de l’\u00e9limination des lymphocytes\u00a0T ou de l’aptitude \u00e0 maintenir des taux d’Orthoclone OKT3 ad\u00e9quats doit guider l’ajustement de la dose d’Orthoclone OKT3 ou l’arr\u00eat du traitement (cf Pharmacodynamie, Pharmacocin\u00e9tique).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nThrombose intravasculaire\u00a0: \n<\/dt> \n Comme avec les autres traitements immunosuppresseurs, des thromboses art\u00e9rielles, veineuses et capillaires au niveau des allogreffes et d’autres lits vasculaires (par exemple le coeur, les poumons, le cerveau, les intestins, etc.) ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits chez des patients trait\u00e9s par Orthoclone OKT3. La d\u00e9cision d’utiliser Orthoclone OKT3 chez des patients avec ant\u00e9c\u00e9dents d’accidents thrombotiques ou pr\u00e9sentant une maladie vasculaire sous-jacente devrait prendre en consid\u00e9ration le risque de thrombose. Il convient d’envisager l’utilisation concomitante d’un traitement antithrombotique prophylactique (par exemple h\u00e9parine minidos\u00e9e, etc.).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nSurveillance biologique\u00a0: \n<\/dt> \n Comme pour beaucoup de m\u00e9dicaments, il convient d’\u00e9valuer p\u00e9riodiquement les fonctions organiques pendant un traitement par Orthoclone OKT3.<\/dd> \n \n \n Avant et pendant le traitement par Orthoclone OKT3\u00a0:Les param\u00e8tres suivants doivent \u00eatre suivis\u00a0: \n param\u00e8tres r\u00e9naux\u00a0: ur\u00e9e sanguine, cr\u00e9atinine s\u00e9rique, etc.\u00a0; \n<\/li> \n param\u00e8tres h\u00e9patiques\u00a0: transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine\u00a0; \n<\/li> \n param\u00e8tres h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques\u00a0: nombre de globules blancs et formule leucocytaire, num\u00e9ration plaquettaire, etc.\u00a0; \n<\/li> \n radiographie du thorax\u00a0: une radiographie du thorax devrait \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e dans les 24\u00a0heures pr\u00e9c\u00e9dant l’instauration d’un traitement par Orthoclone OKT3 afin de s’assurer qu’il n’y a pas de signes d’insuffisance cardiaque ni de surcharge liquidienne.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n \n \n Pour une premi\u00e8re utilisation d’Orthoclone OKT3\u00a0:Les tests immunologiques suivants doivent \u00eatre monitor\u00e9s pendant le traitement par Orthoclone OKT3\u00a0: \n taux plasmatiques d’Orthoclone OKT3 (d\u00e9termin\u00e9s par m\u00e9thode Elisa)\u00a0;les taux-cibles d’Orthoclone OKT3 doivent \u00eatre sup\u00e9rieurs ou \u00e9gaux \u00e0 800\u00a0ng\/ml\u00a0;ou \n<\/li> \n ph\u00e9notypage quantitatif de la surface des lymphocytes\u00a0T (CD3, CD4, CD8)\u00a0;objectif\u00a0: lymphocytes\u00a0T CD3+ <\u00a025\u00a0cellules\/mm3<\/sup><\/font>.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n \n \n Avant un retraitement par Orthoclone OKT3\u00a0:Il est fortement conseill\u00e9 de d\u00e9terminer les titres d’anticorps humains anti-OKT3 murin\u00a0: \n titres d’anticorps humains anti-OKT3 murin (d\u00e9termin\u00e9s par m\u00e9thode Elisa)\u00a0: la possibilit\u00e9 d’une r\u00e9utilisation avec succ\u00e8s peut \u00eatre exclue si le titre est >\u00a01\/100\u00a0; un titre >=\u00a01\/1000 constitue une contre-indication \u00e0 l’emploi du produit.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Un retraitement requiert un suivi quotidien des taux plasmatiques d’OKT3 ou de l’\u00e9limination des cellules T CD3+.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nUtilisation p\u00e9diatrique\u00a0: \n<\/dt> \n Des donn\u00e9es tr\u00e8s limit\u00e9es d’\u00e9tudes cliniques sont disponibles en ce qui concerne l’utilisation chez l’enfant (cf\u00a0Posologie\/Mode d’administration).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \n INTERACTIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nInteractions m\u00e9dicamenteuses :<\/b> \nLes traitements concomitants (azathioprine, corticost\u00e9ro\u00efdes, ciclosporine) peuvent avoir contribu\u00e9 aux effets neuropsychiatriques, infectieux, n\u00e9phrotoxiques, thrombotiques et\/ou n\u00e9oplasiques signal\u00e9s chez les patients trait\u00e9s par Orthoclone OKT3. En outre, l’utilisation d’indom\u00e9tacine par quelques patients qui recevaient simultan\u00e9ment un traitement par Orthoclone OKT3 peut avoir contribu\u00e9 au d\u00e9veloppement de certains ph\u00e9nom\u00e8nes enc\u00e9phalopathiques et d’autres ph\u00e9nom\u00e8nes centraux (cf Effets ind\u00e9sirables).<\/li> \n \n \n \n \n \n \n GROSSESSE et ALLAITEMENT \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Orthoclone OKT3 est contre-indiqu\u00e9 chez les femmes enceintes ou susceptibles d’\u00eatre enceintes, ainsi que chez les m\u00e8res qui allaitent.<\/li> \n \n \n \n \n \n \n CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Aucune \u00e9tude concernant la capacit\u00e9 \u00e0 conduire ou \u00e0 utiliser des machines n’a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e.<\/li> \n \n \n \n \n \n \n EFFETS IND\u00c9SIRABLES \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Les effets ind\u00e9sirables tr\u00e8s fr\u00e9quents (>\u00a01\/10) rapport\u00e9s avec Orthoclone OKT3, dans les \u00e9tudes cliniques portant sur 393\u00a0patients, ont \u00e9t\u00e9 fi\u00e8vre\/frissons, diarrh\u00e9e, naus\u00e9e\/vomissements, c\u00e9phal\u00e9es, hypotension\/hypertension, tachycardie, dyspn\u00e9e, \u00e9ruption, tremblements et oed\u00e8me.<\/li> Les effets ind\u00e9sirables suivants ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s avec Orthoclone OKT3 dans les \u00e9tudes cliniques portant sur 393\u00a0patients, et dans quelques cas ils ont \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9s comme ayant un lien de causalit\u00e9 au moins possible avec le traitement.<\/li> \n \n \n Effets fr\u00e9quents\u00a0: >=\u00a01\/100 \u00e0 <\u00a01\/10\u00a0; effets peu fr\u00e9quents\u00a0: >=\u00a01\/1000 \u00e0 <\u00a01\/100.<\/dd> \n Investigations\u00a0: \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: aspartate aminotransf\u00e9rase augment\u00e9e, alanine aminotransf\u00e9rase augment\u00e9e.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections cardiaques\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: arythmie, bradycardie.<\/li> \n<\/li> \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: arr\u00eat cardiaque, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections h\u00e9matologiques et du syst\u00e8me lymphatique\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: leucop\u00e9nie, an\u00e9mie, thrombop\u00e9nie, leucocytose.<\/li> \n<\/li> \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: trouble de la coagulation, lymphop\u00e9nie, lymphad\u00e9nopathie.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections du syst\u00e8me nerveux\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: convulsion, somnolence, \u00e9tourdissement, l\u00e9thargie.<\/li> \n<\/li> \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: coma, enc\u00e9phalopathie, \u00e9pilepsie, hypotonie.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections oculaires\u00a0: \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: photophobie, conjonctivite.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections de l’oreille et du labyrinthe\u00a0: \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: hypoacousie, bourdonnement d’oreille.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections respiratoires, thoraciques et m\u00e9diastinales\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: hypoxie, oed\u00e8me pulmonaire, sifflement, congestion pulmonaire, hyperventilation, bruit thoracique anormal.<\/li> \n<\/li> \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: apn\u00e9e, pneumopathie infectieuse.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections gastro-intestinales\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: douleur gastro-intestinale, douleur abdominale.<\/li> \n<\/li> \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: h\u00e9morragie gastro-intestinale.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections du rein et des voies urinaires\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: affection r\u00e9nale.<\/li> \n<\/li> \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: anurie, oligurie.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections de la peau et du tissu sous-cutan\u00e9\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: \u00e9ruption \u00e9ryth\u00e9mateuse, prurit, vasodilatation, hyperhidrose.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections musculosquelettiques et syst\u00e9miques\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: arthralgie.<\/li> \n<\/li> \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: myalgie.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Troubles du m\u00e9tabolisme et de la nutrition\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: anorexie.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Infections\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: m\u00e9ningite.<\/li> \n<\/li> \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: pneumonie.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections vasculaires\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: occlusion vasculaire.<\/li> \n<\/li> \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: choc, thromboses, fluctuation de la pression art\u00e9rielle.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Manifestations g\u00e9n\u00e9rales ou li\u00e9es au site d’administration\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: douleur thoracique, asth\u00e9nie, fatigue, malaise, douleur du tronc.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections h\u00e9patobiliaires\u00a0: \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: h\u00e9patite.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Affections psychiatriques\u00a0: \n Fr\u00e9quent\u00a0: confusion postop\u00e9ratoire, nervosit\u00e9, d\u00e9pression.<\/li> \n<\/li> \n Peu fr\u00e9quent\u00a0: trouble psychotique, hallucination, parano\u00efa, alt\u00e9ration de l’humeur.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nSyndrome de lib\u00e9ration des cytokines\u00a0: \n<\/dt> \n Lors de l’administration des toutes premi\u00e8res doses d’Orthoclone OKT3 (en particulier des deux ou trois premi\u00e8res), la plupart des patients ont d\u00e9velopp\u00e9 temporairement un syndrome clinique aigu (le syndrome de lib\u00e9ration de cytokines) qui a \u00e9t\u00e9 attribu\u00e9 \u00e0 la lib\u00e9ration de cytokines par les lymphocytes ou les monocytes activ\u00e9s.<\/dd> \n Ce syndrome clinique a le plus souvent \u00e9t\u00e9 l\u00e9ger, limit\u00e9 dans le temps, de type grippal\u00a0; cependant, moins fr\u00e9quemment, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9crit une r\u00e9action s\u00e9v\u00e8re, potentiellement l\u00e9tale, ressemblant \u00e0 un choc, pouvant comporter des sympt\u00f4mes graves au niveau du syst\u00e8me cardiovasculaire et du syst\u00e8me nerveux central.<\/dd> \n Classiquement, ce syndrome d\u00e9bute environ 30 \u00e0 60\u00a0minutes apr\u00e8s l’administration d’une dose d’Orthoclone OKT3 (mais il peut se produire plus tard) et peut persister plusieurs heures. La fr\u00e9quence et la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de cet ensemble de sympt\u00f4mes sont habituellement maximales avec la premi\u00e8re dose. Avec chacune des doses ult\u00e9rieures d’Orthoclone OKT3, la fr\u00e9quence et la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 du syndrome de lib\u00e9ration de cytokines ont tendance toutes deux \u00e0 s’att\u00e9nuer.<\/dd> \n Le fait d’augmenter une dose ou de reprendre le traitement apr\u00e8s une interruption peut se traduire par la r\u00e9apparition du syndrome de lib\u00e9ration de cytokines.<\/dd> \n Parmi les manifestations cliniques courantes du syndrome de lib\u00e9ration de cytokines figurent les sympt\u00f4mes suivants\u00a0: fi\u00e8vre \u00e9lev\u00e9e (souvent avec des pointes jusqu’\u00e0 41,7\u00a0\u00b0C), frissons, c\u00e9phal\u00e9es, tremblements, naus\u00e9es\/vomissements, diarrh\u00e9e, douleur abdominale, malaise, douleur musculaire et articulaire, faiblesse g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9e. Les effets secondaires moins fr\u00e9quents comprennent notamment des r\u00e9actions dermatologiques mineures (par exemple \u00e9ruption cutan\u00e9e, prurit, etc.) ainsi que divers effets secondaires cardiorespiratoires et neuropsychiatriques souvent graves, occasionnellement fatals (cf Ph\u00e9nom\u00e8nes neuropsychiatriques).<\/dd> \n Les probl\u00e8mes cardiorespiratoires peuvent \u00eatre \u00e0 type de\u00a0: dyspn\u00e9e\/essoufflement, bronchospasme\/sifflements, tachypn\u00e9e, arr\u00eat\/insuffisance\/d\u00e9tresse respiratoires, collapsus cardiovasculaire, arr\u00eat cardiaque, angine de poitrine\/infarctus myocardique, douleur\/oppression thoracique, tachycardie, hypertension, irritabilit\u00e9 h\u00e9modynamique, hypotension y compris choc profond, insuffisance cardiaque, oed\u00e8me pulmonaire (cardiog\u00e9nique et non cardiog\u00e9nique), syndrome de d\u00e9tresse respiratoire de l’adulte, hypox\u00e9mie, apn\u00e9e et arythmies.<\/dd> \n Un oed\u00e8me pulmonaire grave s’est produit chez des patients pr\u00e9sentant une surcharge vol\u00e9mique (liquidienne) et chez des patients qui semblaient normovol\u00e9miques. La pathogen\u00e8se de l’oed\u00e8me pulmonaire peut impliquer tous ou certains des facteurs suivants\u00a0: surcharge vol\u00e9mique\u00a0; augmentation de la perm\u00e9abilit\u00e9 vasculaire pulmonaire et\/ou diminution de la compliance\/contractilit\u00e9 ventriculaire gauche (par exemple dysfonctionnement ventriculaire gauche). Cf Mises en garde\/Pr\u00e9cautions d’emploi\u00a0: Syndrome de lib\u00e9ration des cytokines\u00a0; R\u00e9actions anaphylactiques et autres r\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9\u00a0; Distinction entre syndrome s\u00e9v\u00e8re de lib\u00e9ration de cytokines et r\u00e9actions anaphylactiques, et Avant de traiter par Orthoclone OKT3.<\/dd> \n Pendant le 1er<\/sup><\/font> ou les 3\u00a0premiers jours de traitement par Orthoclone OKT3, quelques patients ont pr\u00e9sent\u00e9 une diminution aigu\u00eb et transitoire de leur filtration glom\u00e9rulaire et une r\u00e9duction de d\u00e9bit urinaire, se traduisant par une augmentation du taux de cr\u00e9atinine s\u00e9rique. La lib\u00e9ration massive de cytokines semble entra\u00eener une insuffisance r\u00e9nale fonctionnelle r\u00e9versible et\/ou un retard de fonctionnement de l’allogreffe r\u00e9nale.<\/dd> \n De m\u00eame, on a signal\u00e9 des augmentations transitoires des transaminases h\u00e9patiques apr\u00e8s administration des toutes premi\u00e8res doses d’Orthoclone OKT3.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nPh\u00e9nom\u00e8nes neuropsychiatriques\u00a0: \n<\/dt> \n Des convulsions, enc\u00e9phalopathie, oed\u00e8me c\u00e9r\u00e9bral, m\u00e9ningite aseptique et c\u00e9phal\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits m\u00eame apr\u00e8s la premi\u00e8re dose, lors de traitements par Orthoclone OKT3. Ces ph\u00e9nom\u00e8nes sont partiellement dus \u00e0 l’activation des lymphocytes\u00a0T et \u00e0 la lib\u00e9ration syst\u00e9mique ult\u00e9rieure de cytokines.<\/dd> \n Une c\u00e9phal\u00e9e s’observe fr\u00e9quemment apr\u00e8s l’une des toutes premi\u00e8res doses et peut se produire lors de l’un des syndromes neurologiques suivants ou isol\u00e9ment.<\/dd> \n Des convulsions, parfois accompagn\u00e9es d’une perte de conscience, d’un arr\u00eat cardiorespiratoire ou du d\u00e9c\u00e8s du patient, se sont produites ind\u00e9pendamment ou dans le cadre de l’un des syndromes neurologiques d\u00e9crits ci-dessous.<\/dd> \n Les signes et sympt\u00f4mes du syndrome de m\u00e9ningite aseptique d\u00e9crit lors de l’utilisation d’Orthoclone OKT3 comprennent\u00a0: fi\u00e8vre, c\u00e9phal\u00e9es, m\u00e9ningisme (raideur de nuque) et photophobie.<\/dd> \n Environ un tiers des patients chez lesquels on diagnostique une m\u00e9ningite aseptique pr\u00e9sentent simultan\u00e9ment des signes et sympt\u00f4mes d’enc\u00e9phalopathie. Chez la plupart des patients, le syndrome de m\u00e9ningite aseptique a \u00e9volu\u00e9 de mani\u00e8re b\u00e9nigne et les patients ont r\u00e9cup\u00e9r\u00e9 sans s\u00e9quelles permanentes pendant le traitement ou apr\u00e8s la fin ou l’arr\u00eat du traitement.<\/dd> \n Les manifestations d’enc\u00e9phalopathie peuvent \u00eatre les suivantes\u00a0: alt\u00e9ration des fonctions cognitives, confusion, d\u00e9ficit sensitif, alt\u00e9ration de l’\u00e9tat mental, d\u00e9sorientation, hallucinations auditives\/visuelles, psychose (d\u00e9lire, parano\u00efa), modifications de l’humeur (par exemple manie, agitation, combativit\u00e9, etc.), hypotonie diffuse, hyperr\u00e9flexie, myoclonies, tremblement, ast\u00e9rixis, mouvements involontaires, crises motrices importantes, l\u00e9thargie\/stupeur\/coma, faiblesse diffuse. Certains patients chez lesquels une enc\u00e9phalopathie a \u00e9t\u00e9 diagnostiqu\u00e9e ont \u00e9galement pr\u00e9sent\u00e9 des sympt\u00f4mes de m\u00e9ningisme ou des c\u00e9phal\u00e9es.<\/dd> \n Un oed\u00e8me c\u00e9r\u00e9bral (et d’autres signes d’augmentation de la perm\u00e9abilit\u00e9 vasculaire, notamment une obstruction du nez et des oreilles, etc.) a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 chez des patients trait\u00e9s par Orthoclone OKT3\u00a0; cet oed\u00e8me c\u00e9r\u00e9bral peut accompagner certaines autres manifestations neurologiques.<\/dd> \n Les signes et sympt\u00f4mes d’enc\u00e9phalopathie, de m\u00e9ningite, de convulsions et d’oed\u00e8me c\u00e9r\u00e9bral, avec ou sans c\u00e9phal\u00e9es, se sont typiquement av\u00e9r\u00e9s r\u00e9versibles. Chez la plupart des patients, les c\u00e9phal\u00e9es, la m\u00e9ningite aseptique, les convulsions et les formes moins s\u00e9v\u00e8res d’enc\u00e9phalopathie ont disparu malgr\u00e9 la poursuite du traitement. Quelques cas d’oed\u00e8mes c\u00e9r\u00e9braux fatals avec ou sans hernie ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s.<\/dd> \n Des s\u00e9quelles irr\u00e9versibles associ\u00e9es \u00e0 des ph\u00e9nom\u00e8nes centraux (par exemple c\u00e9cit\u00e9, surdit\u00e9, paralysie) ont \u00e9t\u00e9 signal\u00e9s dans de rares cas.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nInfections\u00a0: \n<\/dt> \n Orthoclone OKT3 est habituellement ajout\u00e9 \u00e0 des sch\u00e9mas th\u00e9rapeutiques immunosuppressifs, augmentant ainsi le degr\u00e9 d’immunosuppression. Cette augmentation de l’immunosuppression globale peut modifier le spectre des infections observ\u00e9es et augmenter le risque, la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 et la gravit\u00e9 potentielle (morbidit\u00e9) des complications infectieuses.<\/dd> \n Pendant le premier mois qui suit une transplantation, les patients risquent surtout de d\u00e9velopper les infections suivantes\u00a0: \n les infections pr\u00e9sentes avant la transplantation, qui sont peut-\u00eatre exacerb\u00e9es par l’immunosuppression cons\u00e9cutive \u00e0 la transplantation, \n<\/li> \n les infections transmises par l’organe du donneur, \n<\/li> \n les infections postop\u00e9ratoires habituelles, \u00e0 savoir les infections urinaires, celles li\u00e9es \u00e0 la perfusion intraveineuse, les infections des plaies ou les infections pulmonaires dues \u00e0 des germes pathog\u00e8nes.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n Environ un \u00e0 six mois apr\u00e8s la transplantation, les patients risquent de pr\u00e9senter des infections virales, principalement du groupe herp\u00e8s, qui induisent de graves maladies syst\u00e9miques et qui augmentent \u00e9galement l’\u00e9tat d’immunosuppression. Des infections cliniquement significatives (par exemple pneumonie, septic\u00e9mie, etc.) peuvent se produire avec tous les micro-organismes. Des infections li\u00e9es \u00e0 la diminution de fonction des lymphocytes\u00a0T accompagnent tous les sch\u00e9mas immunosuppresseurs utilis\u00e9s pour traiter le rejet des greffes. Des cures multiples ou intensives de n’importe quelle pr\u00e9paration d’anticorps anti-lymphocytes\u00a0T, y compris Orthoclone OKT3, qui induisent une alt\u00e9ration profonde de l’immunit\u00e9 cellulaire, augmentent davantage le risque d’infection virale, en particulier par les virus herp\u00e9tiques (HSV, CMV, EBV) et d’infection fongique.<\/dd> \n On a signal\u00e9 des r\u00e9activations (1 \u00e0 4\u00a0mois apr\u00e8s la transplantation) de l’EBV et du CMV, avec les syndromes suivants\u00a0: fi\u00e8vre d’origine inconnue, pneumonie, vir\u00e9mie, h\u00e9patite, dysfonctionnement h\u00e9patique\/r\u00e9nal, gastrite ou ulc\u00e8res gastro-intestinaux, pancr\u00e9atite, chorior\u00e9tinite, leucop\u00e9nie et thrombocytop\u00e9nie. Lorsque l’administration d’un anticorps antilymphocytaire, y compris Orthoclone OKT3, est suivie d’un sch\u00e9ma th\u00e9rapeutique immunosuppresseur comportant de la ciclosporine, le risque de r\u00e9activer le CMV est augment\u00e9 et l’aptitude \u00e0 limiter sa prolif\u00e9ration est diminu\u00e9e, ce qui se traduit par une maladie symptomatique et diss\u00e9min\u00e9e. L’infection par EBV, qu’il s’agisse d’une infection primaire ou d’une r\u00e9activation, peut jouer un r\u00f4le important dans le d\u00e9veloppement de n\u00e9oplasies post-transplantation.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nN\u00e9oplasies\u00a0: \n<\/dt> \n Du fait de la d\u00e9pression de l’immunit\u00e9 cellulaire induite par les m\u00e9dicaments immunosuppresseurs, les patients qui ont subi une transplantation d’organes pr\u00e9sentent davantage de risques de d\u00e9velopper des tumeurs, en particulier des maladies lymphoprolif\u00e9ratives et des cancers cutan\u00e9s. Chez les patients immunod\u00e9prim\u00e9s, la cytotoxicit\u00e9 des lymphocytes\u00a0T est alt\u00e9r\u00e9e, avec comme cons\u00e9quence possible la transformation et la prolif\u00e9ration des lymphocytes\u00a0B infect\u00e9s par l’EBV. Il est vraisemblable que les lymphocytes\u00a0B transform\u00e9s d\u00e9clenchent le processus oncog\u00e8ne qui aboutit finalement au d\u00e9veloppement de la plupart des maladies lymphoprolif\u00e9ratives post-transplantation (cf\u00a0: Cons\u00e9quences de l’immunosuppression).<\/dd> \n Chez les patients trait\u00e9s par Orthoclone OKT3, les maladies lymphoprolif\u00e9ratives post-transplantation vont de la lymphad\u00e9nopathie ou d’une hyperplasie b\u00e9nigne polyclonale des lymphocytes B \u00e0 des lymphomes monoclonaux malins et souvent fatals des lymphocytes B. Dans les \u00e9tudes de pharmacovigilance, environ un tiers des lymphoprolif\u00e9rations signal\u00e9es \u00e9taient b\u00e9nignes et deux tiers malignes. Ces lymphomes incluaient notamment des lymphomes \u00e0 cellules B, des lymphomes \u00e0 grandes cellules, des lymphomes polyclonaux, des lymphomes non hodgkiniens, des lymphomes lymphocytaires, des lymphomes \u00e0 cellules T, des lymphomes de Burkitt\u00a0; la majorit\u00e9 d’entre eux n’ont pas \u00e9t\u00e9 class\u00e9s histologiquement.<\/dd> \n Lorsque des lymphomes malins ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits, ils ont sembl\u00e9 se d\u00e9velopper rapidement apr\u00e8s la transplantation, la majorit\u00e9 apparaissant dans les quatre premiers mois qui suivirent le traitement.<\/dd> \n Bon nombre de ces lymphomes ont progress\u00e9 rapidement, certains lymphomes fulminants affectant l’organe transplant\u00e9\u00a0; ils \u00e9taient largement diss\u00e9min\u00e9s au moment du diagnostic et s’av\u00e9r\u00e8rent fatals.<\/dd> \n Les carcinomes cutan\u00e9s comportaient des carcinomes basocellulaires, des carcinomes spinocellulaires, des sarcomes de Kaposi, des m\u00e9lanomes et des k\u00e9rato-acanthomes.<\/dd> \n D’autres tumeurs peu fr\u00e9quentes ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crites\u00a0: my\u00e9lome multiple, leuc\u00e9mie, cancer du sein, ad\u00e9nocarcinomes, cholangiocarcinomes et r\u00e9cidives d’h\u00e9patome et de cancer du rein pr\u00e9existants.<\/dd> \n Le risque relatif de d\u00e9velopper une maladie lymphoprolif\u00e9rative apr\u00e8s une transplantation est plus important chez les patients trait\u00e9s selon les sch\u00e9mas posologiques immunosuppresseurs les plus agressifs. Le risque est associ\u00e9 \u00e0 l’importance de l’immunosuppression quels que soient les m\u00e9dicaments immunosuppresseurs utilis\u00e9s.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nApparition d’anticorps humains anti-murins\u00a0: \n<\/dt> \n Orthoclone OKT3 contient du muromonab CD3, un anticorps monoclonal murin dirig\u00e9 contre les antig\u00e8nes CD3 des cellules\u00a0T humaines.<\/dd> \n Le traitement par Orthoclone OKT3 peut induire une r\u00e9ponse immunitaire avec apparition d’anticorps sp\u00e9cifiques de la r\u00e9gion constante de muromonab\u00a0CD3 ou du site de reconnaissance de l’antig\u00e8ne (anticorps anti-idiotypiques). Une r\u00e9duction de l’efficacit\u00e9 du traitement a pu \u00eatre observ\u00e9e lors de l’apparition d’anticorps anti-idiotypiques. Ces derniers peuvent bloquer l’interaction de muromonab\u00a0CD3 avec sa cible (cf\u00a0Mises en garde\/Pr\u00e9cautions d’emploi\u00a0: Immunisation).<\/dd> \n Dans les premi\u00e8res \u00e9tudes cliniques qui aient utilis\u00e9 de faibles doses de prednisone et d’azathioprine pendant le traitement par Orthoclone\u00a0OKT3, des anticorps anti-Orthoclone\u00a0OKT3 ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s avec une incidence de 21\u00a0% pour les IgM, de 86\u00a0% pour les IgG et de 29\u00a0% pour les IgE. Le d\u00e9lai moyen d’apparition des anticorps IgG a \u00e9t\u00e9 de 20\u00a0jours\u00a0\u00b1\u00a02 (moyenne\u00a0\u00b1\u00a0DS). Des anticorps IgG pr\u00e9coces sont apparus vers la fin de la seconde semaine de traitement chez 3\u00a0% des patients.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nR\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9\u00a0: \n<\/dt> \n Les effets secondaires r\u00e9sultant de la formation d’anticorps anti-Orthoclone OKT3 ont \u00e9t\u00e9 constitu\u00e9s de syndromes m\u00e9di\u00e9s par le complexe antig\u00e8ne-anticorps (complexe immun) et de r\u00e9actions m\u00e9di\u00e9es par les IgE. Les r\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9 signal\u00e9es allaient d’une \u00e9ruption ou d’un prurit l\u00e9ger \u00e0 des r\u00e9actions anaphylactiques ou des chocs s\u00e9v\u00e8res, potentiellement l\u00e9taux, ou \u00e0 un oed\u00e8me angioneurotique (impliquant un gonflement des l\u00e8vres, des paupi\u00e8res, un spasme laryng\u00e9 et une obstruction des voies a\u00e9riennes avec hypoxie)\u00a0: cf\u00a0Mises en garde\/Pr\u00e9cautions d’emploi\u00a0: R\u00e9actions anaphylactiques et r\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9\u00a0; Immunisation.<\/dd> \n D’autres r\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9 ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 signal\u00e9es\u00a0: inefficacit\u00e9 du traitement, maladie s\u00e9rique, arthrite, n\u00e9phrite interstitielle allergique, d\u00e9p\u00f4t de complexe immun se traduisant par une glom\u00e9rulon\u00e9phrite, vasculite et art\u00e9rite temporale, et \u00e9osinophilie.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nAutres effets ind\u00e9sirables\u00a0: \n<\/dt> \n Les autres effets ind\u00e9sirables rapport\u00e9s depuis la commercialisation, sans juger d’un lien de causalit\u00e9, sont\u00a0: \n Affections cardiaques\u00a0: bradycardie, dysfonction ventriculaire.<\/li> \n<\/li> \n Affections h\u00e9matologiques et du syst\u00e8me lymphatique\u00a0: pancytop\u00e9nie, an\u00e9mie aplasique, neutrop\u00e9nie, lymphop\u00e9nie, leucocytose, troubles de la coagulation y compris coagulation intravasculaire diss\u00e9min\u00e9e, an\u00e9mie h\u00e9molytique micro-angiopathique.<\/li> \n<\/li> \n Affections du syst\u00e8me nerveux\u00a0: \u00e9tat de mal \u00e9pileptique, enc\u00e9phalite, inflammation du cerveau, \u00e9tourdissement, aphasie, t\u00e9tra\/parapl\u00e9gie ou parapar\u00e9sie, obnubilation, accident c\u00e9r\u00e9bro-vasculaire, h\u00e9mipar\u00e9sie\/pl\u00e9gie, accident vasculaire transitoire, h\u00e9morragie intracr\u00e2nienne, oed\u00e8me\/engagement c\u00e9r\u00e9bral, paralysie du nerf moteur oculaire externe (VIe<\/sup><\/font>\u00a0paire).<\/li> \n<\/li> \n Affections oculaires\u00a0: vision floue, oed\u00e8me papillaire, diplopie et conjonctivite.<\/li> \n<\/li> \n Affections de l’oreille et du labyrinthe\u00a0: bourdonnement d’oreille, vertige.<\/li> \n<\/li> \n Affections respiratoires, thoraciques et m\u00e9diastinales\u00a0: hyperventilation, bruits thoraciques anormaux, pneumopathie infectieuse (bact\u00e9rienne, virale, P. carinii, etc.).<\/li> \n<\/li> \n Affections gastro-intestinales\u00a0: infarctus intestinal, h\u00e9morragie gastro-intestinale.<\/li> \n<\/li> \n Affections du rein et des voies urinaires\u00a0: anurie\/oligurie, hyperazot\u00e9mie, insuffisance r\u00e9nale habituellement transitoire et r\u00e9versible et occasionnellement associ\u00e9e au syndrome de lib\u00e9ration de cytokines notamment exfoliation des lymphocytes endommag\u00e9s et des cellules du tube collecteur, et cylindres cellulaires.<\/li> \n<\/li> \n Affections de la peau et du tissu sous-cutan\u00e9\u00a0: syndrome de Stevens-Johnson, \u00e9ryth\u00e8me, rougeur congestive, hyperhidrose.<\/li> \n<\/li> \n Affections musculosquelettiques et syst\u00e9miques\u00a0: arthralgie, myalgie et raideur.<\/li> \n<\/li> \n Troubles du m\u00e9tabolisme et de la nutrition\u00a0: anorexie.<\/li> \n<\/li> \n Infections et infestations\u00a0: infections du SNC, otite moyenne.<\/li> \n<\/li> \n Tumeurs b\u00e9nignes, malignes ou non sp\u00e9cifi\u00e9es\u00a0: tumeurs malignes du SNC.<\/li> \n<\/li> \n Affections vasculaires\u00a0: rougeur congestive, instabilit\u00e9 h\u00e9modynamique.<\/li> \n<\/li> \n Manifestations g\u00e9n\u00e9rales ou li\u00e9es au site d’administration\u00a0: fatigue.<\/li> \n<\/li> \n Affections h\u00e9patobiliaire\u00a0: h\u00e9patospl\u00e9nom\u00e9galie ou h\u00e9patite, habituellement secondaire \u00e0 une infection virale ou un lymphome.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \n SURDOSAGE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Les sympt\u00f4mes de surdosage enregistr\u00e9s avec Orthoclone OKT3 comportent notamment les \u00e9l\u00e9ments suivants\u00a0: hyperthermie, frissons s\u00e9v\u00e8res, myalgies, vomissements, diarrh\u00e9e, oed\u00e8me, insuffisance r\u00e9nale\/oligurie, oed\u00e8me pulmonaire et bradycardie. Une incidence \u00e9lev\u00e9e (5\u00a0%) d’an\u00e9mie h\u00e9molytique micro angiopathique\/ syndrome h\u00e9molytique et ur\u00e9mique chez des patients recevant 10\u00a0mg par jour d’Orthoclone OKT3 a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9e. En cas de surdosage aigu par Orthoclone OKT3, le patient doit faire l’objet d’une surveillance attentive et doit recevoir un traitement symptomatique et de soutien.<\/li> \n \n \n \n \n \n \n PHARMACODYNAMIE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n Classification pharmacoth\u00e9rapeutique\u00a0: agent immunosuppresseur (code ATC\u00a0: L04AA02).<\/p> \n Orthoclone OKT3 (muromonab-CD3) est un anticorps monoclonal murin dirig\u00e9 contre l’antig\u00e8ne (CD3) des lymphocytes\u00a0T humains. Cet anticorps est une immunoglobuline IgG2a biochimiquement purifi\u00e9e poss\u00e9dant une cha\u00eene lourde d’environ 50\u00a0000\u00a0daltons et une cha\u00eene l\u00e9g\u00e8re d’environ 25\u00a0000\u00a0daltons. Compte tenu du fait qu’il s’agit d’une pr\u00e9paration d’anticorps monoclonal, Orthoclone OKT3 est une pr\u00e9paration d’anticorps homog\u00e8ne, reproductible, pr\u00e9sentant une activit\u00e9 constante et mesurable vis-\u00e0-vis des lymphocytes\u00a0T humains.<\/p> \n Orthoclone OKT3 inhibe le rejet des greffes, tr\u00e8s vraisemblablement en bloquant la fonction de tous les lymphocytes\u00a0T qui jouent un r\u00f4le important dans le rejet aigu. Orthoclone OKT3 r\u00e9agit avec une mol\u00e9cule dont il bloque la fonction\u00a0; cette mol\u00e9cule (CD3) de 20\u00a0000\u00a0daltons est pr\u00e9sente dans la membrane des lymphocytes\u00a0T humains, elle a \u00e9t\u00e9 associ\u00e9e in vitro au r\u00e9cepteur de l’antig\u00e8ne des lymphocytes\u00a0T et elle est indispensable \u00e0 la transduction du signal. La liaison d’Orthoclone OKT3 aux lymphocytes\u00a0T entra\u00eene une activation pr\u00e9coce des lymphocytes\u00a0T, qui conduira \u00e0 la lib\u00e9ration de cytokines, puis, ult\u00e9rieurement, par un blocage des fonctions de ces lymphocytes\u00a0T.<\/p> \n Apr\u00e8s la fin d’un traitement par Orthoclone OKT3, la fonction des lymphocytes\u00a0T revient habituellement \u00e0 la normale dans un d\u00e9lai d’une semaine.<\/p> \n In vivo, Orthoclone OKT3 r\u00e9agit avec la plupart des lymphocytes\u00a0T du sang p\u00e9riph\u00e9rique et des lymphocytes\u00a0T des tissus de l’organisme, mais on n’a pas observ\u00e9 que le produit r\u00e9agissait avec d’autres \u00e9l\u00e9ments h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques ou d’autres tissus.<\/p> \n Chez tous les patients \u00e9valu\u00e9s, une diminution rapide et simultan\u00e9e du nombre de lymphocytes\u00a0T circulants CD2+, CD3+, CD4+ et CD8+, a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e, diminution qui intervenait dans les minutes suivant l’administration d’Orthoclone OKT3. Cette diminution du nombre de lymphocytes\u00a0T CD3+ r\u00e9sulte de l’interaction sp\u00e9cifique entre Orthoclone OKT3 et l’antig\u00e8ne CD3 pr\u00e9sent \u00e0 la surface de tous les lymphocytes\u00a0T. L’activation des cellules T entra\u00eene la lib\u00e9ration de nombreuses cytokines et lymphokines, qui sont vraisemblablement responsables de nombreuses manifestations cliniques aigu\u00ebs observ\u00e9es apr\u00e8s administration d’Orthoclone OKT3.<\/p> \n Alors que l’on ne d\u00e9tecte pas de cellules CD3+, une\u00a0augmentation du nombre de cellules circulantes CD4+ et CD8+ a \u00e9t\u00e9 enregistr\u00e9e entre le 2e<\/sup><\/font> et le 7e<\/sup><\/font>\u00a0jour. La pr\u00e9sence de ces cellules CD4+ et CD8+ n’influence pas l’inhibition du rejet. Apr\u00e8s la fin du traitement par Orthoclone OKT3, les cellules CD3+ r\u00e9apparaissent rapidement et atteignent les niveaux pr\u00e9th\u00e9rapeutiques en l’espace d’une semaine. Cependant, chez certains patients, une augmentation du nombre de cellules CD3+ a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e avant la fin du traitement par Orthoclone OKT3. Cette r\u00e9apparition des cellules CD3+ a \u00e9t\u00e9 attribu\u00e9e au d\u00e9veloppement d’anticorps neutralisants anti-Orthoclone OKT3, anticorps qui, \u00e0 leur tour, emp\u00eachent Orthoclone OKT3 de se lier \u00e0 l’antig\u00e8ne CD3 des lymphocytes\u00a0T.<\/p> \n Dans les premi\u00e8res \u00e9tudes cliniques qui ont utilis\u00e9 de faibles doses de prednisone et d’azathioprine pendant le traitement par Orthoclone OKT3, des anticorps anti-Orthoclone OKT3 ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s avec une incidence de 21\u00a0% pour les IgM, de 86\u00a0% pour les IgG et de 29\u00a0% pour les IgE. Le d\u00e9lai moyen d’apparition des anticorps IgG a \u00e9t\u00e9 de 20\u00a0jours \u00b1\u00a02 (moyenne \u00b1 DS). Les anticorps IgG pr\u00e9coces sont apparus vers la fin de la seconde semaine de traitement chez 3\u00a0% des patients.<\/p> \n L’exp\u00e9rience clinique a montr\u00e9 que la dose, la dur\u00e9e d’administration et le type de m\u00e9dicament immunosuppresseur utilis\u00e9 en association avec Orthoclone OKT3 peuvent influencer \u00e0 la fois l’incidence et l’importance de la production d’anticorps par l’h\u00f4te. En outre, les m\u00e9dicaments immunosuppresseurs utilis\u00e9s en m\u00eame temps que Orthoclone OKT3 (c’est-\u00e0-dire les st\u00e9ro\u00efdes, l’azathioprine, la prednisone ou la ciclosporine) ont modifi\u00e9 l’\u00e9volution au cours du temps du d\u00e9veloppement des anticorps anti-OKT3 murin et la sp\u00e9cificit\u00e9 des anticorps form\u00e9s (c’est-\u00e0-dire idiotypiques, isotypiques, allotypiques). Cf Mises en garde\/Pr\u00e9cautions d’emploi\u00a0: Apparition d’anticorps humains anti-murins.<\/p> \n Apr\u00e8s administration d’Orthoclone OKT3 in vivo, la pr\u00e9sence de leucocytes a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans le liquide c\u00e9r\u00e9brospinal et le liquide p\u00e9riton\u00e9al. Le m\u00e9canisme de cet effet n’est pas encore totalement \u00e9lucid\u00e9, mais il pourrait \u00eatre li\u00e9 \u00e0 la lib\u00e9ration de cytokines qui modifient la perm\u00e9abilit\u00e9 membranaire.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n PHARMACOCIN\u00c9TIQUE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n Les taux s\u00e9riques d’Orthoclone OKT3 peuvent \u00eatre mesur\u00e9s au moyen d’une m\u00e9thode de titrage immuno-enzymatique utilisant un antig\u00e8ne adsorb\u00e9 (Elisa).<\/p> \n Lors des premiers essais cliniques, au cours desquels ont \u00e9t\u00e9 administr\u00e9s 5\u00a0mg par jour pendant 14\u00a0jours, les taux s\u00e9riques moyens du m\u00e9dicament ont augment\u00e9 pendant les 3\u00a0premiers jours et ont \u00e9t\u00e9 en moyenne de 900\u00a0ng\/ml du 3e<\/sup><\/font> au 14e<\/sup><\/font>\u00a0jour. L’exp\u00e9rience clinique acquise ult\u00e9rieurement a d\u00e9montr\u00e9 que les taux s\u00e9riques circulants >=\u00a0800\u00a0ng\/ml d’Orthoclone OKT3 bloquent la fonction des lymphocytes T cytotoxiques in vitro et in vivo. Chez les patients re-trait\u00e9s par Orthoclone OKT3 (avec et sans anticorps anti-OKT3 murin), les taux s\u00e9riques d’Orthoclone OKT3 ont augment\u00e9 plus lentement que lors de l’utilisation initiale et n’ont pas d\u00e9pass\u00e9 800\u00a0ng\/ml jusqu’au 7e<\/sup><\/font> jour de retraitement. Les patients re-trait\u00e9s par Orthoclone OKT3 ont \u00e9galement tendance \u00e0 \u00e9liminer plus lentement les cellules CD3+ de la circulation p\u00e9riph\u00e9rique.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n S\u00c9CURITE PR\u00c9CLINIQUE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n Aucune \u00e9tude de reproductibilit\u00e9 sur l’animal n’a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e avec Orthoclone OKT3.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n INCOMPATIBILIT\u00c9S \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n En l’absence d’\u00e9tude de compatibilit\u00e9, ce m\u00e9dicament ne doit pas \u00eatre m\u00e9lang\u00e9 avec d’autres m\u00e9dicaments. Il est d\u00e9conseill\u00e9 d’ajouter d’autres m\u00e9dicaments ou substances ou de les injecter simultan\u00e9ment par la m\u00eame voie intraveineuse. Si la m\u00eame tubulure intraveineuse est utilis\u00e9e pour administrer successivement plusieurs m\u00e9dicaments diff\u00e9rents, la tubulure doit \u00eatre rinc\u00e9e au moyen de solution physiologique avant et apr\u00e8s l’injection d’Orthoclone OKT3.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n MODALIT\u00c9S DE CONSERVATION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \nDur\u00e9e de conservation\u00a0: \n<\/dt> \n 9\u00a0mois.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n A conserver au r\u00e9frig\u00e9rateur (entre + 2\u00b0 et + 8\u00a0\u00b0C).<\/p> \n Ne pas congeler. Ne pas agiter.<\/p> \n Il n’y a pas d’agent bact\u00e9riostatique dans ce produit\u00a0; l’observation d’une technique d’asepsie est conseill\u00e9e. Une fois l’ampoule ouverte, utiliser imm\u00e9diatement et \u00e9liminer la partie non utilis\u00e9e de la solution.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n MODALIT\u00c9S MANIPULATION\/\u00c9LIMINATION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n Orthoclone OKT3 est une solution prot\u00e9ique st\u00e9rile, limpide, incolore, tamponn\u00e9e ayant un pH de 7,0 \u00b1\u00a00,5. Orthoclone OKT3 \u00e9tant une solution prot\u00e9ique, il peut se former quelques fines particules translucides qui n’ont pas montr\u00e9 un effet sur l’activit\u00e9 du produit.<\/p> \n Avant administration, les produits injectables doivent \u00eatre inspect\u00e9s visuellement pour mettre en \u00e9vidence la pr\u00e9sence de particules \u00e9trang\u00e8res, ou un changement de coloration.<\/p> \n Pr\u00e9parer Orthoclone OKT3 pour l’injection en pr\u00e9levant la solution dans une seringue \u00e0 travers un filtre de 0,2 ou 0,22\u00a0microm\u00e8tre (\u00b5m) liant faiblement les prot\u00e9ines (si possible). Jeter le filtre et fixer une nouvelle aiguille pour l’injection intraveineuse en bolus.<\/p> \n Tout produit non utilis\u00e9 ou d\u00e9chet doit \u00eatre \u00e9limin\u00e9 conform\u00e9ment \u00e0 la r\u00e9glementation en vigueur.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n PRESCRIPTION\/D\u00c9LIVRANCE\/PRISE EN CHARGE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>LISTE I \n \n \n M\u00e9dicament r\u00e9serv\u00e9 \u00e0 l’usage hospitalier.<\/td> \n<\/tr> \n AMM<\/td> 340095612446<\/b>6<\/font> (1986 r\u00e9v 19.02.2010).<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \n \n \n Collect.<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \n \n \n \nJANSSEN-CILAG<\/b> \n1, rue Camille-Desmoulins. TSA 9100392787 Issy-les-Moulineaux cdx 9Info m\u00e9dic et Pharmacovigilance\u00a0:T\u00e9l (n\u00b0 Vert) : 08 00 25 50 75 \n\t\tE-mail\u00a0:\u00a0medisource@its.jnj.com \n<\/center> \n \n \n \n Liste Des Sections Les Plus Importantes :<\/strong><\/h2> \n \n \n \n pathologies<\/a> \n<\/strong><\/li> Medicaments<\/a> \n<\/strong><\/li> Medicaments injectables<\/a> \n<\/strong><\/li> Traitement D\u2019Urgence<\/a> \n<\/strong><\/li> Guide Infirmier Des Examens De Laboratoire<\/a> \n<\/strong><\/li> Infirmiers En Urgences<\/a> \n<\/strong><\/li> Fiche Technique Medical<\/a> \n<\/strong><\/li> Techniques De Manipulations En Radiologie Medicale<\/a> \n<\/strong><\/li> Bibliotheque_medicale<\/strong><\/a> \n<\/li><\/ul> \n \n \n \n\t\t Facebook Page Medical Education<\/a> \n——Website Accueil <\/a> \n—— Notre Application<\/a> \n<\/h5> \n Pour plus des conseils sur cette application et developpement de cette dernier contacter avec moi dans ma emaile support@mededuct.com <\/a> \n<\/li><\/center> \n<\/li><\/div>\r\n