\n \n \n \n \n \nn\u00e9larabine<\/b> \n \n<\/center> \n \n \n \n \n \n \n
FORMES et PR\u00c9SENTATIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nSolution pour perfusion \u00e0 5\u00a0mg\/ml (limpide et incolore)\u00a0: \u00a0Flacon de 50\u00a0ml, bo\u00eete de\u00a06.
\n \n \n \n \n \n \n \n
COMPOSITION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \n
\u00a0<\/td> p\u00a0ml<\/td> \n<\/tr> \n
N\u00e9larabine\u00a0(DCI)\u00a0 \n<\/td> 5\u00a0mg<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \nExcipients : chlorure de sodium, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (ajustement du pH), eau ppi.<\/li>
\n
Teneur en sodium\u00a0: 1,725\u00a0mg\/ml (soit 75\u00a0micromoles\/ml).<\/p> \n
Chaque flacon contient 250\u00a0mg de n\u00e9larabine.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n
INDICATIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>La n\u00e9larabine est indiqu\u00e9e dans le traitement des patients ayant une leuc\u00e9mie aigu\u00eb lymphoblastique \u00e0 cellules\u00a0T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique \u00e0 cellules\u00a0T, non r\u00e9pondeurs ou en rechute apr\u00e8s au moins deux lignes de chimioth\u00e9rapie.<\/li>
En raison de la faible population de patients dans ces pathologies, les informations \u00e9tayant ces indications sont bas\u00e9es sur des donn\u00e9es limit\u00e9es.<\/li>
\n \n \n \n \n \n \n
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>La n\u00e9larabine doit \u00eatre administr\u00e9e par voie intraveineuse uniquement, et sous le contr\u00f4le d’un m\u00e9decin exp\u00e9riment\u00e9 dans l’utilisation des agents cytotoxiques.<\/li>
\nPosologie\u00a0:<\/b> \n \n
Il est recommand\u00e9 d’administer aux patients trait\u00e9s par n\u00e9larabine une hydratation intraveineuse conform\u00e9ment aux pratiques m\u00e9dicales usuelles pour la prise en charge de l’hyperuric\u00e9mie chez les patients susceptibles de d\u00e9velopper un syndrome de lyse tumorale. Pour les patients susceptibles de d\u00e9velopper une hyperuric\u00e9mie, l’utilisation de l’allopurinol doit \u00eatre envisag\u00e9e (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>).<\/p> \n
\n
\n
\nAdultes et adolescents (\u00e2g\u00e9s de 16\u00a0ans ou plus)\u00a0: \n<\/dt> \n
Chez l’adulte, la posologie recommand\u00e9e de n\u00e9larabine est de 1500\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>, administr\u00e9s par voie intraveineuse durant 2\u00a0heures par jour, les 1^{er<\/sup><\/font>, 3^{e<\/sup><\/font> et 5^{e<\/sup><\/font>\u00a0jours et ce, tous les 21\u00a0jours.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nPopulation p\u00e9diatrique\u00a0: \n<\/dt> \n
Enfants et adolescents (\u00e2g\u00e9s de 21\u00a0ans ou moins)\u00a0:<\/dd> \n
Chez l’enfant et l’adolescent, la posologie recommand\u00e9e de n\u00e9larabine est de 650\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>, administr\u00e9s par voie intraveineuse durant 1\u00a0heure par jour, pendant 5\u00a0jours cons\u00e9cutifs et ce, tous les 21\u00a0jours. Dans les \u00e9tudes cliniques, les posologies de 650\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font> et 1500\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font> ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9es chez les patients \u00e2g\u00e9s de 16 \u00e0 21\u00a0ans. L’efficacit\u00e9 et la tol\u00e9rance ont \u00e9t\u00e9 similaires pour les 2\u00a0sch\u00e9mas posologiques. Le m\u00e9decin devra consid\u00e9rer la posologie la plus adapt\u00e9e quand il traite un patient dans cette tranche d’\u00e2ge.<\/dd> \n}}}
Les donn\u00e9es de pharmacologie clinique sont limit\u00e9es chez les patients \u00e2g\u00e9s de moins de 4\u00a0ans (cf\u00a0Pharmacocin\u00e9tique<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nModification de la posologie\u00a0: \n<\/dt> \n
Le traitement par n\u00e9larabine doit \u00eatre interrompu d\u00e8s l’apparition des premiers signes d’effet ind\u00e9sirable neurologique de grade\u00a02 ou plus, d\u00e9fini selon la classification NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event). En cas de survenue d’autres toxicit\u00e9s, y compris h\u00e9matologiques, le report de la cure suivante peut \u00eatre envisag\u00e9.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nSujets \u00e2g\u00e9s\u00a0: \n<\/dt> \n
Le nombre de patients \u00e2g\u00e9s de 65\u00a0ans ou plus trait\u00e9s par n\u00e9larabine n’est pas suffisant pour d\u00e9terminer si leur r\u00e9ponse au traitement diff\u00e8re de celle des patients plus jeunes (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>, Pharmacocin\u00e9tique<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nInsuffisance r\u00e9nale\u00a0: \n<\/dt> \n
La n\u00e9larabine n’a pas \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e chez les sujets ayant une insuffisance r\u00e9nale. La n\u00e9larabine et la 9-\u00df-D-arabinofuranosyl guanine (ara-G) sont partiellement excr\u00e9t\u00e9es par les reins (cf\u00a0Pharmacocin\u00e9tique<\/span>\u00a0: Insuffisance r\u00e9nale). Les donn\u00e9es sont insuffisantes pour \u00e9tablir une recommandation en terme d’ajustement posologique chez les patients dont la clairance r\u00e9nale de la cr\u00e9atinine ClCr est inf\u00e9rieure \u00e0 50\u00a0ml\/min. Les patients insuffisants r\u00e9naux doivent \u00eatre \u00e9troitement surveill\u00e9s afin de d\u00e9tecter d’\u00e9ventuelles toxicit\u00e9s sous traitement par n\u00e9larabine.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nInsuffisance h\u00e9patique\u00a0: \n<\/dt> \n
La n\u00e9larabine n’a pas \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e chez les patients ayant une insuffisance h\u00e9patique. Ces patients devront faire l’objet d’une attention particuli\u00e8re.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \nMode d’administration :<\/b> \n \nLa n\u00e9larabine ne doit pas \u00eatre dilu\u00e9e avant administration. La dose requise de n\u00e9larabine doit \u00eatre transf\u00e9r\u00e9e dans des poches pour perfusion en plastique (PVC ou EVA) ou dans des flacons en verre, et administr\u00e9e par perfusion de 2\u00a0heures chez l’adulte, et de 1\u00a0heure chez l’enfant.<\/p> \n
L’h\u00e9mogramme comprenant la num\u00e9ration plaquettaire doit \u00eatre r\u00e9guli\u00e8rement contr\u00f4l\u00e9 (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>, Effets ind\u00e9sirables<\/span>).<\/p> \n \n \n \n \n \n \nCONTRE-INDICATIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Hypersensibilit\u00e9 \u00e0 la substance active ou \u00e0 l’un des excipients.<\/li> \n \n \n \n \n \n \nMISES EN GARDE et PR\u00c9CAUTIONS D’EMPLOI \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \n \nEffets ind\u00e9sirables neurologiques\u00a0: \n<\/dt> \n
Des effets ind\u00e9sirables neurologiques s\u00e9v\u00e8res ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s avec la n\u00e9larabine. Ces effets comprenaient\u00a0: des alt\u00e9rations de l’\u00e9tat mental incluant une somnolence importante, des effets sur le syst\u00e8me nerveux central avec des convulsions et une neuropathie p\u00e9riph\u00e9rique pouvant aller d’un engourdissement et de paresth\u00e9sies jusqu’\u00e0 une faiblesse musculaire et une paralysie. Des effets ind\u00e9sirables associ\u00e9s \u00e0 une d\u00e9my\u00e9linisation et des neuropathies p\u00e9riph\u00e9riques ascendantes d’apparence similaire \u00e0 un syndrome de Guillain-Barr\u00e9 ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s.<\/dd> \n
L’arr\u00eat du traitement par n\u00e9larabine n’a pas toujours permis une r\u00e9cup\u00e9ration compl\u00e8te suite \u00e0 la survenue de ces effets ind\u00e9sirables. Par cons\u00e9quent, il est fortement recommand\u00e9 de surveiller attentivement les \u00e9ventuelles manifestations d’effet ind\u00e9sirable neurologique, et le traitement par n\u00e9larabine devra \u00eatre interrompu d\u00e8s l’apparition des premiers signes d’effet ind\u00e9sirable neurologique de grade\u00a02 ou plus selon la classification NCI-CTCAE.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \nLa neurotoxicit\u00e9 est la toxicit\u00e9 dose-limitante de la n\u00e9larabine. Une surveillance attentive des patients trait\u00e9s par n\u00e9larabine est recommand\u00e9e afin de d\u00e9tecter tout signe et sympt\u00f4me \u00e9vocateur d’une toxicit\u00e9 neurologique.<\/li>Les signes et sympt\u00f4mes fr\u00e9quemment associ\u00e9s \u00e0 une neurotoxicit\u00e9 li\u00e9e \u00e0 la n\u00e9larabine incluent une somnolence, une confusion mentale, des convulsions, une ataxie, des paresth\u00e9sies et une hypoesth\u00e9sie. Les manifestations d’une toxicit\u00e9 neurologique s\u00e9v\u00e8re sont\u00a0: coma, \u00e9tat de mal \u00e9pileptique, d\u00e9my\u00e9linisation ou neuropathie ascendante d’apparence similaire \u00e0 un syndrome de Guillain-Barr\u00e9 (cf\u00a0Effets ind\u00e9sirables<\/span>).<\/li>
Les patients pr\u00e9alablement ou simultan\u00e9ment trait\u00e9s par chimioth\u00e9rapie intrath\u00e9cale ou ayant \u00e9t\u00e9 pr\u00e9alablement trait\u00e9s par irradiation craniospinale sont potentiellement plus \u00e0 risque de d\u00e9velopper des effets ind\u00e9sirables neurologiques (cf\u00a0Posologie et Mode d’administration<\/span>\u00a0: Modification de la posologie)\u00a0; par cons\u00e9quent, un traitement concomitant par voie intrath\u00e9cale et\/ou par irradiation craniospinale n’est pas recommand\u00e9.<\/li>
Une immunisation par un vaccin vivant peut potentiellement \u00eatre \u00e0 l’origine d’une infection chez les sujets immunod\u00e9prim\u00e9s. C’est pourquoi les vaccins vivants ne sont pas recommand\u00e9s.<\/li>
Des leucop\u00e9nies, thrombocytop\u00e9nies, an\u00e9mies et neutrop\u00e9nies (incluant des neutrop\u00e9nies f\u00e9briles) ont \u00e9t\u00e9 associ\u00e9es \u00e0 un traitement par n\u00e9larabine. L’h\u00e9mogramme comprenant la num\u00e9ration plaquettaire doit \u00eatre r\u00e9guli\u00e8rement contr\u00f4l\u00e9 (cf\u00a0Posologie et Mode d’administration<\/span>, Effets ind\u00e9sirables<\/span>).<\/li>
Il est recommand\u00e9 aux patients trait\u00e9s par n\u00e9larabine de recevoir une hydratation intraveineuse conform\u00e9ment aux pratiques m\u00e9dicales usuelles pour la prise en charge de l’hyperuric\u00e9mie chez les patients \u00e0 risque de d\u00e9velopper un syndrome de lyse tumorale. Pour les patients susceptibles de d\u00e9velopper une hyperuric\u00e9mie, l’utilisation de l’allopurinol doit \u00eatre envisag\u00e9e.<\/li>
\n \n \n \nSujets \u00e2g\u00e9s\u00a0: \n<\/dt> \n
Les \u00e9tudes cliniques r\u00e9alis\u00e9es avec la n\u00e9larabine n’ont pas permis d’inclure un nombre suffisant de patients \u00e2g\u00e9s de 65\u00a0ans ou plus pour d\u00e9terminer si leur r\u00e9ponse diff\u00e8re de celle des patients plus jeunes. Une analyse exploratoire a mis en \u00e9vidence que l’\u00e2ge, plus particuli\u00e8rement \u00e0 partir de 65\u00a0ans, semble \u00eatre associ\u00e9 \u00e0 une augmentation de la fr\u00e9quence des effets ind\u00e9sirables neurologiques.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nCarcinog\u00e9nicit\u00e9 et Mutag\u00e9nicit\u00e9\u00a0: \n<\/dt> \n
Aucun essai de carcinog\u00e9nicit\u00e9 n’a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9 avec la n\u00e9larabine. Cependant, la n\u00e9larabine est connue pour \u00eatre g\u00e9notoxique au niveau des cellules de mammif\u00e8res (cf\u00a0S\u00e9curit\u00e9 pr\u00e9clinique<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nMise en garde relative au sodium\u00a0: \n<\/dt> \n
Ce m\u00e9dicament contient 1,725\u00a0mg\/ml (75\u00a0micromoles) de sodium. Les patients suivant un r\u00e9gime pauvre en sel devront tenir compte de cette information.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \nINTERACTIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nInteractions m\u00e9dicamenteuses :<\/b> \nIn vitro, la n\u00e9larabine et l’ara-G n’inhibent pas significativement l’activit\u00e9 des isoenzymes du principal cytochrome h\u00e9patique P450<\/small> (CYP)\u00a0: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4.<\/li>L’administration concomitante de la n\u00e9larabine et des inhibiteurs de l’ad\u00e9nosine d\u00e9saminase, tel que la pentostatine, n’est pas recommand\u00e9e. L’administration concomitante peut r\u00e9duire l’efficacit\u00e9 de la n\u00e9larabine et\/ou modifier le profil des effets ind\u00e9sirables de chacune de ces substances actives.<\/li>
\n \n \n \n \n \n \nFERTILIT\u00c9\/GROSSESSE\/ALLAITEMENT \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nContraception chez les hommes et les femmes\u00a0:<\/b> \n \nLes hommes et femmes en \u00e2ge de procr\u00e9er devront avoir recours \u00e0 des m\u00e9thodes efficaces de contraception tout au long du traitement et pendant au moins 3\u00a0mois apr\u00e8s son arr\u00eat.<\/p> \n \nGrossesse :<\/b> \n \n
Il n’existe pas de donn\u00e9es pertinentes concernant l’utilisation de la n\u00e9larabine chez la femme enceinte. Les \u00e9tudes chez l’animal ont montr\u00e9 une toxicit\u00e9 sur la reproduction, incluant des malformations (cf\u00a0S\u00e9curit\u00e9 pr\u00e9clinique<\/span>). Le risque potentiel dans l’esp\u00e8ce humaine n’est pas connu, cependant, un traitement par n\u00e9larabine pendant la grossesse conduira probablement \u00e0 des anomalies et malformations du foetus. <\/p> \n
La n\u00e9larabine ne doit pas \u00eatre utilis\u00e9e pendant la grossesse, \u00e0 moins d’une n\u00e9cessit\u00e9 absolue. Si une grossesse survient au cours du traitement par n\u00e9larabine, la patiente devra \u00eatre inform\u00e9e des risques potentiels encourus par le foetus.<\/p> \n \nAllaitement :<\/b> \n \n
Aucune donn\u00e9e sur le passage de la n\u00e9larabine ou de ses m\u00e9tabolites dans le lait maternel humain n’est disponible. Le passage de la n\u00e9larabine dans le lait n’a pas \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9 chez l’animal. Cependant, en raison du risque d’effets ind\u00e9sirables graves chez le nourrisson allait\u00e9, l’allaitement devra \u00eatre interrompu.<\/p> \nF\u00e9condit\u00e9\u00a0:<\/b> \n \n
Dans l’esp\u00e8ce humaine, l’effet de la n\u00e9larabine sur la fertilit\u00e9 n’est pas connu. De par l’action pharmacologique du produit, des effets ind\u00e9sirables sur la fertilit\u00e9 sont possibles. Si la conception d’un enfant est envisag\u00e9e, sa planification devra \u00eatre discut\u00e9e avec les patients.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n \nCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Aucune \u00e9tude n’a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e concernant les effets de la n\u00e9larabine sur l’aptitude \u00e0 conduire des v\u00e9hicules et \u00e0 utiliser des machines.<\/li>Les patients trait\u00e9s par n\u00e9larabine peuvent \u00e9ventuellement pr\u00e9senter des somnolences pendant leur traitement ainsi que plusieurs jours apr\u00e8s le traitement. Les patients doivent \u00eatre alert\u00e9s sur le fait qu’une somnolence peut alt\u00e9rer leur capacit\u00e9 \u00e0 effectuer certaines t\u00e2ches, comme la conduite de v\u00e9hicules.<\/li>
\n \n \n \n \n \n \nEFFETS IND\u00c9SIRABLES \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \nDonn\u00e9es issues des \u00e9tudes cliniques\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
\n \n \nDonn\u00e9es issues des \u00e9tudes cliniques pivots\u00a0: \n<\/dt> \n
Le profil de s\u00e9curit\u00e9 d\u00e9termin\u00e9 dans les \u00e9tudes cliniques pivots aux doses de n\u00e9larabine recommand\u00e9es chez l’adulte (1500\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>) et chez l’enfant (650\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>) est bas\u00e9 sur les donn\u00e9es obtenues respectivement chez 103\u00a0adultes et 84\u00a0enfants. Les effets ind\u00e9sirables le plus fr\u00e9quemment observ\u00e9s \u00e9taient\u00a0: fatigue, troubles gastro-intestinaux, troubles h\u00e9matologiques, troubles respiratoires, troubles du syst\u00e8me nerveux et pyrexie. La neurotoxicit\u00e9 est la toxicit\u00e9 dose-limitante de la n\u00e9larabine (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>).<\/dd> \n}}
La convention suivante a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e pour leur classification\u00a0: tr\u00e8s fr\u00e9quent (>=\u00a01\/10), fr\u00e9quent (>=\u00a01\/100 et <\u00a01\/10), peu fr\u00e9quent (>=\u00a01\/1000 et <\u00a01\/100), rare (>=\u00a01\/10\u00a0000 et <\u00a01\/1000), tr\u00e8s rare (<\u00a01\/10\u00a0000) et fr\u00e9quence ind\u00e9termin\u00e9e (NA\u00a0: non applicable\u00a0; ne peut \u00eatre estim\u00e9 sur la base des donn\u00e9es disponibles).<\/dd> \n
\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n Effet(s) ind\u00e9sirable(s)<\/td> Adultes (1500\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>) N\u00a0=\u00a0103 (%)<\/td>} Enfants (650 \u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>) N\u00a0=\u00a084 (%)<\/td> \n<\/tr> \n}
Infections et infestations\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
Infection (incluant entre autres\u00a0: sepsis, bact\u00e9ri\u00e9mie, pneumopathie, infection fongique).<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 40 (39) <\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 13 (15)<\/td> \n<\/tr> \n
Un seul cas de leucoenc\u00e9phalopathie multifocale progressive confirm\u00e9 par biopsie a \u00e9t\u00e9 \u00e9galement rapport\u00e9 chez l’adulte.Des cas d’infections opportunistes, parfois fatales, ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s chez des patients trait\u00e9s par n\u00e9larabine.<\/li><\/td> \n<\/tr> \n
Tumeurs b\u00e9nignes et malignes (incluant kystes et polypes)\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
Syndrome de lyse tumorale (voir \u00e9galement Donn\u00e9es issues du programme de mise \u00e0 disposition pr\u00e9coce et des \u00e9tudes non-pivots)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 1 (1) <\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Affections h\u00e9matologiques et du syst\u00e8me lymphatique\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
Neutrop\u00e9nie f\u00e9brile<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 12 (12)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 1 (1)<\/td> \n<\/tr> \n
Neutrop\u00e9nie<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 83 (81)<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 79 (94)<\/td> \n<\/tr> \n
Leucop\u00e9nie<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 3 (3)<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 32 (38)<\/td> \n<\/tr> \n
Thrombocytop\u00e9nie<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 89 (86)<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 74 (88)<\/td> \n<\/tr> \n
An\u00e9mie<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 102 (99)<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 80 (95)<\/td> \n<\/tr> \n
Troubles du m\u00e9tabolisme et de la nutrition\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
Hypoglyc\u00e9mie<\/td> NA<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 5 (6)<\/td> \n<\/tr> \n
Hypocalc\u00e9mie<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 3 (3)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 7 (8)<\/td> \n<\/tr> \n
Hypomagn\u00e9s\u00e9mie<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 4 (4)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 5 (6)<\/td> \n<\/tr> \n
Hypokali\u00e9mie<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 4 (4)<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 9 (11)<\/td> \n<\/tr> \n
Anorexie<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 9 (9)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Affections psychiatriques\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
Confusion mentale<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 8 (8)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 2 (2)<\/td> \n<\/tr> \n
Affections du syst\u00e8me nerveux\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
Crises convulsives (incluant convulsions, convulsions de type \u00ab\u00a0grand mal\u00a0\u00bb, \u00e9tat de mal \u00e9pileptique)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 1 (1)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 5 (6)<\/td> \n<\/tr> \n
Amn\u00e9sie<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 3 (3)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Somnolence<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 24 (23)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 6 (7)<\/td> \n<\/tr> \n
Troubles neurologiques p\u00e9riph\u00e9riques (sensitifs et\u00a0moteurs)<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 22 (21)<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 10 (12)<\/td> \n<\/tr> \n
Hypoesth\u00e9sie<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 18 (17)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 5 (6)<\/td> \n<\/tr> \n
Paresth\u00e9sie<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 15 (15)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 3 (4)<\/td> \n<\/tr> \n
Ataxie<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 9 (9)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 2 (2)<\/td> \n<\/tr> \n
Troubles de l’\u00e9quilibre<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 2 (2)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Tremblements<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 5 (5)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 3 (4)<\/td> \n<\/tr> \n
Sensation de vertige<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 22 (21)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
C\u00e9phal\u00e9es <\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 15 (15)<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 14 (17)<\/td> \n<\/tr> \n
Dysgueusie<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 3 (3)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Des effets ind\u00e9sirables associ\u00e9s \u00e0 une\u00a0d\u00e9my\u00e9linisation ainsi que des\u00a0neuropathies p\u00e9riph\u00e9riques ascendantes, d’apparence similaire \u00e0 un\u00a0syndrome de Guillain-Barr\u00e9 ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s. Un\u00a0enfant est d\u00e9c\u00e9d\u00e9 suite \u00e0 un\u00a0\u00e9tat de mal \u00e9pileptique.<\/td> \n<\/tr> \n
Affections oculaires\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
Vision floue<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 4 (4)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Affections vasculaires\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
Hypotension<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 8 (8)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Affections respiratoires, thoraciques et\u00a0m\u00e9diastinales\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
\u00c9panchement pleural<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 10 (10)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Respiration bruyante ou\u00a0sifflante<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 5 (5)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Dyspn\u00e9e<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 21 (20)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Toux<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 26 (25)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Affections gastro-intestinales<\/td> \n<\/tr> \n
Diarrh\u00e9e<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 23 (22)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 2 (2)<\/td> \n<\/tr> \n
Stomatite<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 8 (8)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 1 (1)<\/td> \n<\/tr> \n
Vomissements<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 23 (22)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 8 (10)<\/td> \n<\/tr> \n
Douleur abdominales<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 9 (9)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Constipation<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 22 (21)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 1 (1)<\/td> \n<\/tr> \n
Naus\u00e9es<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 42 (41)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 2 (2)<\/td> \n<\/tr> \n
Affections h\u00e9patobiliaires\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
Hyperbilirubin\u00e9mie <\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 3 (3)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 8 (10)<\/td> \n<\/tr> \n
\u00c9l\u00e9vation des\u00a0transaminases<\/td> NA<\/td> Tr\u00e8s Fr\u00e9quent\u00a0: 10 (12)<\/td> \n<\/tr> \n
\u00c9l\u00e9vation de l’aspartate aminotransf\u00e9rase<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 6 (6)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Affections musculosquelettiques et\u00a0syst\u00e9miques\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
Faiblesse musculaire<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 8 (8)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Myalgie<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 13 (13)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Arthralgie<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 9 (9)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 1 (1)<\/td> \n<\/tr> \n
Douleurs dorsales <\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 8 (8)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Douleurs au\u00a0niveau des\u00a0extr\u00e9mit\u00e9s<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 7 (7)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 2 (2)<\/td> \n<\/tr> \n
Affections du\u00a0rein et des\u00a0voies urinaires\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
\u00c9l\u00e9vation de la\u00a0cr\u00e9atinin\u00e9mie<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 2 (2)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 5 (6)<\/td> \n<\/tr> \n
Troubles g\u00e9n\u00e9raux et\u00a0anomalies au\u00a0site d’administration\u00a0:<\/td> \n<\/tr> \n
OEd\u00e8me<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 11 (11)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Troubles de la marche<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0:6 (6)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
OEd\u00e8me p\u00e9riph\u00e9rique<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 15 (15)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Pyrexie<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 24 (23)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 2 (2)<\/td> \n<\/tr> \n
Douleurs<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 11 (11)<\/td> NA<\/td> \n<\/tr> \n
Fatigue<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 51 (50)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 1 (1)<\/td> \n<\/tr> \n
Asth\u00e9nie<\/td> Tr\u00e8s fr\u00e9quent\u00a0: 18 (17)<\/td> Fr\u00e9quent\u00a0: 5 (6)<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nDonn\u00e9es issues des \u00e9tudes r\u00e9alis\u00e9es par le NCI (National Cancer Institute)\/programme de mise \u00e0 disposition pr\u00e9coce et des \u00e9tudes de phase\u00a0I\u00a0: \n<\/dt> \n
En plus des effets ind\u00e9sirables observ\u00e9s dans les \u00e9tudes cliniques pivots, des donn\u00e9es ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 obtenues \u00e0 partir de 875\u00a0patients inclus dans des \u00e9tudes du NCI\/programme de mise \u00e0 disposition pr\u00e9coce du produit (694\u00a0patients) et des \u00e9tudes de phase\u00a0I (181\u00a0patients) r\u00e9alis\u00e9es avec la n\u00e9larabine.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n
\n \n \nLes effets ind\u00e9sirables suivants ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s \u00a0: \n<\/dt> \n
Tumeurs b\u00e9nignes et malignes (incluant kystes et polypes)\u00a0; syndrome de lyse tumorale\u00a0: 7\u00a0cas (cf\u00a0Posologie et Mode d’administration<\/span>, Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \nSURDOSAGE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Aucun cas de surdosage n’a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9.<\/li>Dans les \u00e9tudes cliniques, la n\u00e9larabine a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9e \u00e0 une posologie allant jusqu’\u00e0 75\u00a0mg\/kg (approximativement 2250\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>) par jour pendant 5\u00a0jours chez un enfant, \u00e0 une posologie allant jusqu’\u00e0 60\u00a0mg\/kg (approximativement 2 400 mg\/m^{2<\/sup><\/font>) par jour pendant 5\u00a0jours chez 5\u00a0patients adultes et \u00e0 une posologie allant jusqu’\u00e0 2900\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>, les jours\u00a01, 3 et 5 chez 2\u00a0 autres patients adultes.<\/li>}}}
\n \n \n \nSignes et sympt\u00f4mes\u00a0: \n<\/dt> \n
Un surdosage par n\u00e9larabine est susceptible d’entra\u00eener une neurotoxicit\u00e9 grave (pouvant inclure une paralysie, un coma), une my\u00e9losuppression et \u00eatre \u00e9ventuellement fatal. A la dose de 2200\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font> administr\u00e9e les jours\u00a01, 3 et 5 de chaque p\u00e9riode de 21\u00a0jours, 2 \u00a0patients ont d\u00e9velopp\u00e9 une neuropathie sensitive ascendante de grade\u00a03. Les examens par IRM de ces 2\u00a0patients \u00e9voquaient un processus de d\u00e9my\u00e9linisation de la moelle cervicale.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nTraitement\u00a0: \n<\/dt> \n
Il n’existe aucun antidote connu en cas de surdosage par n\u00e9larabine. Des soins appropri\u00e9s devront \u00eatre prodigu\u00e9s conform\u00e9ment aux bonnes pratiques cliniques.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \nPHARMACODYNAMIE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nClasse pharmacoth\u00e9rapeutique\u00a0: agents antin\u00e9oplasiques, antim\u00e9tabolites, analogues des purines (code ATC\u00a0: L01BB07).<\/p> \n
La n\u00e9larabine est une prodrogue de l’analogue d\u00e9soxyguanosine\u00a0: ara-G. La n\u00e9larabine est rapidement d\u00e9m\u00e9thyl\u00e9e par l’ad\u00e9nosine d\u00e9saminase (ADA) en ara-G puis phosphoryl\u00e9e au niveau intracellulaire par la d\u00e9soxyguanosine kinase et la d\u00e9soxycytidine kinase en son m\u00e9tabolite 5′-monophosphate. Le m\u00e9tabolite monophosphate est ensuite converti en son conjugu\u00e9 actif 5′-triphosphate, ara-GTP. L’accumulation d’ara-GTP dans les blastes leuc\u00e9miques permet l’incorporation pr\u00e9f\u00e9rentielle d’ara-GTP dans l’acide d\u00e9soxyribonucl\u00e9ique (ADN) conduisant \u00e0 l’inhibition de la synth\u00e8se d’ADN et r\u00e9sultant en une mort cellulaire. D’autres m\u00e9canismes peuvent contribuer aux effets cytotoxiques de la n\u00e9larabine. In vitro, les cellules\u00a0T sont plus sensibles que les cellules\u00a0B aux effets cytotoxiques de la n\u00e9larabine.<\/p> \n
\n \n \n\u00c9tudes cliniques\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
\n \n \n\u00c9tudes chez l’adulte\u00a0: \n<\/dt> \n
Dans une \u00e9tude en ouvert conduite par le \u00ab\u00a0Cancer and Leukaemia Group\u00a0B\u00a0\u00bb et le \u00ab\u00a0Southwest Oncology Group\u00a0\u00bb, la tol\u00e9rance et l’efficacit\u00e9 de la n\u00e9larabine ont \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9es chez 39\u00a0adultes ayant une leuc\u00e9mie aigu\u00eb lymphoblastique \u00e0 cellules\u00a0T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique \u00e0 cellules\u00a0T. 28\u00a0patients sur les 39 \u00e9taient en rechute ou r\u00e9fractaires \u00e0 au moins 2\u00a0traitements d’induction ant\u00e9rieurs et \u00e2g\u00e9s de 16 \u00e0 65\u00a0ans (moyenne d’\u00e2ge\u00a0: 34\u00a0ans). Une dose de 1500\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>\/jour de n\u00e9larabine a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9e par voie intraveineuse pendant 2\u00a0heures, les jours\u00a01, 3 et 5 d’un cycle de 21\u00a0jours. 5 des 28\u00a0patients (18\u00a0%) [IC 95\u00a0%\u00a0: 6\u00a0% -37\u00a0%] trait\u00e9s par n\u00e9larabine ont obtenu une r\u00e9ponse compl\u00e8te (nombre de blastes dans la moelle osseuse <=\u00a05\u00a0%, sans autre manifestation de la maladie et r\u00e9cup\u00e9ration compl\u00e8te du nombre de cellules sanguines p\u00e9riph\u00e9riques). Un total de 6 \u00a0patients (21\u00a0%) [IC 95\u00a0%\u00a0: 8\u00a0%-41\u00a0%] ont obtenu une r\u00e9ponse compl\u00e8te, avec ou sans r\u00e9cup\u00e9ration h\u00e9matologique. Dans les deux cat\u00e9gories de r\u00e9ponse, le temps n\u00e9cessaire \u00e0 l’obtention d’une r\u00e9ponse compl\u00e8te \u00e9tait de 2,9 \u00e0 11,7\u00a0semaines. Les dur\u00e9es de r\u00e9ponse (dans les deux cat\u00e9gories de r\u00e9ponse, n\u00a0=\u00a05) \u00e9taient comprises entre 15\u00a0semaines et plus de 195\u00a0semaines. La m\u00e9diane de survie globale \u00e9tait de 20,6\u00a0semaines [IC 95\u00a0%\u00a0: 10,4-36,4]. Le taux de survie \u00e0 1\u00a0an \u00e9tait de 29\u00a0% [IC 95\u00a0%\u00a0: 12\u00a0%-45\u00a0%].<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n}
\n \n \n\u00c9tudes p\u00e9diatriques\u00a0: \n<\/dt> \n
Dans une \u00e9tude multicentrique en ouvert conduite par le \u00ab\u00a0Children Oncology Group\u00a0\u00bb, la n\u00e9larabine a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9e par voie intraveineuse durant 1\u00a0heure, pendant 5\u00a0jours cons\u00e9cutifs \u00e0 151\u00a0patients \u00e2g\u00e9s de 21\u00a0ans ou moins parmi lesquels 149 avaient une leuc\u00e9mie aigu\u00eb lymphoblastique \u00e0 cellules\u00a0T ou un lymphome lymphoblastique \u00e0 cellules\u00a0T, en rechute ou r\u00e9fractaire. 84\u00a0patients, parmi lesquels 39 avaient pr\u00e9alablement re\u00e7u au moins 2\u00a0traitements d’induction ant\u00e9rieurs et 31, un seul traitement d’induction ant\u00e9rieur, ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s par 650\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>\/jour de n\u00e9larabine, administr\u00e9s par voie intraveineuse durant 1\u00a0heure par jour, pendant 5\u00a0jours cons\u00e9cutifs et ce, tous les 21\u00a0jours. Parmi les 39\u00a0patients ayant re\u00e7u au moins 2\u00a0traitements d’induction ant\u00e9rieurs, 5 (13\u00a0%) [IC 95\u00a0%\u00a0: 4\u00a0%-27\u00a0%] ont obtenu une r\u00e9ponse compl\u00e8te (nombre de blastes dans la moelle osseuse <=\u00a05\u00a0%, sans autre manifestation de la maladie et r\u00e9cup\u00e9ration compl\u00e8te des cellules sanguines p\u00e9riph\u00e9riques) et 9 (23\u00a0%) [IC 95\u00a0%\u00a0: 11\u00a0%-39\u00a0%] ont obtenu une r\u00e9ponse compl\u00e8te avec ou sans r\u00e9cup\u00e9ration h\u00e9matologique compl\u00e8te. Dans les deux cat\u00e9gories de r\u00e9ponse, les dur\u00e9es de r\u00e9ponse \u00e9taient comprises entre 4,7 et 36,4\u00a0semaines et la m\u00e9diane de survie globale \u00e9tait de 13,1\u00a0semaines [IC 95\u00a0%\u00a0: 8,7-17,4]\u00a0; la survie \u00e0 1\u00a0an \u00e9tait de 14\u00a0% [IC 95\u00a0%\u00a0: 3\u00a0%-26\u00a0%].<\/dd> \n}
Au total, 13 (42\u00a0%) des 31\u00a0patients ayant re\u00e7u un traitement d’induction ant\u00e9rieur ont obtenu une r\u00e9ponse compl\u00e8te. 9 de ces 31\u00a0patients n’avaient pas obtenu de r\u00e9ponse au traitement d’induction ant\u00e9rieur (patients r\u00e9fractaires). 4 (44\u00a0%) des 9\u00a0patients r\u00e9fractaires ont obtenu une r\u00e9ponse compl\u00e8te au traitement par n\u00e9larabine.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n
Une autorisation de mise sur le march\u00e9 \u00ab\u00a0sous circonstances exceptionnelles\u00a0\u00bb a \u00e9t\u00e9 d\u00e9livr\u00e9e pour ce m\u00e9dicament.<\/dd> \n
Cela signifie qu’en raison de la raret\u00e9 de cette maladie, il n’a pas \u00e9t\u00e9 possible d’obtenir des informations compl\u00e8tes de cette sp\u00e9cialit\u00e9 pharmaceutique.<\/dd> \n
L’Agence europ\u00e9enne du m\u00e9dicament (EMEA) r\u00e9\u00e9valuera chaque ann\u00e9e toute nouvelle information qui pourrait \u00eatre disponible, et si n\u00e9cessaire ce RCP sera mis \u00e0 jour.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n<\/p> \n \n \n \n \n \n \nPHARMACOCIN\u00c9TIQUE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nLa n\u00e9larabine est une prodrogue de l’analogue d\u00e9soxyguanosine\u00a0: ara-G. La n\u00e9larabine est rapidement d\u00e9m\u00e9thyl\u00e9e par l’ad\u00e9nosine d\u00e9saminase (ADA) en ara-G puis phosphoryl\u00e9e au niveau intracellulaire par la d\u00e9soxyguanosine kinase et la d\u00e9soxycytidine kinase en son m\u00e9tabolite 5′-monophosphate. Le m\u00e9tabolite monophosphate est ensuite converti en son conjugu\u00e9 actif 5′-triphosphate, ara-GTP. L’accumulation d’ara-GTP dans les blastes leuc\u00e9miques permet l’incorporation pr\u00e9f\u00e9rentielle d’ara-GTP dans l’acide d\u00e9soxyribonucl\u00e9ique (ADN) conduisant \u00e0 l’inhibition de la synth\u00e8se d’ADN et r\u00e9sultant en une mort cellulaire. D’autres m\u00e9canismes peuvent contribuer aux effets cytotoxiques de la n\u00e9larabine. In vitro, les cellules\u00a0T sont plus sensibles que les cellules\u00a0B aux effets cytotoxiques de la n\u00e9larabine.<\/p> \n
Une analyse crois\u00e9e utilisant les donn\u00e9es de 4\u00a0\u00e9tudes de phase\u00a0I a permis de d\u00e9terminer la pharmacocin\u00e9tique de la n\u00e9larabine et de l’ara-G chez des patients \u00e2g\u00e9s de moins de 18\u00a0ans et adultes ayant une leuc\u00e9mie ou un lymphome r\u00e9fractaire.<\/p> \n
\n \n \nAbsorption\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
\n \n \nAdultes\u00a0: \n<\/dt> \n
Les valeurs plasmatiques de Cmax de l’ara-G ont g\u00e9n\u00e9ralement \u00e9t\u00e9 obtenues \u00e0 la fin de la perfusion de n\u00e9larabine et se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9es g\u00e9n\u00e9ralement plus \u00e9lev\u00e9es que celles de la n\u00e9larabine, ce qui laisse supposer une conversion rapide et importante de la n\u00e9larabine en ara-G. Apr\u00e8s une perfusion de 1500\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font> de n\u00e9larabine pendant 2\u00a0heures chez des patients adultes, les valeurs plasmatiques moyennes (% CV) de Cmax et d’ASC_{inf<\/sub> de la n\u00e9larabine \u00e9taient respectivement de 13,9\u00a0\u00b5M (81\u00a0%) et 13,5\u00a0\u00b5M\/h (56\u00a0%). Les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et d’ASC_{inf<\/sub> de l’ara-G \u00e9taient respectivement de 115\u00a0\u00b5M (16\u00a0%) et 571\u00a0\u00b5M\/h (30\u00a0%).<\/dd> \n}}}
La Cmax intracellulaire de l’ara-GTP est apparue entre 3 \u00e0 25\u00a0heures, le jour\u00a01. A cette posologie, les valeurs moyennes de Cmax et d’ASC de l’ara-GTP \u00e9taient de 95,6\u00a0\u00b5M (139\u00a0%) et 2214\u00a0\u00b5M\/h (263\u00a0%).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n
\n \n \nPatients p\u00e9diatriques\u00a0: \n<\/dt> \n
Apr\u00e8s perfusion de 400 ou 650\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font> de n\u00e9larabine pendant 1\u00a0heure chez 6\u00a0patients p\u00e9diatriques, les valeurs plasmatiques moyennes (% CV) de Cmax et d’ASC_{inf<\/sub> de la n\u00e9larabine, ajust\u00e9es \u00e0 une dose de 650\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>, \u00e9taient respectivement de 45,0\u00a0\u00b5M (40\u00a0%) et 38,0\u00a0\u00b5M\/h (39\u00a0%). Les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et d’ASC_{inf<\/sub> de l’ara-G \u00e9taient respectivement de 60,1\u00a0\u00b5M (17\u00a0%) et 212\u00a0\u00b5M\/h (18\u00a0%).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nDistribution\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
D’apr\u00e8s les donn\u00e9es combin\u00e9es de pharmacocin\u00e9tique des \u00e9tudes de phase\u00a0I avec administration de doses de n\u00e9larabine allant de 104 \u00e0 2900\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>, la n\u00e9larabine et l’ara-G sont largement distribu\u00e9es dans le corps. En ce qui concerne la n\u00e9larabine, les valeurs moyennes (% CV) de Vss chez les adultes et les enfants \u00e9taient respectivement de 115\u00a0l\/m^{2<\/sup><\/font> (159\u00a0%) et 89,4\u00a0l\/m^{2<\/sup><\/font> (278\u00a0%). En ce qui concerne l’ara-G, les valeurs moyennes Vss\/F chez les adultes et les enfants \u00e9taient respectivement de 44,8\u00a0l\/m^{2<\/sup><\/font> (32\u00a0%) et 32,1\u00a0l\/m^{2<\/sup><\/font> (25\u00a0%).<\/dd> \n}}}}}
In vitro, la n\u00e9larabine et l’ara-G sont peu li\u00e9s aux prot\u00e9ines plasmatiques humaines (moins de 25\u00a0%), et jusqu’\u00e0 600\u00a0\u00b5M, la liaison est ind\u00e9pendante des concentrations de n\u00e9larabine ou d’ara-G. Apr\u00e8s administration de n\u00e9larabine selon un sch\u00e9ma posologique en une prise quotidienne ou aux jours\u00a01, 3 et 5, aucune accumulation de n\u00e9larabine ni d’ara-G n’a \u00e9t\u00e9 retrouv\u00e9e dans le plasma. Les concentrations intracellulaires de l’ara-GTP dans les blastes leuc\u00e9miques \u00e9taient mesurables sur une longue p\u00e9riode apr\u00e8s administration de n\u00e9larabine. Apr\u00e8s administration r\u00e9p\u00e9t\u00e9e de n\u00e9larabine, l’ara-GTP est accumul\u00e9e au niveau intracellulaire. Apr\u00e8s administration de n\u00e9larabine selon le sch\u00e9ma posologique aux jours\u00a01, 3 et 5, les valeurs de Cmax et d’ASC(0-t) \u00e9taient au jour\u00a03 respectivement d’environ 50\u00a0% et 30\u00a0% sup\u00e9rieures aux valeurs de Cmax et d’ASC_{(0-t)<\/sub> relev\u00e9es au jour\u00a01.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nM\u00e9tabolisme\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
La n\u00e9larabine est principalement m\u00e9tabolis\u00e9e par O-d\u00e9m\u00e9thylation par l’ad\u00e9nosine d\u00e9saminase pour former l’ara-G, lui-m\u00eame transform\u00e9 en guanine par hydrolyse. De plus, une partie de la n\u00e9larabine est hydrolys\u00e9e pour former la m\u00e9thylguanine, qui est O-d\u00e9m\u00e9thyl\u00e9e pour former la guanine. La guanine est N-d\u00e9samin\u00e9e pour former la xanthine, qui est ensuite oxyd\u00e9e pour former l’acide urique.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n\u00c9limination\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
La n\u00e9larabine et l’ara-G sont rapidement \u00e9limin\u00e9s avec une demi-vie plasmatique respectivement de 30\u00a0minutes et 3\u00a0heures environ. Ceci a \u00e9t\u00e9 montr\u00e9 chez des patients ayant une leuc\u00e9mie ou un lymphome r\u00e9fractaires, apr\u00e8s administration d’une dose de 1500\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font> de n\u00e9larabine (adultes) ou de 650 \u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font> (enfants).<\/dd> \n}}
Les donn\u00e9es combin\u00e9es de pharmacocin\u00e9tique des \u00e9tudes de phase\u00a0I, \u00e0 des doses de n\u00e9larabine allant de 104 \u00e0 2900\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>, indiquent des valeurs de clairance (Cl) moyennes (% CV) de n\u00e9larabine chez les patients adultes et les patients p\u00e9diatriques de respectivement 138\u00a0l\/h\/m^{2<\/sup><\/font> (104\u00a0%) et 125\u00a0l\/h\/m^{2<\/sup><\/font> (214\u00a0%) au jour\u00a01 (n\u00a0=\u00a065\u00a0patients adultes, n \u00a0=\u00a021\u00a0patients p\u00e9diatriques). Au jour\u00a01, la clairance apparente de l’ara-G (Cl\/F) est comparable entre les deux groupes\u00a0: 9,5\u00a0l\/h\/m^{2<\/sup><\/font> (35\u00a0%) chez les patients adultes et de 10,8\u00a0l\/h\/m^{2<\/sup><\/font> (36\u00a0%) chez les patients p\u00e9diatriques.<\/dd> \n}}}}}
La n\u00e9larabine et l’ara-G sont partiellement \u00e9limin\u00e9s par les reins. Chez 28\u00a0patients adultes, 24\u00a0heures apr\u00e8s la perfusion de n\u00e9larabine \u00e0 J1, l’excr\u00e9tion urinaire moyenne de la n\u00e9larabine et de l’ara-G \u00e9tait respectivement de 5,3\u00a0% et 23,2\u00a0% de la dose administr\u00e9e. Chez 21\u00a0patients adultes, les valeurs moyennes de la clairance r\u00e9nale \u00e9taient de 9,0\u00a0l\/h\/m^{2<\/sup><\/font> (151\u00a0%) pour la n\u00e9larabine et de 2,6\u00a0l\/h\/m^{2<\/sup><\/font> (83\u00a0%) pour l’ara-G.<\/dd> \n}}
Le temps de pr\u00e9sence de l’ara-GTP au niveau intracellulaire \u00e9tant prolong\u00e9, sa demi-vie d’\u00e9limination n’a pas pu \u00eatre \u00e9valu\u00e9e avec pr\u00e9cision.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nEnfants\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
Les donn\u00e9es de pharmacologie clinique sont limit\u00e9es chez les patients \u00e2g\u00e9s de moins de 4\u00a0ans. A des doses de n\u00e9larabine de 104 \u00e0 2900\u00a0mg\/m^{2<\/sup><\/font>, les donn\u00e9es combin\u00e9es de pharmacocin\u00e9tique des \u00e9tudes de phase\u00a0I indiquent des valeurs de clairance (Cl) et de Vss de la n\u00e9larabine et de l’ara-G comparables entre les deux groupes. Des donn\u00e9es suppl\u00e9mentaires sur la pharmacocin\u00e9tique de la n\u00e9larabine et de l’ara-G dans la population p\u00e9diatrique sont fournies dans les autres sous-rubriques.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nSexe\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
Le sexe n’a pas d’effet sur la pharmacocin\u00e9tique plasmatique de la n\u00e9larabine ou de l’ara-G. A posologie \u00e9quivalente, les valeurs intracellulaires de Cmax et d’ASC_{(0-t)<\/sub> de l’ara-GTP \u00e9taient 2 \u00e0 3\u00a0fois plus importantes chez les patients adultes de sexe f\u00e9minin que chez les patients adultes de sexe masculin.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nGroupe ethnique\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
L’impact du groupe ethnique sur la pharmacocin\u00e9tique de la n\u00e9larabine ou de l’ara-G n’a pas \u00e9t\u00e9 sp\u00e9cifiquement \u00e9tudi\u00e9. Une analyse crois\u00e9e de pharmacocin\u00e9tique\/pharmacodynamie a montr\u00e9 que l’ethnie n’influe apparemment pas sur la pharmacocin\u00e9tique de la n\u00e9larabine, de l’ara-G ou de l’ara-GTP intracellulaire.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nInsuffisance r\u00e9nale\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
La pharmacocin\u00e9tique de la n\u00e9larabine et de l’ara-G n’a pas \u00e9t\u00e9 sp\u00e9cifiquement \u00e9tudi\u00e9e chez les patients insuffisants r\u00e9naux ou h\u00e9modialys\u00e9s. La n\u00e9larabine est faiblement \u00e9limin\u00e9e par les reins (5 \u00e0 10\u00a0% de la dose administr\u00e9e). L’ara-G est davantage \u00e9limin\u00e9e par les reins (20 \u00e0 30\u00a0% de la dose de n\u00e9larabine administr\u00e9e). Dans les \u00e9tudes cliniques, les adultes et les enfants ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9partis dans 3\u00a0groupes selon le degr\u00e9 d’insuffisance r\u00e9nale\u00a0: fonction r\u00e9nale normale avec ClCr sup\u00e9rieure \u00e0 80\u00a0ml\/min (n\u00a0=\u00a056), insuffisance r\u00e9nale l\u00e9g\u00e8re avec ClCr de 50 \u00e0 80\u00a0ml\/min (n\u00a0=\u00a012) et insuffisance r\u00e9nale mod\u00e9r\u00e9e avec ClCr inf\u00e9rieure \u00e0 50\u00a0ml\/min (n\u00a0=\u00a02). La clairance apparente moyenne (Cl\/F) de l’ara-G \u00e9tait inf\u00e9rieure d’environ 7\u00a0% chez les patients ayant une insuffisance r\u00e9nale l\u00e9g\u00e8re par rapport aux patients ayant une fonction r\u00e9nale normale (cf\u00a0Posologie et Mode d’administration<\/span>). Il n’existe pas de donn\u00e9es disponibles permettant d’\u00e9tablir une recommandation posologique chez les patients dont la ClCr est inf\u00e9rieure \u00e0 50\u00a0ml\/min.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nSujets \u00e2g\u00e9s\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
L’\u00e2ge n’influe pas sur la pharmacocin\u00e9tique de la n\u00e9larabine ni de l’ara-G. Une diminution de la fonction r\u00e9nale, plus fr\u00e9quente chez le sujet \u00e2g\u00e9, peut diminuer la clairance de l’ara-G (cf\u00a0Posologie et Mode d’administration<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \nS\u00c9CURITE PR\u00c9CLINIQUE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nBien que non observ\u00e9s dans les \u00e9tudes cliniques, des effets ind\u00e9sirables ont \u00e9t\u00e9 constat\u00e9s chez l’animal \u00e0 des taux d’exposition similaires aux taux d’exposition en clinique et sont donc potentiellement transposables \u00e0 la pratique clinique\u00a0: la n\u00e9larabine a entra\u00een\u00e9 des modifications histopathologiques au niveau de la formation de vacuoles du syst\u00e8me nerveux central (substance blanche) et des modifications d\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives au niveau du cerveau, du cervelet et de la moelle \u00e9pini\u00e8re des singes apr\u00e8s administration quotidienne de n\u00e9larabine pendant 23\u00a0jours, \u00e0 des doses inf\u00e9rieures aux doses th\u00e9rapeutiques chez l’homme. La n\u00e9larabine a montr\u00e9 une cytotoxicit\u00e9 in vitro sur les monocytes et les macrophages.<\/p> \n
\n \n \nCarcinog\u00e9nicit\u00e9\u00a0: \n<\/dt> \n
Aucun essai de carcinog\u00e9nicit\u00e9 n’a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9 avec la n\u00e9larabine.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nMutag\u00e9nicit\u00e9\u00a0: \n<\/dt> \n
La n\u00e9larabine s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9e mutag\u00e8ne au niveau des cellules de lymphomes L5178Y\/TK de la souris, avec et sans activation m\u00e9tabolique.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nToxicit\u00e9 de la reproduction\u00a0: \n<\/dt> \n
Par rapport aux contr\u00f4les, la n\u00e9larabine a entra\u00een\u00e9 une incidence accrue de malformations foetales, d’anomalies et de modifications chez les lapins recevant des doses \u00e9gales \u00e0 environ 24\u00a0% de la dose pour un adulte, d\u00e9termin\u00e9e en mg\/m^{2<\/sup><\/font>, pendant la p\u00e9riode d’organogen\u00e8se. Des fentes palatines ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es chez les lapins recevant une dose d’environ 2\u00a0fois la dose pour un adulte, l’absence de pouces a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez les lapins recevant une dose \u00e9gale \u00e0 environ 79\u00a0% de la dose pour un adulte tandis que l’absence de v\u00e9sicule biliaire, des lobes pulmonaires accessoires, des segments du sternum surnum\u00e9raires ou fusionn\u00e9s, un retard de l’ossification ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s \u00e0 toutes les doses. La prise de poids de la m\u00e8re et du foetus \u00e9tait plus faible chez les lapins recevant une dose d’environ 2\u00a0fois celle administr\u00e9e chez l’homme adulte.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nFertilit\u00e9\u00a0: \n<\/dt> \n
Aucune \u00e9tude destin\u00e9e \u00e0 \u00e9valuer les effets de la n\u00e9larabine sur la fertilit\u00e9 n’a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e chez l’animal. Cependant, aucun effet ind\u00e9sirable n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 au niveau des testicules ou des ovaires des singes recevant de la n\u00e9larabine par voie intraveineuse \u00e0 des doses \u00e9gales \u00e0 environ 32\u00a0% de la dose administr\u00e9e \u00e0 l’homme adulte, d\u00e9termin\u00e9e en mg\/m^{2<\/sup><\/font> pendant 30\u00a0jours cons\u00e9cutifs.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \nMODALIT\u00c9S DE CONSERVATION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \nDur\u00e9e de conservation\u00a0: \n<\/dt> \n
3\u00a0ans.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \nApr\u00e8s ouverture, Atriance est stable 8\u00a0heures \u00e0 une temp\u00e9rature ne d\u00e9passant pas 30\u00a0\u00b0C.<\/p> \n \n \n \n \n \n \nMODALIT\u00c9S MANIPULATION\/\u00c9LIMINATION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Les proc\u00e9dures habituelles pour la manipulation correcte et l’\u00e9limination des m\u00e9dicaments anticanc\u00e9reux doivent \u00eatre adopt\u00e9es, c’est-\u00e0-dire\u00a0: \nFormation du personnel pour la manipulation et le transfert de la solution.<\/li>
\n<\/li> \n
Pas de manipulation du m\u00e9dicament par des employ\u00e9es enceintes.<\/li>
\n<\/li> \n
Lors de la manipulation\/du transfert du m\u00e9dicament, le personnel doit porter des v\u00eatements protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants.<\/li>
\n<\/li> \n
Tout le mat\u00e9riel utilis\u00e9 pour l’administration et le nettoyage, dont les gants, doit \u00eatre plac\u00e9 dans des sacs destin\u00e9s aux d\u00e9chets \u00e0 haut risque et \u00eatre incin\u00e9r\u00e9s \u00e0 temp\u00e9rature \u00e9lev\u00e9e. Les d\u00e9chets liquides peuvent \u00eatre \u00e9vacu\u00e9s dans les canalisations d’eau en lavant \u00e0 grande eau.<\/li>
\n<\/li> \n
En cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l’eau.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \nTout produit non utilis\u00e9 ou d\u00e9chet doit \u00eatre \u00e9limin\u00e9 conform\u00e9ment \u00e0 la r\u00e9glementation en vigueur.<\/p> \n \n \n \n \n \n \nPRESCRIPTION\/D\u00c9LIVRANCE\/PRISE EN CHARGE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>LISTE I \n \n \n \n \nM\u00e9dicament r\u00e9serv\u00e9 \u00e0 l’usage hospitalier.<\/td> \n<\/tr> \n
Prescription r\u00e9serv\u00e9e aux sp\u00e9cialistes en oncologie ou en h\u00e9matologie, ou aux m\u00e9decins comp\u00e9tents en canc\u00e9rologie. M\u00e9dicament n\u00e9cessitant une surveillance particuli\u00e8re pendant le traitement.<\/td> \n<\/tr> \n
AMM<\/td> EU\/1\/07\/403\/001\u00a0; CIP 340095713489<\/b>1<\/font> (RCP r\u00e9v\u00a029.11.2010).<\/td> \n<\/tr> \n
Collect.<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \n \n \n \nPrix ou tarif de responsabilit\u00e9\u00a0(HT) par\u00a0UCD\u00a0:<\/b><\/td> UCD 9304718 (flacon)\u00a0: 324.24\u00a0euros.<\/td> \n<\/tr> \n
Inscrit sur la liste des sp\u00e9cialit\u00e9s prises en charge en sus des GHS.<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \n \n \n \nLaboratoire GlaxoSmithKline<\/b> \n100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdxT\u00e9l : 01 39 17 80 00Info m\u00e9dic\u00a0:T\u00e9l\u00a0: 01 39 17 84 44. Fax\u00a0: 01 39 17 84 45Pharmacovigilance\u00a0: T\u00e9l\u00a0: 01 39 17 80 16 \n<\/center> \n \n \n \nListe Des Sections Les Plus Importantes :<\/strong><\/h2> \n \n \n \npathologies<\/a> \n<\/strong><\/li>
Medicaments<\/a> \n<\/strong><\/li>
Medicaments injectables<\/a> \n<\/strong><\/li>
Traitement D\u2019Urgence<\/a> \n<\/strong><\/li>
Guide Infirmier Des Examens De Laboratoire<\/a> \n<\/strong><\/li>
Infirmiers En Urgences<\/a> \n<\/strong><\/li>
Fiche Technique Medical<\/a> \n<\/strong><\/li>
Techniques De Manipulations En Radiologie Medicale<\/a> \n<\/strong><\/li>
Bibliotheque_medicale<\/strong><\/a> \n<\/li><\/ul> \n \n \n \n\t\tFacebook Page Medical Education<\/a> \n——Website Accueil <\/a> \n—— Notre Application<\/a> \n<\/h5> \n Pour plus des conseils sur cette application et developpement de cette dernier contacter avec moi dans ma emaile support@mededuct.com <\/a> \n<\/li><\/center> \n<\/li><\/div>\r\n}}}}}}}}}}}}}}