\n \n \n \n \n \nsitagliptine<\/b> \n \n<\/center> \n \n \n \n \n \n \n
FORMES et PR\u00c9SENTATIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nComprim\u00e9 pellicul\u00e9 \u00e0 100\u00a0mg (rond, portant l’inscription \u00ab\u00a0277\u00a0\u00bb sur une face\u00a0; beige)\u00a0: \u00a0Bo\u00eete de 28, sous plaquettes thermoform\u00e9es opaques.
\n \n \n \n \n \n \n \n
COMPOSITION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \n
\u00a0<\/td> p\u00a0cp<\/td> \n<\/tr> \n
Sitagliptine\u00a0(DCI) phosphate monohydrat\u00e9 exprim\u00e9e en sitagliptine\u00a0 \n<\/td> 100\u00a0mg<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \nExcipients : cellulose microcristalline (E\u00a0460), hydrog\u00e9nophosphate de calcium anhydre (E\u00a0341), croscarmellose sodique (E\u00a0468), st\u00e9arate de magn\u00e9sium (E\u00a0470b), fumarate de st\u00e9aryle sodique. Pelliculage\u00a0: alcool polyvinylique, macrogol\u00a03350, talc (E\u00a0553b), dioxyde de titane (E\u00a0171), oxyde de fer rouge (E\u00a0172), oxyde de fer jaune (E\u00a0172).<\/li>
\n \n \n \n \n \n \n
INDICATIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Chez les patients diab\u00e9tiques de type\u00a02, Xelevia est indiqu\u00e9 pour am\u00e9liorer le contr\u00f4le de la glyc\u00e9mie\u00a0:
\n
En monoth\u00e9rapie\u00a0: chez les patients insuffisamment contr\u00f4l\u00e9s par le r\u00e9gime alimentaire et l’exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est contre-indiqu\u00e9e ou n’est pas tol\u00e9r\u00e9e.<\/li>
\n<\/li> \n
En bith\u00e9rapie orale, en association \u00e0\u00a0: \n
\n
la metformine, lorsque celle-ci, utilis\u00e9e en monoth\u00e9rapie avec r\u00e9gime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contr\u00f4le ad\u00e9quat de la glyc\u00e9mie\u00a0; \n<\/li> \n
un sulfamide hypoglyc\u00e9miant, lorsque celui-ci, utilis\u00e9 en monoth\u00e9rapie, \u00e0 la dose maximale tol\u00e9r\u00e9e, avec r\u00e9gime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contr\u00f4le ad\u00e9quat de la glyc\u00e9mie et lorsque la metformine est contre-indiqu\u00e9e ou n’est pas tol\u00e9r\u00e9e\u00a0; \n<\/li> \n
un agoniste des r\u00e9cepteurs activateurs de la prolif\u00e9ration des peroxysomes gamma (PPARgamma) [thiazolidinedione], lorsque celui-ci est appropri\u00e9 et que son utilisation en monoth\u00e9rapie avec r\u00e9gime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contr\u00f4le ad\u00e9quat de la glyc\u00e9mie.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/li> \n
En trith\u00e9rapie orale, en association \u00e0\u00a0: \n
\n
un sulfamide hypoglyc\u00e9miant et \u00e0 la metformine, lorsqu’une bith\u00e9rapie avec ces deux m\u00e9dicaments avec r\u00e9gime alimentaire et exercice physique ne permet pas d’obtenir un contr\u00f4le ad\u00e9quat de la glyc\u00e9mie\u00a0; \n<\/li> \n
un agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma et \u00e0 la metformine, lorsque l’agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma est appropri\u00e9 et qu’une bith\u00e9rapie avec ces deux m\u00e9dicaments avec r\u00e9gime alimentaire et exercice physique ne permet pas d’obtenir un contr\u00f4le ad\u00e9quat de la glyc\u00e9mie.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/li> \n
Xelevia est \u00e9galement indiqu\u00e9 en addition \u00e0 l’insuline (avec ou sans metformine) lorsqu’une dose stable d’insuline avec r\u00e9gime alimentaire et exercice physique ne permet pas d’obtenir un contr\u00f4le ad\u00e9quat de la glyc\u00e9mie.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n \n \n \n \n \n \n
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nPosologie\u00a0:<\/b> \n \n
La posologie de Xelevia est de 100\u00a0mg une fois par jour. Quand Xelevia est utilis\u00e9 en association \u00e0 la metformine et\/ou \u00e0 un agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma, la posologie de la metformine et\/ou de l’agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma doit \u00eatre maintenue, et Xelevia administr\u00e9 de fa\u00e7on concomitante.<\/p>Co\u00fbt du traitement journalier : 1,60\u00a0euro(s). \n
Quand Xelevia est utilis\u00e9 en association \u00e0 un sulfamide hypoglyc\u00e9miant ou \u00e0 l’insuline, une r\u00e9duction de la posologie du sulfamide hypoglyc\u00e9miant ou de l’insuline peut \u00eatre envisag\u00e9e pour diminuer le risque d’hypoglyc\u00e9mie (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>).<\/p> \n
En cas d’oubli d’une dose de Xelevia, le patient doit prendre cette dose d\u00e8s qu’il s’en rend compte. Il ne faut pas prendre une double dose le m\u00eame jour.<\/p> \n
\n
\n
\nPopulations particuli\u00e8res\u00a0: \n<\/dt> \n
\n
\n
Insuffisance r\u00e9nale\u00a0:Chez les patients pr\u00e9sentant une insuffisance r\u00e9nale l\u00e9g\u00e8re (clairance de la cr\u00e9atinine [CICr] >=\u00a050 ml\/min), aucune adaptation posologique de Xelevia n’est n\u00e9cessaire.<\/li>
Chez les patients pr\u00e9sentant une insuffisance r\u00e9nale mod\u00e9r\u00e9e ou s\u00e9v\u00e8re, l’exp\u00e9rience au cours des \u00e9tudes cliniques avec Xelevia est limit\u00e9e. L’utilisation de Xelevia n’est donc pas recommand\u00e9e dans cette population (cf\u00a0Pharmacocin\u00e9tique<\/span>).<\/li>
\n<\/li> \n
Insuffisance h\u00e9patique\u00a0: chez les patients pr\u00e9sentant une insuffisance h\u00e9patique l\u00e9g\u00e8re \u00e0 mod\u00e9r\u00e9e, aucune adaptation posologique n’est n\u00e9cessaire. Xelevia n’a pas \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9 chez les patients ayant une insuffisance h\u00e9patique s\u00e9v\u00e8re.<\/li>
\n<\/li> \n
Sujet \u00e2g\u00e9\u00a0: aucune adaptation posologique n’est n\u00e9cessaire en fonction de l’\u00e2ge. On dispose de donn\u00e9es limit\u00e9es de tol\u00e9rance chez les patients \u00e2g\u00e9s >=\u00a075\u00a0ans. La prudence est donc requise.<\/li>
\n<\/li> \n
Population p\u00e9diatrique\u00a0: compte tenu de l’absence de donn\u00e9es d’efficacit\u00e9 et de tol\u00e9rance, Xelevia n’est pas recommand\u00e9 chez l’enfant de moins de 18\u00a0ans.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \nMode d’administration :<\/b> \n \n
Xelevia peut \u00eatre pris au cours ou en dehors des repas.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n
CONTRE-INDICATIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Hypersensibilit\u00e9 \u00e0 la substance active ou \u00e0 l’un des excipients (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>, Effets ind\u00e9sirables<\/span>).<\/li>
\n \n \n \n \n \n \n
MISES EN GARDE et PR\u00c9CAUTIONS D’EMPLOI \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n
\n
\n
\nG\u00e9n\u00e9rales\u00a0: \n<\/dt> \n
Xelevia ne doit pas \u00eatre utilis\u00e9 chez les patients diab\u00e9tiques de type\u00a01 ou pour le traitement de l’acidoc\u00e9tose diab\u00e9tique.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n
\n
\n
\nPancr\u00e9atite\u00a0: \n<\/dt> \n
Depuis la commercialisation, des cas de pancr\u00e9atite aigu\u00eb ont \u00e9t\u00e9 spontan\u00e9ment rapport\u00e9s. Les patients doivent \u00eatre inform\u00e9s du sympt\u00f4me caract\u00e9ristique d’une pancr\u00e9atite aigu\u00eb\u00a0: douleur abdominale intense et persistante. Une r\u00e9solution de la pancr\u00e9atite a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e apr\u00e8s arr\u00eat de la sitagliptine (avec ou sans traitement d’appoint), mais de tr\u00e8s rares cas de pancr\u00e9atite n\u00e9crosante ou h\u00e9morragique et\/ou de d\u00e9c\u00e8s ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s. En cas de suspicion de pancr\u00e9atite, Xelevia sera arr\u00eat\u00e9 ainsi que les autres m\u00e9dicaments potentiellement suspects.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n
\n
\n
\nHypoglyc\u00e9mie en association \u00e0 d’autres antihyperglyc\u00e9miants\u00a0: \n<\/dt> \n
Au cours des essais cliniques r\u00e9alis\u00e9s avec Xelevia soit en monoth\u00e9rapie, soit en association avec des m\u00e9dicaments qui n’entra\u00eenent habituellement pas d’hypoglyc\u00e9mie (par exemple metformine et\/ou un agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma), l’incidence des hypoglyc\u00e9mies observ\u00e9es avec la sitagliptine \u00e9tait similaire \u00e0 celle observ\u00e9e chez les patients sous placebo. Lorsque la sitagliptine \u00e9tait ajout\u00e9e \u00e0 un traitement par sulfamide hypoglyc\u00e9miant ou insuline, l’incidence des hypoglyc\u00e9mies \u00e9tait augment\u00e9e par rapport au placebo (cf\u00a0Effets ind\u00e9sirables<\/span>). Pour r\u00e9duire le risque d’hypoglyc\u00e9mie, une posologie plus faible du sulfamide hypoglyc\u00e9miant ou de l’insuline peut donc \u00eatre envisag\u00e9e (cf\u00a0Posologie et Mode d’administration<\/span>). <\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n
\n
\n
\nInsuffisance r\u00e9nale\u00a0: \n<\/dt> \n
Compte tenu de l’exp\u00e9rience limit\u00e9e, les patients ayant une insuffisance r\u00e9nale mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re ne doivent pas \u00eatre trait\u00e9s par Xelevia (cf\u00a0Pharmacocin\u00e9tique<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n
\n
\n
\nR\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9\u00a0: \n<\/dt> \n
Depuis la commercialisation, il a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9, chez des patients trait\u00e9s par Xelevia, des cas graves de r\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9. Ces r\u00e9actions incluent anaphylaxie, angio-oed\u00e8me et l\u00e9sions cutan\u00e9es exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces r\u00e9actions sont apparues dans les 3\u00a0premiers mois apr\u00e8s l’initiation du traitement par Xelevia, certains cas apparaissant apr\u00e8s la premi\u00e8re prise. Si une r\u00e9action d’hypersensibilit\u00e9 est suspect\u00e9e, arr\u00eater Xelevia, \u00e9valuer les autres causes \u00e9ventuelles, et instaurer un autre traitement pour le diab\u00e8te (cf\u00a0Effets ind\u00e9sirables<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \n
INTERACTIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nInteractions m\u00e9dicamenteuses :<\/b> \n \n
\n
\n
\nEffets d’autres m\u00e9dicaments sur la sitagliptine\u00a0: \n<\/dt> \n
En association avec d’autres m\u00e9dicaments, les donn\u00e9es cliniques d\u00e9crites ci-dessous sugg\u00e8rent que le risque d’interactions cliniquement significatives est faible.<\/dd> \n
\n
\n
Metformine\u00a0: chez les patients diab\u00e9tiques de type\u00a02, l’administration en doses multiples de 1000\u00a0mg deux fois par jour de metformine et de 50\u00a0mg de sitagliptine n’a pas modifi\u00e9 de fa\u00e7on significative la pharmacocin\u00e9tique de la sitagliptine.<\/li>
\n<\/li> \n
Ciclosporine\u00a0: une \u00e9tude a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e afin d’\u00e9valuer l’effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprot\u00e9ine\u00a0P, sur la pharmacocin\u00e9tique de la sitagliptine. L’administration simultan\u00e9e d’une dose unique par voie orale de 100\u00a0mg de sitagliptine et d’une dose unique par voie orale de 600\u00a0mg de ciclosporine a augment\u00e9 l’ASC et la Cmax de la sitagliptine, respectivement d’environ 29\u00a0% et 68\u00a0%. Ces modifications de la pharmacocin\u00e9tique de la sitagliptine n’ont pas \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9es comme cliniquement significatives. La clairance r\u00e9nale de la sitagliptine n’a pas \u00e9t\u00e9 modifi\u00e9e de fa\u00e7on significative. Aucune interaction significative n’est donc attendue avec d’autres inhibiteurs de la glycoprot\u00e9ine\u00a0P.<\/li>
\n<\/li> \n
Des \u00e9tudes in vitro ont montr\u00e9 que la principale enzyme responsable du m\u00e9tabolisme limit\u00e9 de la sitagliptine \u00e9tait le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction r\u00e9nale normale, le m\u00e9tabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu’un faible r\u00f4le dans la clairance de la sitagliptine. Le m\u00e9tabolisme peut jouer un r\u00f4le plus important dans l’\u00e9limination de la sitagliptine dans le cadre d’une insuffisance r\u00e9nale s\u00e9v\u00e8re ou terminale. Pour cette raison, chez les patients ayant une insuffisance r\u00e9nale s\u00e9v\u00e8re et terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le k\u00e9toconazole, l’itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la pharmacocin\u00e9tique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le cadre d’une insuffisance r\u00e9nale n’ont pas \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9s dans les \u00e9tudes cliniques.<\/li>
\n<\/li> \n
Les \u00e9tudes de transport in vitro ont montr\u00e9 que la sitagliptine est un substrat pour la glycoprot\u00e9ine\u00a0P et le syst\u00e8me de transport anionique organique\u00a03 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par l’interm\u00e9diaire du syst\u00e8me anionique organique OAT3 a \u00e9t\u00e9 inhib\u00e9 in vitro par le prob\u00e9n\u00e9cide, bien que le risque d’interactions cliniquement significatives soit consid\u00e9r\u00e9 comme faible. L’administration concomitante d’inhibiteurs du syst\u00e8me de transport anionique organique OAT3 n’a pas \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9e in vivo.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n
\n
\n
\nEffets de la sitagliptine sur d’autres m\u00e9dicaments\u00a0: \n<\/dt> \n
\n
\n
Des donn\u00e9es in vitro sugg\u00e8rent que les isoenzymes du CYP450<\/small> ne sont ni inhib\u00e9es, ni induites par la sitagliptine. Dans les \u00e9tudes cliniques, la sitagliptine n’a pas modifi\u00e9 de fa\u00e7on significative la pharmacocin\u00e9tique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d’une faible capacit\u00e9 \u00e0 provoquer des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du syst\u00e8me de transport cationique organique (OCT).<\/li>
\n<\/li> \n
La sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine et peut \u00eatre un faible inhibiteur de la glycoprot\u00e9ine\u00a0P in vivo.<\/li>
\n<\/li> \n
Digoxine\u00a0: la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Apr\u00e8s administration simultan\u00e9e de 0,25\u00a0mg de digoxine et de 100\u00a0mg de Xelevia par jour pendant 10\u00a0jours, l’ASC plasmatique de la digoxine a \u00e9t\u00e9 augment\u00e9e de 11\u00a0% en moyenne et la Cmax plasmatique de 18\u00a0% en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n’est recommand\u00e9. Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicit\u00e9 de la digoxine, une surveillance doit \u00eatre effectu\u00e9e en cas d’administration simultan\u00e9e de sitagliptine et de digoxine.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \n
FERTILIT\u00c9\/GROSSESSE\/ALLAITEMENT \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nGrossesse :<\/b> \n \n
Il n’existe pas de donn\u00e9es suffisantes sur l’utilisation de Xelevia chez la femme enceinte. Des \u00e9tudes effectu\u00e9es chez l’animal ont mis en \u00e9vidence une toxicit\u00e9 sur la reproduction \u00e0 forte dose (cf\u00a0S\u00e9curit\u00e9 pr\u00e9clinique<\/span>). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. En raison de l’absence de donn\u00e9es dans l’esp\u00e8ce humaine, Xelevia ne doit pas \u00eatre utilis\u00e9 au cours de la grossesse.<\/p> \n \nAllaitement :<\/b> \n \n
On ne sait pas si la sitagliptine passe dans le lait maternel humain. Les \u00e9tudes animales ont montr\u00e9 que la sitagliptine est retrouv\u00e9e dans le lait maternel. Xelevia ne doit pas \u00eatre utilis\u00e9 au cours de l’allaitement.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Xelevia n’a pas d’effet connu sur l’aptitude \u00e0 conduire des v\u00e9hicules et \u00e0 utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de v\u00e9hicules et l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des \u00e9tourdissements et une somnolence ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s.<\/li>
Les patients doivent de plus \u00eatre avertis du risque d’hypoglyc\u00e9mie lorsque Xelevia est administr\u00e9 en association avec des sulfamides hypoglyc\u00e9miants ou de l’insuline.<\/li>
\n \n \n \n \n \n \n
EFFETS IND\u00c9SIRABLES \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Dans 11\u00a0grands essais cliniques allant jusqu’\u00e0 2\u00a0ans, plus de 3200\u00a0patients ont re\u00e7u un traitement par Xelevia 100\u00a0mg par jour administr\u00e9 seul ou en association avec la metformine, un sulfamide hypoglyc\u00e9miant (avec ou sans metformine), l’insuline (avec ou sans metformine) ou un agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma (avec ou sans metformine). Dans une analyse pool\u00e9e de 9 de ces essais, le taux d’arr\u00eats de traitement en raison d’effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament a \u00e9t\u00e9 de 0,8\u00a0% avec Xelevia 100\u00a0mg par jour et de 1,5\u00a0% avec les autres traitements. Aucun effet ind\u00e9sirable consid\u00e9r\u00e9 comme imputable au m\u00e9dicament n’a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 chez les patients trait\u00e9s par la sitagliptine avec une fr\u00e9quence sup\u00e9rieure (>\u00a00,2\u00a0% et diff\u00e9rence >\u00a01\u00a0patient) \u00e0 celle des patients du groupe contr\u00f4le. Dans une autre \u00e9tude, en association \u00e0 un agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma (rosiglitazone) et \u00e0 la metformine, aucun patient n’a interrompu l’\u00e9tude pour effet ind\u00e9sirable consid\u00e9r\u00e9 comme imputable au m\u00e9dicament.<\/li>
Des effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament et rapport\u00e9s avec une plus grande fr\u00e9quence (>\u00a00,2\u00a0% et diff\u00e9rence >\u00a01\u00a0patient) chez les patients trait\u00e9s par sitagliptine que chez les patients sous placebo sont r\u00e9pertori\u00e9s ci-apr\u00e8s par classes d’organe et fr\u00e9quences. Les fr\u00e9quences sont d\u00e9finies comme suit\u00a0: tr\u00e8s fr\u00e9quent (>=\u00a01\/10)\u00a0; fr\u00e9quent (>=\u00a01\/100, <\u00a01\/10)\u00a0; peu fr\u00e9quent (>=\u00a01\/1000, <\u00a01\/100)\u00a0; rare (>=\u00a01\/10\u00a0000, <\u00a01\/1000) et tr\u00e8s rare (<\u00a01\/10\u00a0000).<\/li>
\n
\n
\n
\nFr\u00e9quence, par traitement, des effets ind\u00e9sirables observ\u00e9s dans les \u00e9tudes cliniques versus placebo\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
\n
\n
\nSitagliptine + metformine\u00a0; semaine\u00a024^{(1)<\/sup>\u00a0: \n<\/dt> \n}
Affections du syst\u00e8me nerveux\u00a0:
\n
Somnolence\u00a0: peu fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n
Affections gastro-intestinales\u00a0:
\n
Diarrh\u00e9e\u00a0: peu fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n
Naus\u00e9es\u00a0: fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n
Douleur abdominale haute\u00a0: peu fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n
Investigations\u00a0:
\n
Baisse de la glyc\u00e9mie\u00a0: peu fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n
\n^{(1)<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\tDans cette \u00e9tude de 24\u00a0semaines, versus placebo, men\u00e9e avec 100\u00a0mg de sitagliptine, une fois par jour, en association avec la metformine, l’incidence des effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament a \u00e9t\u00e9 respectivement de 9,3\u00a0% et 10,1\u00a0% chez les patients trait\u00e9s par sitagliptine + metformine et chez les patients trait\u00e9s par placebo + metformine.Dans une \u00e9tude suppl\u00e9mentaire d’1\u00a0an r\u00e9alis\u00e9e avec 100\u00a0mg de sitagliptine, une fois par jour, en association \u00e0 la metformine, l’incidence des effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament a \u00e9t\u00e9 respectivement de 14,5\u00a0% et 30,3\u00a0% chez les patients trait\u00e9s par sitagliptine +\u00a0metformine et chez les patients trait\u00e9s par sulfamide hypoglyc\u00e9miant +\u00a0metformine.<\/li>
Dans les \u00e9tudes regroup\u00e9es d’une dur\u00e9e allant jusqu’\u00e0 1\u00a0an, comparant l’association sitagliptine\/metformine \u00e0 l’association sulfamide hypoglyc\u00e9miant\/metformine, les effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament et rapport\u00e9s avec une plus grande fr\u00e9quence (>\u00a00,2\u00a0% et diff\u00e9rence >\u00a01\u00a0patient) chez les patients trait\u00e9s par 100\u00a0mg de sitagliptine que chez les patients trait\u00e9s par le sulfamide hypoglyc\u00e9miant sont les suivants\u00a0: anorexie (Troubles du m\u00e9tabolisme et de la nutrition\u00a0; peu fr\u00e9quent) et r\u00e9duction du poids (Investigations\u00a0; peu fr\u00e9quent).<\/li>
\n<\/li><\/font> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nSitagliptine +\u00a0sulfamide hypoglyc\u00e9miant\u00a0; semaine\u00a024^{(2)<\/sup>\u00a0: \n<\/dt> \n}
Troubles du m\u00e9tabolisme et de la nutrition\u00a0: \nHypoglyc\u00e9mie\u00a0: fr\u00e9quent. Dans les essais cliniques r\u00e9alis\u00e9s soit avec Xelevia en monoth\u00e9rapie, soit avec la sitagliptine en association \u00e0 la metformine et\/ou \u00e0 un agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma, l’incidence des hypoglyc\u00e9mies observ\u00e9es avec la sitagliptine \u00e9tait similaire \u00e0 celle des patients sous placebo.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n \n^{(2)<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\tDans cette \u00e9tude de 24\u00a0semaines r\u00e9alis\u00e9e avec 100\u00a0mg de sitagliptine, une fois par jour, en association au glim\u00e9piride, l’incidence des effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament \u00e9tait respectivement de 11,3\u00a0% et 6,6\u00a0% chez les patients trait\u00e9s par sitagliptine + glim\u00e9piride et chez ceux trait\u00e9s par placebo + glim\u00e9piride. \n<\/li><\/font> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nSitagliptine +\u00a0sulfamide hypoglyc\u00e9miant et metformine\u00a0; semaine\u00a024^{(3)<\/sup>\u00a0: \n<\/dt> \n}
Troubles du m\u00e9tabolisme et de la nutrition\u00a0: \nHypoglyc\u00e9mie\u00a0: tr\u00e8s fr\u00e9quent. Dans les essais cliniques r\u00e9alis\u00e9s soit avec Xelevia en monoth\u00e9rapie, soit avec la sitagliptine en association \u00e0 la metformine et\/ou \u00e0 un agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma, l’incidence des hypoglyc\u00e9mies observ\u00e9es avec la sitagliptine \u00e9tait similaire \u00e0 celle des patients sous placebo.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \nAffections gastro-intestinales\u00a0: \nConstipation\u00a0: fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n \n^{(3)<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\tDans cette \u00e9tude de 24\u00a0semaines r\u00e9alis\u00e9e avec 100\u00a0mg de sitagliptine, une fois par jour, en association au glim\u00e9piride et \u00e0 la metformine, l’incidence des effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament \u00e9tait respectivement de 18,1\u00a0% et 7,1\u00a0% chez les patients trait\u00e9s par sitagliptine en association \u00e0 glim\u00e9piride + metformine et chez ceux trait\u00e9s par placebo en association \u00e0 glim\u00e9piride +\u00a0metformine. \n<\/li><\/font> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nSitagliptine +\u00a0agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma (pioglitazone)\u00a0; semaine\u00a024^{(4)<\/sup>\u00a0: \n<\/dt> \n}
Troubles du m\u00e9tabolisme et de la nutrition\u00a0: \nHypoglyc\u00e9mie\u00a0: fr\u00e9quent. Dans les essais cliniques r\u00e9alis\u00e9s soit avec Xelevia en monoth\u00e9rapie, soit avec la sitagliptine en association \u00e0 la metformine et\/ou \u00e0 un agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma, l’incidence des hypoglyc\u00e9mies observ\u00e9es avec la sitagliptine \u00e9tait similaire \u00e0 celle des patients sous placebo.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \nAffections gastro-intestinales\u00a0: \nFlatulence\u00a0: fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \nTroubles g\u00e9n\u00e9raux et anomalies au site d’administration\u00a0: \nOEd\u00e8me p\u00e9riph\u00e9rique\u00a0: fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n \n^{(4)<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\tDans cette \u00e9tude de 24\u00a0semaines r\u00e9alis\u00e9e avec 100\u00a0mg de sitagliptine, une fois par jour, en association \u00e0 la pioglitazone, l’incidence des effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament a \u00e9t\u00e9 respectivement de 9,1\u00a0% et 9,0\u00a0% chez les patients trait\u00e9s par sitagliptine +\u00a0pioglitazone et chez les patients trait\u00e9s par placebo +\u00a0pioglitazone. \n<\/li><\/font> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nSitagliptine +\u00a0agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma (rosiglitazone) et metformine\u00a0; semaine\u00a018^{(5)<\/sup>\u00a0: \n<\/dt> \n}
Troubles du m\u00e9tabolisme et de la nutrition\u00a0: \nHypoglyc\u00e9mie\u00a0: fr\u00e9quent. Dans les essais cliniques r\u00e9alis\u00e9s soit avec Xelevia en monoth\u00e9rapie, soit avec la sitagliptine en association \u00e0 la metformine et\/ou \u00e0 un agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma, l’incidence des hypoglyc\u00e9mies observ\u00e9es avec la sitagliptine \u00e9tait similaire \u00e0 celle des patients sous placebo.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \nAffections du syst\u00e8me nerveux\u00a0: \nC\u00e9phal\u00e9es\u00a0: fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \nAffections gastro-intestinales\u00a0: \nDiarrh\u00e9e\u00a0: fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n
Vomissements\u00a0: fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \nTroubles g\u00e9n\u00e9raux et anomalies au site d’administration\u00a0: \nOEd\u00e8me p\u00e9riph\u00e9rique\u00a0: fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n \n^{(5)<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\tDans cette \u00e9tude r\u00e9alis\u00e9e pendant 54\u00a0semaines avec 100\u00a0mg de sitagliptine, une fois par jour, en association \u00e0 la rosiglitazone et \u00e0 la metformine, l’incidence des effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament a \u00e9t\u00e9 respectivement de 15,3\u00a0% et 10,9\u00a0% chez les patients trait\u00e9s par la sitagliptine en association et chez ceux trait\u00e9s par placebo en association. Une analyse \u00e0 54\u00a0semaines r\u00e9alis\u00e9e chez les patients trait\u00e9s par la sitagliptine plus association par rapport \u00e0 ceux trait\u00e9s uniquement par l’association a montr\u00e9 que d’autres effets ind\u00e9sirables (fr\u00e9quents) et imputables au traitement ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s avec une plus grande fr\u00e9quence (>\u00a00,2\u00a0% et diff\u00e9rence >\u00a01\u00a0patient)\u00a0: c\u00e9phal\u00e9es, toux, vomissements, hypoglyc\u00e9mie, infection fongique cutan\u00e9e et infection des voies respiratoires sup\u00e9rieures. \n<\/li><\/font> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nSitagliptine +\u00a0insuline (+\/-) metformine\u00a0; semaine\u00a024^{(6)<\/sup>\u00a0: \n<\/dt> \n}
Infections et infestations\u00a0: \nGrippe\u00a0: fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \nTroubles du m\u00e9tabolisme et de la nutrition\u00a0: \nHypoglyc\u00e9mie\u00a0: fr\u00e9quent. Dans les essais cliniques r\u00e9alis\u00e9s soit avec Xelevia en monoth\u00e9rapie, soit avec la sitagliptine en association \u00e0 la metformine et\/ou \u00e0 un agoniste des r\u00e9cepteurs PPARgamma, l’incidence des hypoglyc\u00e9mies observ\u00e9es avec la sitagliptine \u00e9tait similaire \u00e0 celle des patients sous placebo.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \nAffections du syst\u00e8me nerveux\u00a0: \nC\u00e9phal\u00e9es\u00a0: fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \nAffections gastro-intestinales\u00a0: \nBouche s\u00e8che\u00a0: peu fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n
Constipation\u00a0: peu fr\u00e9quent.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n \n^{(6)<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\tDans cette \u00e9tude de 24\u00a0semaines r\u00e9alis\u00e9e avec 100\u00a0mg de sitagliptine, une fois par jour, en addition \u00e0 l’insuline (avec ou sans metformine), l’incidence des effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament a \u00e9t\u00e9 respectivement de 15,5\u00a0% et 8,5\u00a0% chez les patients trait\u00e9s par sitagliptine\/insuline (avec ou sans metformine) et chez ceux trait\u00e9s par placebo\/insuline (avec ou sans metformine). Dans cette \u00e9tude, 0,9\u00a0% des patients trait\u00e9s par sitagliptine\/insuline et 0,0\u00a0% des patients trait\u00e9s par placebo\/insuline ont interrompu le traitement en raison d’effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au traitement. \n<\/li><\/font> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \nEn outre, dans des \u00e9tudes en monoth\u00e9rapie d’une dur\u00e9e allant jusqu’\u00e0 24\u00a0semaines, r\u00e9alis\u00e9es avec 100\u00a0mg de sitagliptine, une fois par jour, versus placebo, les effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament et rapport\u00e9s avec une plus grande fr\u00e9quence (>\u00a00,2\u00a0% et diff\u00e9rence >\u00a01\u00a0patient) chez les patients trait\u00e9s par la sitagliptine que chez les patients sous placebo sont les c\u00e9phal\u00e9es, l’hypoglyc\u00e9mie, la constipation et les \u00e9tourdissements.<\/dd> \n
En plus des effets ind\u00e9sirables imputables au m\u00e9dicament d\u00e9crits ci-dessus, des effets ind\u00e9sirables ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s ind\u00e9pendamment de la relation de cause \u00e0 effet avec le m\u00e9dicament chez au moins 5\u00a0% des patients, et plus fr\u00e9quemment chez ceux trait\u00e9s par Xelevia. Ils comprenaient des infections des voies respiratoires sup\u00e9rieures et des rhinopharyngites. D’autres effets ind\u00e9sirables, rapport\u00e9s ind\u00e9pendamment d’une relation de cause \u00e0 effet avec le m\u00e9dicament, sont survenus plus fr\u00e9quemment chez les patients trait\u00e9s par Xelevia (sans atteindre le seuil de 5\u00a0%, mais avec une incidence sup\u00e9rieure chez les patients trait\u00e9s par Xelevia de plus de 0,5\u00a0% par rapport au groupe contr\u00f4le). Ils comprenaient arthrose et douleurs des extr\u00e9mit\u00e9s.<\/dd> \n
Dans une \u00e9tude suppl\u00e9mentaire de 24\u00a0semaines comparant 100\u00a0mg de sitagliptine une fois par jour \u00e0 la metformine, l’incidence des effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au traitement a \u00e9t\u00e9 respectivement de 5,9\u00a0% et 16,7\u00a0% chez les patients trait\u00e9s par sitagliptine et chez ceux trait\u00e9s par metformine, principalement en raison d’une plus grande incidence des effets ind\u00e9sirables gastro-intestinaux dans le groupe metformine. Dans cette \u00e9tude, 0,6\u00a0% des patients trait\u00e9s par sitagliptine et 2,3\u00a0% de ceux trait\u00e9s par metformine ont arr\u00eat\u00e9 le traitement pour effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au traitement.<\/dd> \n
Dans une \u00e9tude de 24\u00a0semaines r\u00e9alis\u00e9e avec l’association sitagliptine\/metformine, en traitement initial, administr\u00e9e 2\u00a0fois par jour (sitagliptine\/metformine 50\u00a0mg\/500\u00a0mg ou 50\u00a0mg\/1000\u00a0mg), l’incidence globale des effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament a \u00e9t\u00e9 respectivement de 14,0\u00a0% et 9,7\u00a0% chez les patients trait\u00e9s par l’association sitagliptine\/metformine et chez les patients sous placebo. L’incidence globale des effets ind\u00e9sirables consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au m\u00e9dicament chez les patients trait\u00e9s par l’association sitagliptine\/metformine a \u00e9t\u00e9 comparable \u00e0 celle des patients trait\u00e9s par metformine seule (14,0\u00a0% dans chaque groupe) et sup\u00e9rieure \u00e0 celle des patients trait\u00e9s par sitagliptine seule (6,7\u00a0%), les diff\u00e9rences par rapport \u00e0 la sitagliptine seule \u00e9tant principalement dues aux effets ind\u00e9sirables gastro-intestinaux.<\/dd> \n
Dans l’ensemble des \u00e9tudes cliniques, une l\u00e9g\u00e8re augmentation du nombre de globules blancs (diff\u00e9rence d’environ 200\u00a0globules blancs\/microlitre versus placebo\u00a0; valeur moyenne de d\u00e9part d’environ 6600\u00a0globules blancs\/microlitre) a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e, en raison d’une augmentation du nombre de neutrophiles. Cette observation a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9e dans la plupart des \u00e9tudes mais pas dans toutes. Cette modification des param\u00e8tres biologiques n’est pas consid\u00e9r\u00e9e comme cliniquement pertinente.<\/dd> \n
Aucune modification cliniquement significative des signes vitaux ou de l’ECG (y compris l’intervalle QTc) n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e avec le traitement par Xelevia.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nDepuis la commercialisation\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n
Au cours de l’utilisation post-AMM de Xelevia, en monoth\u00e9rapie et\/ou en association avec d’autres hypoglyc\u00e9miants, des effets ind\u00e9sirables suppl\u00e9mentaires ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s (fr\u00e9quence ind\u00e9termin\u00e9e)\u00a0: r\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9 incluant anaphylaxie, angio-oed\u00e8me, rash, urticaire, vascularite cutan\u00e9e et l\u00e9sions cutan\u00e9es exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>)\u00a0; pancr\u00e9atite aigu\u00eb, y compris pancr\u00e9atite h\u00e9morragique et n\u00e9crosante fatale ou non (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>)\u00a0; alt\u00e9ration de la fonction r\u00e9nale, y compris insuffisance r\u00e9nale aigu\u00eb (n\u00e9cessitant parfois le recours \u00e0 la dialyse)\u00a0; vomissements.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \nSURDOSAGE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Au cours des essais cliniques contr\u00f4l\u00e9s conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu’\u00e0 800\u00a0mg de sitagliptine ont \u00e9t\u00e9 g\u00e9n\u00e9ralement bien tol\u00e9r\u00e9es. Des allongements minimes du QTc, qui n’ont pas \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9s comme cliniquement pertinents, ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s dans une \u00e9tude \u00e0 la dose de 800\u00a0mg de sitagliptine. On ne dispose d’aucune exp\u00e9rience pour des doses sup\u00e9rieures \u00e0 800\u00a0mg dans les \u00e9tudes cliniques. Dans les \u00e9tudes de phase\u00a0I \u00e0 doses r\u00e9p\u00e9t\u00e9es, il n’a pas \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 d’effets ind\u00e9sirables cliniques dose-d\u00e9pendants lors de l’administration de sitagliptine \u00e0 des doses allant jusqu’\u00e0 600\u00a0mg par jour pendant des p\u00e9riodes allant jusqu’\u00e0 10\u00a0jours et \u00e0 des doses jusqu’\u00e0 400\u00a0mg par jour pendant des p\u00e9riodes allant jusqu’\u00e0 28\u00a0jours.<\/li>En cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en oeuvre, si n\u00e9cessaire\u00a0: par exemple l’\u00e9limination du produit non absorb\u00e9 du tube digestif, l’instauration d’une surveillance clinique (y compris \u00e9lectrocardiographique) et la mise en route d’un traitement symptomatique.<\/li>
La sitagliptine est peu dialysable. Dans les \u00e9tudes cliniques, environ 13,5\u00a0% de la dose ont \u00e9t\u00e9 \u00e9limin\u00e9s au cours d’une s\u00e9ance d’h\u00e9modialyse de 3 \u00e0 4\u00a0heures. Une h\u00e9modialyse prolong\u00e9e peut \u00eatre envisag\u00e9e en fonction de la clinique. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse p\u00e9riton\u00e9ale.<\/li>
\n \n \n \n \n \n \nPHARMACODYNAMIE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nClasse pharmacoth\u00e9rapeutique\u00a0: m\u00e9dicaments utilis\u00e9s dans le diab\u00e8te, inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 [DPP-4] (code ATC\u00a0: A10BH01).<\/p> \n
Xelevia appartient \u00e0 une classe d’hypoglyc\u00e9miants oraux appel\u00e9s inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). L’am\u00e9lioration du contr\u00f4le glyc\u00e9mique observ\u00e9e avec ce produit pourrait s’expliquer par l’augmentation des taux des hormones incr\u00e9tines actives. Les hormones incr\u00e9tines, notamment le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), sont lib\u00e9r\u00e9es par l’intestin tout au long de la journ\u00e9e et leurs taux augmentent en r\u00e9ponse \u00e0 un repas. Les incr\u00e9tines font partie d’un syst\u00e8me endog\u00e8ne impliqu\u00e9 dans la r\u00e9gulation physiologique de l’hom\u00e9ostasie du glucose. Lorsque la glyc\u00e9mie est normale ou \u00e9lev\u00e9e, le GLP-1 et le GIP augmentent la synth\u00e8se et la lib\u00e9ration d’insuline par les cellules b\u00eata du pancr\u00e9as par des voies de signalisation intracellulaire faisant intervenir l’AMP cyclique. Un traitement par le GLP-1 ou par des inhibiteurs de la DPP-4 dans des mod\u00e8les animaux de diab\u00e8te de type\u00a02 a am\u00e9lior\u00e9 la sensibilit\u00e9 des cellules b\u00eata au glucose et stimul\u00e9 la biosynth\u00e8se et la lib\u00e9ration d’insuline. L’augmentation des taux d’insuline entra\u00eene une augmentation de la captation tissulaire du glucose. De plus, le GLP-1 diminue la s\u00e9cr\u00e9tion de glucagon par les cellules alpha du pancr\u00e9as. La diminution des taux de glucagon associ\u00e9e \u00e0 l’augmentation des taux d’insuline a entra\u00een\u00e9 une r\u00e9duction de la production h\u00e9patique de glucose, avec pour cons\u00e9quence une diminution de la glyc\u00e9mie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont glucose-d\u00e9pendants de sorte que lorsque la glyc\u00e9mie est basse, il n’y a pas de stimulation de la lib\u00e9ration d’insuline et de suppression de la s\u00e9cr\u00e9tion de glucagon par le GLP-1. Pour le GLP-1 et le GIP, la stimulation de la lib\u00e9ration d’insuline est accrue lorsque le glucose augmente au-del\u00e0 des concentrations normales. De plus, le GLP-1 n’alt\u00e8re pas la r\u00e9ponse normale du glucagon \u00e0 l’hypoglyc\u00e9mie. L’activit\u00e9 du GLP-1 et du GIP est limit\u00e9e par l’enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les hormones incr\u00e9tines en produits inactifs. La sitagliptine emp\u00eache l’hydrolyse des hormones incr\u00e9tines par la DPP-4, d’o\u00f9 une augmentation des concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. En augmentant les taux d’incr\u00e9tines actives, la sitagliptine augmente la lib\u00e9ration d’insuline et diminue les taux de glucagon d’une mani\u00e8re glucose-d\u00e9pendante. Chez les patients diab\u00e9tiques de type\u00a02 avec hyperglyc\u00e9mie, ces modifications des taux d’insuline et de glucagon conduisent \u00e0 une diminution du taux d’h\u00e9moglobine A_{1c<\/sub> (HbA_{1c<\/sub>) et une diminution des glyc\u00e9mies \u00e0 jeun et postprandiale. Le m\u00e9canisme d’action glucose-d\u00e9pendant de la sitagliptine se distingue de celui des sulfamides hypoglyc\u00e9miants, qui augmentent la s\u00e9cr\u00e9tion d’insuline m\u00eame lorsque la glyc\u00e9mie est basse et qui peuvent entra\u00eener une hypoglyc\u00e9mie chez les patients diab\u00e9tiques de type\u00a02 et chez les sujets normaux. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement s\u00e9lectif de l’enzyme DPP-4 et n’inhibe pas les enzymes \u00e9troitement apparent\u00e9es DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations th\u00e9rapeutiques.<\/p> \n}}
Dans une \u00e9tude de 2\u00a0jours r\u00e9alis\u00e9e chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augment\u00e9 la concentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augment\u00e9 \u00e0 la fois la concentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires. L’administration simultan\u00e9e de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations de la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme active du GIP, mais pas la metformine.<\/p> \n
En r\u00e9sum\u00e9 de ce qui suit, la sitagliptine, administr\u00e9e en monoth\u00e9rapie ou en association, a am\u00e9lior\u00e9 le contr\u00f4le de la glyc\u00e9mie (voir tableau\u00a01).<\/p> \n
Deux \u00e9tudes ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es afin d’\u00e9valuer l’efficacit\u00e9 et la tol\u00e9rance de Xelevia en monoth\u00e9rapie. Le traitement par 100\u00a0mg de sitagliptine, une fois par jour, en monoth\u00e9rapie, a entra\u00een\u00e9 des am\u00e9liorations significatives du taux d’HbA_{1c<\/sub>, de la glyc\u00e9mie \u00e0 jeun et de la glyc\u00e9mie postprandiale \u00e0 2\u00a0heures versus placebo dans deux \u00e9tudes de 18\u00a0semaines et 24\u00a0semaines. Une am\u00e9lioration des marqueurs interm\u00e9diaires de la fonction des cellules b\u00eata, notamment l’indice HOMA-\u00df (Homeostasis Model Assessment-\u00df), le rapport pro-insuline\/insuline et les mesures de la sensibilit\u00e9 des cellules b\u00eata par le test de tol\u00e9rance glucidique avec pr\u00e9l\u00e8vements r\u00e9p\u00e9t\u00e9s a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e. Chez les patients trait\u00e9s par Xelevia, l’incidence des hypoglyc\u00e9mies observ\u00e9es \u00e9tait similaire \u00e0 celle observ\u00e9e sous placebo. Dans aucune des \u00e9tudes, le poids corporel n’a augment\u00e9 par rapport au poids initial au cours du traitement par la sitagliptine compar\u00e9 \u00e0 une petite r\u00e9duction chez les patients ayant re\u00e7u le placebo.<\/p> \n}
Chez des patients pr\u00e9sentant un diab\u00e8te de type\u00a02 et une insuffisance r\u00e9nale chronique (clairance de la cr\u00e9atinine <\u00a050 ml\/min), une \u00e9tude a montr\u00e9 que la s\u00e9curit\u00e9 d’emploi et la tol\u00e9rance de doses r\u00e9duites de sitagliptine \u00e9taient g\u00e9n\u00e9ralement similaires \u00e0 celles du placebo. De plus, les diminutions des taux d’HbA_{1c<\/sub> et de la glyc\u00e9mie \u00e0 jeun observ\u00e9es avec la sitagliptine versus placebo \u00e9taient g\u00e9n\u00e9ralement similaires \u00e0 celles observ\u00e9es dans d’autres \u00e9tudes en monoth\u00e9rapie chez des patients ayant une fonction r\u00e9nale normale (cf\u00a0Pharmacocin\u00e9tique<\/span>). Le nombre de patients ayant une insuffisance r\u00e9nale mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re \u00e9tait trop faible pour confirmer la s\u00e9curit\u00e9 d’emploi de la sitagliptine dans cette population de patients.<\/p> \n}
Dans deux \u00e9tudes de 24\u00a0semaines r\u00e9alis\u00e9es avec la sitagliptine en ajout soit \u00e0 la metformine dans l’une, soit \u00e0 la pioglitazone dans l’autre, l’ajout de 100\u00a0mg de sitagliptine, une fois par jour, a permis d’am\u00e9liorer significativement les param\u00e8tres glyc\u00e9miques par rapport au placebo. La modification de poids par rapport \u00e0 la valeur initiale \u00e9tait similaire chez les patients trait\u00e9s par la sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans ces \u00e9tudes, l’incidence des hypoglyc\u00e9mies rapport\u00e9es \u00e9tait similaire chez les patients trait\u00e9s par la sitagliptine ou le placebo.<\/p> \n
Une \u00e9tude de 24\u00a0semaines versus placebo a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e afin d’\u00e9valuer l’efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 d’emploi de la sitagliptine (100\u00a0mg une fois par jour) ajout\u00e9e au glim\u00e9piride seul ou au glim\u00e9piride associ\u00e9 \u00e0 la metformine. L’ajout de la sitagliptine, soit au glim\u00e9piride seul, soit \u00e0 l’association glim\u00e9piride\/metformine, a entra\u00een\u00e9 des am\u00e9liorations significatives des param\u00e8tres glyc\u00e9miques. Le poids corporel a l\u00e9g\u00e8rement augment\u00e9 chez les patients trait\u00e9s par sitagliptine par rapport \u00e0 ceux sous placebo.<\/p> \n
Une \u00e9tude de 54\u00a0semaines versus placebo a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e afin d’\u00e9valuer l’efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 d’emploi de la sitagliptine (100\u00a0mg une fois par jour) ajout\u00e9e \u00e0 l’association rosiglitazone et metformine. L’ajout de la sitagliptine \u00e0 l’association rosiglitazone et metformine a entra\u00een\u00e9 une am\u00e9lioration significative des param\u00e8tres glyc\u00e9miques \u00e0 la semaine\u00a018 (temps de l’analyse principale), avec un maintien de ces am\u00e9liorations jusqu’\u00e0 la fin de l’\u00e9tude. La modification du poids par rapport au poids initial a \u00e9t\u00e9 similaire chez les patients trait\u00e9s par la sitagliptine et ceux recevant le placebo (1,9\u00a0kg versus 1,3\u00a0kg).<\/p> \n
Une \u00e9tude de 24\u00a0semaines versus placebo a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e afin d’\u00e9valuer l’efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 d’emploi de la sitagliptine (100\u00a0mg une fois par jour) ajout\u00e9e \u00e0 de l’insuline (\u00e0 dose stable pendant au moins 10\u00a0semaines) avec ou sans metformine (au moins 1500\u00a0mg). Chez les patients prenant de l’insuline pr\u00e9m\u00e9lang\u00e9e, la dose quotidienne moyenne \u00e9tait de 70,9\u00a0U\/jour. Chez les patients prenant de l’insuline non m\u00e9lang\u00e9e (d’action interm\u00e9diaire\/lente), la dose quotidienne moyenne \u00e9tait de 44,3\u00a0U\/jour. L’addition de la sitagliptine \u00e0 l’insuline a entra\u00een\u00e9 des am\u00e9liorations significatives des param\u00e8tres glyc\u00e9miques. Dans aucun des groupes, il n’y a eu de modification significative du poids corporel par rapport au poids initial.<\/p> \n
Dans une \u00e9tude factorielle de 24\u00a0semaines versus placebo, la sitagliptine 50\u00a0mg deux fois par jour en association \u00e0 la metformine (500\u00a0mg ou 1000\u00a0mg deux fois par jour), en traitement initial, a am\u00e9lior\u00e9 significativement les param\u00e8tres glyc\u00e9miques par rapport \u00e0 chacun des traitements en monoth\u00e9rapie. La r\u00e9duction du poids avec l’association sitagliptine\/metformine \u00e9tait similaire \u00e0 celle observ\u00e9e avec la metformine seule ou le placebo\u00a0; aucune modification du poids par rapport aux valeurs initiales n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez les patients trait\u00e9s par la sitagliptine seule. L’incidence des hypoglyc\u00e9mies \u00e9tait similaire entre les groupes de traitement.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nTableau\u00a01\u00a0: Taux d’HbA_{1c<\/sub> dans les \u00e9tudes versus placebo en monoth\u00e9rapie et en association (population tous patients trait\u00e9s – analyse en intention de traiter)<\/caption> \n}\u00c9tude<\/td> Taux d’HbA_{1c<\/sub> initiaux moyens (%)<\/td>} Variation moyenne des taux d’HbA_{1c<\/sub> par rapport aux valeurs initiales (%)^{*<\/sup><\/td>}} Variation moyenne des taux d’HbA_{1c<\/sub> par rapport au placebo (%)^{*<\/sup> \n(IC 95\u00a0%)<\/td> \n<\/tr> \n}}
\u00c9tudes en monoth\u00e9rapie<\/td> \n<\/tr> \n
100\u00a0mg de sitagliptine 1\u00a0fois\/jour^{(1)<\/sup> (N\u00a0=\u00a0193)<\/td>} 8,0<\/td> –\u00a00,5<\/td> –\u00a00,6^{**<\/sup> \n(-\u00a00,8\u00a0; –\u00a00,4)<\/td> \n<\/tr> \n}
100\u00a0mg de sitagliptine 1\u00a0fois\/jour^{(2)<\/sup> (N\u00a0=\u00a0229)<\/td>} 8,0<\/td> –\u00a00,6<\/td> –\u00a00,8^{**<\/sup> \n(-\u00a01,0\u00a0; –\u00a00,6)<\/td> \n<\/tr> \n}
\u00c9tudes en association<\/td> \n<\/tr> \n
Ajout de 100\u00a0mg de sitagliptine 1\u00a0fois\/jour \u00e0 un traitement en cours par la metformine^{(2)<\/sup> (N\u00a0=\u00a0453)<\/td>} 8,0<\/td> –\u00a00,7<\/td> –\u00a00,7^{**<\/sup> \n(-\u00a00,8\u00a0; –\u00a00,5)<\/td> \n<\/tr> \n}
Ajout de 100\u00a0mg de sitagliptine 1\u00a0fois\/jour \u00e0 un traitement en cours par la pioglitazone^{(2)<\/sup> (N\u00a0=\u00a0163)<\/td>} 8,1<\/td> –\u00a00,9<\/td> –\u00a00,7^{**<\/sup> \n(-\u00a00,9\u00a0; –\u00a00,5)<\/td> \n<\/tr> \n}
Ajout de 100\u00a0mg de sitagliptine 1\u00a0fois\/jour \u00e0 un traitement en cours par le glim\u00e9piride^{(2)<\/sup> (N\u00a0=\u00a0102)<\/td>} 8,4<\/td> –\u00a0\u00a00,3<\/td> –\u00a0\u00a00,6^{**<\/sup> \n(-\u00a0\u00a00,8\u00a0; –\u00a0\u00a00,3)<\/td> \n<\/tr> \n}
Ajout de 100\u00a0mg de sitagliptine 1\u00a0fois\/jour \u00e0 un traitement en cours par l’association glim\u00e9piride \/ metformine^{(2)<\/sup> (N\u00a0=\u00a0115)<\/td>} 8,3<\/td> –\u00a00,6<\/td> –\u00a00,9^{**<\/sup> \n(-\u00a01,1\u00a0; –\u00a00,7)<\/td> \n<\/tr> \n}
Ajout de 100\u00a0mg de sitagliptine 1\u00a0fois\/jour \u00e0 un traitement en cours par l’association rosiglitazone \/ metformine (N\u00a0=\u00a0170)<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n
–\u00a0Semaine\u00a018 \n<\/td> 8,8<\/td> –\u00a01,0<\/td> –\u00a00,7^{**<\/sup> \n(-\u00a00,9\u00a0;\u00a0–\u00a00,5)<\/td> \n<\/tr> \n}
–\u00a0Semaine\u00a054 \n<\/td> 8,8<\/td> –\u00a01,0<\/td> –\u00a00,8^{**<\/sup> \n(-\u00a01,0\u00a0;\u00a0–\u00a00,5)<\/td> \n<\/tr> \n}
Traitement initial (2\u00a0fois\/jour)^{(2)<\/sup>\u00a0: 50\u00a0mg de sitagliptine + 500\u00a0mg de\u00a0metformine (N\u00a0=\u00a0183)<\/td>} 8,8<\/td> –\u00a01,4<\/td> –\u00a01,6^{**<\/sup> \n(-\u00a01,8\u00a0; –\u00a01,3)<\/td> \n<\/tr> \n}
Traitement initial (2\u00a0fois\/jour)^{(2)<\/sup>\u00a0: 50\u00a0mg de sitagliptine + 1000\u00a0mg de\u00a0metformine (N\u00a0=\u00a0178)<\/td>} 8,8<\/td> –\u00a01,9<\/td> –\u00a02,1^{**<\/sup> \n(-\u00a02,3\u00a0; –\u00a01,8)<\/td> \n<\/tr> \n}
Ajout de 100\u00a0mg de sitagliptine 1\u00a0fois par jour \u00e0 un traitement en cours par insuline (avec ou sans metformine)^{(2)<\/sup> (N\u00a0=\u00a0305)<\/td>} 8,7<\/td> –\u00a00,6^{(a)<\/sup><\/td>} –\u00a00,6^{**<\/sup>\u00a0^{(a)<\/sup> \n(-\u00a00,7\u00a0; –\u00a00,4)<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \n \n^{*<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\tMoyenne des moindres carr\u00e9s ajust\u00e9e en fonction du traitement antihyperglyc\u00e9miant pr\u00e9c\u00e9dent et de la valeur initiale. \n<\/li><\/font> \n \n^{**<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\tp <\u00a00,001 compar\u00e9 au placebo ou au placebo +\u00a0traitement associ\u00e9.}
\n<\/li><\/font> \n \n^{(1)<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\tTaux d’HbA_{1c<\/sub> (%) \u00e0 la semaine\u00a018.}}
\n<\/li><\/font> \n \n^{(2)<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\tTaux d’HbA_{1c<\/sub> (%) \u00e0 la semaine\u00a024.}}
\n<\/li><\/font> \n \n^{(a)<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\tMoyenne des moindres carr\u00e9s ajust\u00e9e en fonction de l’utilisation de metformine \u00e0 la visite 1 (oui\/non), du type d’insuline utilis\u00e9 (pr\u00e9m\u00e9lang\u00e9e ou non [d’action interm\u00e9diaire ou d’action lente]) et de la valeur initiale. L’analyse par strate (utilisation de metformine et type d’insuline) n’a pas montr\u00e9 de diff\u00e9rence significative (p\u00a0>\u00a00,10).}
\n<\/li><\/font> \nUne \u00e9tude de 24\u00a0semaines contr\u00f4l\u00e9e versus comparateur actif (metformine) a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e pour comparer l’efficacit\u00e9 et la tol\u00e9rance de 100\u00a0mg de sitagliptine une fois par jour (N\u00a0=\u00a0528) \u00e0 la metformine (N\u00a0=\u00a0522) chez des patients dont le contr\u00f4le de la glyc\u00e9mie est insuffisant avec r\u00e9gime alimentaire et exercice physique et qui n’\u00e9taient pas sous traitement contre l’hyperglyc\u00e9mie (depuis au moins 4\u00a0mois). La dose moyenne de metformine \u00e9tait approximativement de 1900\u00a0mg par jour. La diminution du taux d’HbA1c par rapport aux valeurs moyennes initiales de 7,2\u00a0% a \u00e9t\u00e9 de –\u00a0\u00a00,43\u00a0% pour la sitagliptine et –\u00a0\u00a00,57\u00a0% pour la metformine (analyse per protocole). L’incidence globale des effets ind\u00e9sirables gastro-intestinaux consid\u00e9r\u00e9s comme imputables au traitement a \u00e9t\u00e9 de 2,7\u00a0% chez les patients trait\u00e9s par la sitagliptine et 12,6\u00a0% chez ceux trait\u00e9s par la metformine. L’incidence des hypoglyc\u00e9mies n’a pas \u00e9t\u00e9 significativement diff\u00e9rente entre les 2\u00a0groupes de traitement (1,3\u00a0% pour la sitagliptine et 1,9\u00a0% pour la metformine). Le poids corporel a diminu\u00e9 dans les 2\u00a0groupes par rapport au poids initial (-\u00a0\u00a00,6\u00a0kg pour la sitagliptine et –\u00a0\u00a01,9\u00a0kg pour la metformine).<\/p> \n
Chez des patients dont la glyc\u00e9mie est insuffisamment contr\u00f4l\u00e9e par la metformine en monoth\u00e9rapie, une \u00e9tude comparant l’efficacit\u00e9 et la tol\u00e9rance de l’ajout de Xelevia 100\u00a0mg, une fois par jour, ou de glipizide (sulfamide hypoglyc\u00e9miant) a montr\u00e9 que la diminution du taux d’HbA_{1c<\/sub> \u00e9tait similaire pour la sitagliptine et le glipizide. La dose moyenne de glipizide utilis\u00e9e dans le groupe comparateur \u00e9tait de 10\u00a0mg par jour avec environ 40\u00a0% des patients n\u00e9cessitant une dose de glipizide <=\u00a05 mg par jour tout au long de l’\u00e9tude. Cependant, l’interruption du traitement pour manque d’efficacit\u00e9 a \u00e9t\u00e9 plus fr\u00e9quente dans le groupe sitagliptine que dans le groupe glipizide. Les patients trait\u00e9s par la sitagliptine ont pr\u00e9sent\u00e9 une diminution moyenne significative du poids par rapport au poids initial contre un gain de poids significatif chez les patients trait\u00e9s par le glipizide (-\u00a01,5\u00a0kg versus +\u00a01,1\u00a0kg). Dans cette \u00e9tude, le rapport pro-insuline\/insuline, marqueur de l’efficacit\u00e9 de la synth\u00e8se et de la lib\u00e9ration de l’insuline, a \u00e9t\u00e9 am\u00e9lior\u00e9 avec la sitagliptine et d\u00e9t\u00e9rior\u00e9 avec le traitement par le glipizide. L’incidence d’hypoglyc\u00e9mie dans le groupe sitagliptine (4,9\u00a0%) a \u00e9t\u00e9 significativement plus faible que dans le groupe glipizide (32,0\u00a0%).<\/p> \n}
L’Agence europ\u00e9enne du m\u00e9dicament a diff\u00e9r\u00e9 l’obligation de soumettre les r\u00e9sultats d’\u00e9tudes dans le diab\u00e8te de type\u00a02 r\u00e9alis\u00e9es avec Xelevia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population p\u00e9diatrique (cf\u00a0Posologie et Mode d’administration<\/span> pour les informations concernant l’usage p\u00e9diatrique).<\/p> \n \n \n \n \n \n \nPHARMACOCIN\u00c9TIQUE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \nAbsorption\u00a0: \n<\/dt> \n
Apr\u00e8s administration orale de 100\u00a0mg chez des sujets sains, la sitagliptine est rapidement absorb\u00e9e avec un pic de concentrations plasmatiques (Tmax m\u00e9dian) atteint entre 1 et 4\u00a0heures apr\u00e8s la dose, l’ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine \u00e9tant de 8,52\u00a0\u00b5M\u00a0\u00d7\u00a0h, la Cmax de 950\u00a0nM. La biodisponibilit\u00e9 absolue de la sitagliptine est d’environ 87\u00a0%. La prise simultan\u00e9e d’un repas riche en graisses et de Xelevia n’ayant pas d’effet sur la pharmacocin\u00e9tique de la sitagliptine, Xelevia peut \u00eatre administr\u00e9 au cours ou en dehors des repas.<\/dd> \n
L’ASC plasmatique de la sitagliptine a augment\u00e9 proportionnellement \u00e0 la dose. La proportionnalit\u00e9 par rapport \u00e0 la dose de la Cmax et de la C_{24h<\/sub> n’a pas \u00e9t\u00e9 \u00e9tablie (la Cmax a augment\u00e9 plus que proportionnellement \u00e0 la dose et la C_{24h<\/sub> a augment\u00e9 moins que proportionnellement \u00e0 la dose).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nDistribution\u00a0: \n<\/dt> \n
Le volume moyen de distribution \u00e0 l’\u00e9tat d’\u00e9quilibre apr\u00e8s l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse de 100\u00a0mg de sitagliptine \u00e0 des sujets sains est d’environ 198\u00a0litres. La fraction de la sitagliptine qui se lie de mani\u00e8re r\u00e9versible aux prot\u00e9ines plasmatiques est faible (38\u00a0%).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nBiotransformation\u00a0: \n<\/dt> \n
La sitagliptine est principalement \u00e9limin\u00e9e dans l’urine sous forme inchang\u00e9e\u00a0; la transformation m\u00e9tabolique \u00e9tant une voie mineure. Environ 79\u00a0% de la sitagliptine sont \u00e9limin\u00e9s par voie urinaire sous forme inchang\u00e9e.<\/dd> \n
Apr\u00e8s administration d’une dose orale de [^{14<\/sup><\/font>C]-sitagliptine, environ 16\u00a0% de la radioactivit\u00e9 ont \u00e9t\u00e9 \u00e9limin\u00e9s sous forme de m\u00e9tabolites de la sitagliptine. Six m\u00e9tabolites ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9s sous forme de traces et ne devraient pas contribuer \u00e0 l’activit\u00e9 inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine. Des \u00e9tudes in vitro ont indiqu\u00e9 que la principale enzyme responsable du m\u00e9tabolisme limit\u00e9 de la sitagliptine \u00e9tait le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.<\/dd> \n}
Des donn\u00e9es in vitro ont montr\u00e9 que la sitagliptine n’est pas un inhibiteur des isoenzymes du cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n’est pas un inducteur du CYP3A4 et du CYP1A2.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n\u00c9limination\u00a0: \n<\/dt> \n
Apr\u00e8s administration d’une dose orale de [^{14<\/sup><\/font>C]-sitagliptine \u00e0 des sujets sains, environ 100\u00a0% de la radioactivit\u00e9 administr\u00e9e ont \u00e9t\u00e9 \u00e9limin\u00e9s dans les f\u00e8ces (13\u00a0%) ou dans l’urine (87\u00a0%) au cours de la semaine qui a suivi l’administration. La t_{1\/2<\/sub> apparente terminale apr\u00e8s l’administration d’une dose orale de 100\u00a0mg de sitagliptine a \u00e9t\u00e9 d’environ 12,4\u00a0heures. La sitagliptine ne s’accumule que de mani\u00e8re minimale en cas d’administration de doses multiples. La clairance r\u00e9nale a \u00e9t\u00e9 d’environ 350\u00a0ml\/min.<\/dd> \n}}
L’\u00e9limination de la sitagliptine se produit principalement par excr\u00e9tion r\u00e9nale et elle fait intervenir une s\u00e9cr\u00e9tion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le syst\u00e8me de transport des anions organiques humains\u00a03 (hOAT-3), qui peut \u00eatre impliqu\u00e9 dans son \u00e9limination r\u00e9nale. La pertinence clinique du syst\u00e8me hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n’a pas \u00e9t\u00e9 \u00e9tablie. La sitagliptine est \u00e9galement un substrat pour la glycoprot\u00e9ine\u00a0P, qui peut \u00e9galement \u00eatre impliqu\u00e9e dans son \u00e9limination r\u00e9nale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprot\u00e9ine\u00a0P, n’a pas r\u00e9duit la clairance r\u00e9nale de la sitagliptine. La sitagliptine n’est pas un substrat du syst\u00e8me de transport cationique organique OCT2 ou du syst\u00e8me de transport anionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1\/2. In vitro, la sitagliptine n’a pas inhib\u00e9 le syst\u00e8me de transport anionique organique OAT3 (CI\u00a050 =\u00a0160\u00a0\u00b5M) ou le transport m\u00e9di\u00e9 par la glycoprot\u00e9ine\u00a0P (jusqu’\u00e0 250\u00a0\u00b5M) \u00e0 des concentrations plasmatiques significatives d’un point de vue th\u00e9rapeutique. Dans une \u00e9tude clinique, la sitagliptine a eu un l\u00e9ger effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine indiquant que la sitagliptine peut \u00eatre un faible inhibiteur de la glycoprot\u00e9ine\u00a0P.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nPopulations particuli\u00e8res\u00a0: \n<\/dt> \n
La pharmacocin\u00e9tique de la sitagliptine est g\u00e9n\u00e9ralement similaire chez les sujets sains et chez les diab\u00e9tiques de type\u00a02.<\/dd> \n
\n \nInsuffisance r\u00e9nale\u00a0:Une \u00e9tude en ouvert \u00e0 dose unique a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9e afin d’\u00e9valuer la pharmacocin\u00e9tique d’une dose r\u00e9duite de sitagliptine (50\u00a0mg) chez des patients avec divers degr\u00e9s d’insuffisance r\u00e9nale chronique comparativement \u00e0 des sujets t\u00e9moins sains normaux. L’\u00e9tude a inclus des patients atteints d’insuffisance r\u00e9nale d\u00e9finie, sur la base de la clairance de la cr\u00e9atinine, comme l\u00e9g\u00e8re (50 \u00e0 <\u00a080\u00a0ml\/min), mod\u00e9r\u00e9e (30 \u00e0 <\u00a050\u00a0ml\/min) ou s\u00e9v\u00e8re (<\u00a030\u00a0ml\/min) ainsi que des patients atteints d’insuffisance r\u00e9nale terminale sous h\u00e9modialyse.<\/li>
Les patients atteints d’insuffisance r\u00e9nale l\u00e9g\u00e8re n’ont pas pr\u00e9sent\u00e9 d’augmentation cliniquement significative de la concentration plasmatique de sitagliptine par rapport aux sujets t\u00e9moins sains normaux. L’ASC plasmatique de la sitagliptine a environ doubl\u00e9 chez les patients ayant une insuffisance r\u00e9nale mod\u00e9r\u00e9e\u00a0; elle a environ \u00e9t\u00e9 multipli\u00e9e par\u00a04 chez les patients ayant une insuffisance r\u00e9nale s\u00e9v\u00e8re et chez les patients en insuffisance r\u00e9nale terminale sous h\u00e9modialyse par rapport aux sujets t\u00e9moins sains normaux. La sitagliptine a \u00e9t\u00e9 peu \u00e9limin\u00e9e par h\u00e9modialyse (13,5\u00a0% sur une s\u00e9ance d’h\u00e9modialyse de 3 \u00e0 4\u00a0heures d\u00e9but\u00e9e 4\u00a0heures apr\u00e8s l’administration). Xelevia n’est pas recommand\u00e9 chez les patients ayant une insuffisance r\u00e9nale mod\u00e9r\u00e9e ou s\u00e9v\u00e8re, y compris chez les patients en insuffisance r\u00e9nale terminale, l’exp\u00e9rience chez ces patients \u00e9tant trop limit\u00e9e (cf\u00a0Posologie et Mode d’administration<\/span>).<\/li>
\n<\/li> \n
Insuffisance h\u00e9patique\u00a0: aucune adaptation posologique de Xelevia n’est n\u00e9cessaire chez les patients ayant une insuffisance h\u00e9patique l\u00e9g\u00e8re ou mod\u00e9r\u00e9e (score Child-Pugh <=\u00a09). On ne dispose d’aucune exp\u00e9rience clinique chez les patients ayant une insuffisance h\u00e9patique s\u00e9v\u00e8re (score Child-Pugh >\u00a09). Toutefois, comme la sitagliptine est principalement \u00e9limin\u00e9e par voie r\u00e9nale, une insuffisance h\u00e9patique s\u00e9v\u00e8re ne devrait pas affecter la pharmacocin\u00e9tique de la sitagliptine.<\/li>
\n<\/li> \n
Sujet \u00e2g\u00e9\u00a0: aucune adaptation posologique n’est n\u00e9cessaire en fonction de l’\u00e2ge. L’\u00e2ge n’a pas eu d’impact cliniquement significatif sur la pharmacocin\u00e9tique de la sitagliptine sur la base d’une analyse pharmacocin\u00e9tique de population des donn\u00e9es de phase\u00a0I et de phase\u00a0II. Les sujets \u00e2g\u00e9s (65 \u00e0 80\u00a0ans) ont pr\u00e9sent\u00e9 des concentrations plasmatiques de sitagliptine sup\u00e9rieures d’environ 19\u00a0% \u00e0 celles observ\u00e9es chez les sujets plus jeunes.<\/li>
\n<\/li> \n
Population p\u00e9diatrique\u00a0: aucune \u00e9tude n’a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e avec Xelevia chez des enfants.<\/li>
\n<\/li> \n
Autres groupes de patients\u00a0: aucune adaptation posologique n’est n\u00e9cessaire en fonction du sexe, de l’origine ethnique ou de l’indice de masse corporelle (IMC). Ces caract\u00e9ristiques n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocin\u00e9tique de la sitagliptine sur la base d’une analyse composite des donn\u00e9es pharmacocin\u00e9tiques de phase\u00a0I et d’une analyse pharmacocin\u00e9tique de population des donn\u00e9es de phase\u00a0I et de phase\u00a0II.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \nS\u00c9CURITE PR\u00c9CLINIQUE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nUne toxicit\u00e9 r\u00e9nale et une toxicit\u00e9 h\u00e9patique ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es chez des rongeurs pour des valeurs d’exposition syst\u00e9mique correspondant \u00e0 58\u00a0fois l’exposition humaine\u00a0; la dose sans effet toxique est 19\u00a0fois sup\u00e9rieure \u00e0 la dose humaine. Des anomalies des incisives ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es chez des rats \u00e0 des expositions correspondant \u00e0 67\u00a0fois l’exposition clinique\u00a0; la dose sans effet au regard de cette toxicit\u00e9 a \u00e9t\u00e9 sup\u00e9rieure de 58\u00a0fois \u00e0 la dose humaine sur la base d’une \u00e9tude de 14\u00a0semaines chez le rat. La pertinence de ces observations pour l’homme est inconnue. Des signes physiques transitoires li\u00e9s au traitement, dont certains sont \u00e9vocateurs d’une neurotoxicit\u00e9, ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s chez des chiens \u00e0 des niveaux d’exposition d’environ 23\u00a0fois l’exposition clinique\u00a0: respiration bouche ouverte, \u00e9coulement de salive, vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l’activit\u00e9 et\/ou posture recroquevill\u00e9e. De plus, une d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence des muscles squelettiques, qualifi\u00e9e de tr\u00e8s l\u00e9g\u00e8re \u00e0 l\u00e9g\u00e8re, a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e en histologie \u00e0 des doses produisant une exposition syst\u00e9mique d’environ 23\u00a0fois l’exposition humaine. Une dose sans effet au regard de ces toxicit\u00e9s a \u00e9t\u00e9 not\u00e9e \u00e0 une exposition de 6\u00a0fois l’exposition clinique.<\/p> \n
La sitagliptine n’a pas \u00e9t\u00e9 g\u00e9notoxique dans les \u00e9tudes pr\u00e9cliniques. La sitagliptine n’a pas \u00e9t\u00e9 carcinog\u00e8ne chez la souris. Chez le rat, on a not\u00e9 une augmentation de l’incidence d’ad\u00e9nomes et de carcinomes h\u00e9patiques \u00e0 des niveaux d’exposition syst\u00e9mique correspondant \u00e0 58\u00a0fois l’exposition humaine. Une corr\u00e9lation ayant \u00e9t\u00e9 mise en \u00e9vidence entre l’h\u00e9patotoxicit\u00e9 et l’induction de cancers h\u00e9patiques chez le rat, cette augmentation de l’incidence des tumeurs h\u00e9patiques chez le rat est probablement secondaire \u00e0 l’h\u00e9patotoxicit\u00e9 chronique observ\u00e9e \u00e0 cette dose \u00e9lev\u00e9e. Compte tenu de la marge de s\u00e9curit\u00e9 \u00e9lev\u00e9e (19\u00a0fois la dose sans effet), ces modifications n\u00e9oplasiques ne sont pas consid\u00e9r\u00e9es comme pertinentes pour l’homme.<\/p> \n
Aucun effet ind\u00e9sirable sur la fertilit\u00e9 n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 chez des rats m\u00e2les et femelles ayant re\u00e7u la sitagliptine avant et pendant l’accouplement.<\/p> \n
Dans une \u00e9tude de d\u00e9veloppement pr\u00e9\/postnatal r\u00e9alis\u00e9e chez des rats, la sitagliptine n’a produit aucun effet ind\u00e9sirable.<\/p> \n
Les \u00e9tudes de reproduction ont mis en \u00e9vidence une l\u00e9g\u00e8re augmentation li\u00e9e au traitement de l’incidence des malformations costales des foetus (c\u00f4tes absentes, hypoplasiques ou ondul\u00e9es) dans la descendance de rats \u00e0 des niveaux d’exposition syst\u00e9mique plus de 29\u00a0fois sup\u00e9rieurs \u00e0 l’exposition humaine. Une toxicit\u00e9 maternelle a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez des lapins \u00e0 plus de 29\u00a0fois l’exposition humaine. Compte tenu des marges de s\u00e9curit\u00e9 \u00e9lev\u00e9es, ces observations ne sugg\u00e8rent pas qu’il y ait un risque pertinent pour la reproduction humaine. La sitagliptine est s\u00e9cr\u00e9t\u00e9e en quantit\u00e9s importantes dans le lait des rates allaitantes (rapport lait\/plasma\u00a0: 4\/1).<\/p> \n \n \n \n \n \n \nMODALIT\u00c9S DE CONSERVATION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \nDur\u00e9e de conservation\u00a0: \n<\/dt> \n
3\u00a0ans.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \nPas d’exigences particuli\u00e8res.<\/p> \n \n \n \n \n \n \nMODALIT\u00c9S MANIPULATION\/\u00c9LIMINATION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nTout produit non utilis\u00e9 ou d\u00e9chet doit \u00eatre \u00e9limin\u00e9 conform\u00e9ment \u00e0 la r\u00e9glementation en vigueur.<\/p> \n \n \n \n \n \n \nPRESCRIPTION\/D\u00c9LIVRANCE\/PRISE EN CHARGE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>LISTE I \n \nAMM<\/td> EU\/1\/07\/382\/014\u00a0; CIP 340093793308<\/b>7<\/font> (RCP r\u00e9v 09.02.2011).<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \n \n \n \n \n\u00a0<\/td> \u00a0<\/td> \n<\/tr> \n
Prix :<\/b><\/td> 44.69\u00a0euros (28\u00a0comprim\u00e9s).<\/td> \n<\/tr> \n
\nRemb S\u00e9c soc \u00e0 65\u00a0% \u00e0 la date du 05.01.11 dans les seules indications\u00a0:<\/p>Pour am\u00e9liorer le contr\u00f4le de la glyc\u00e9mie chez les patients diab\u00e9tiques de type\u00a02\u00a0:
\nEn bith\u00e9rapie orale, en association \u00e0\u00a0: \n \nla metformine, lorsque celle-ci, utilis\u00e9e en monoth\u00e9rapie avec r\u00e9gime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contr\u00f4le ad\u00e9quat de la glyc\u00e9mie\u00a0; \n<\/li> \n
un sulfamide hypoglyc\u00e9miant, lorsque celui-ci, utilis\u00e9 en monoth\u00e9rapie, \u00e0 la dose maximale tol\u00e9r\u00e9e, avec r\u00e9gime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contr\u00f4le ad\u00e9quat de la glyc\u00e9mie et lorsque la metformine est contre-indiqu\u00e9e ou n’est pas tol\u00e9r\u00e9e.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \n<\/li> \n
En trith\u00e9rapie orale, en association \u00e0 un sulfamide hypoglyc\u00e9miant et \u00e0 la metformine, lorsqu’une bith\u00e9rapie avec ces deux m\u00e9dicaments avec r\u00e9gime alimentaire et exercice physique ne permet pas d’obtenir un contr\u00f4le ad\u00e9quat de la glyc\u00e9mie.<\/li>
\n<\/li> \n<\/ul> \nCollect.<\/p> \n<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \n \n
\nTitulaire de l’AMM\u00a0: Merck Sharp & Dohme Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN119BU, Royaume-Uni.<\/p> \n
\n \nPIERRE FABRE M\u00c9DICAMENT Laboratoires PIERRE FABRE<\/b> \n45, place Abel-Gance. 92100 BoulogneInfo m\u00e9dic : T\u00e9l : 08 00 32 12 73Pharmacovigilance :T\u00e9l : 01 49 10 96 18 (ligne directe) \n<\/center> \n \n \n \nListe Des Sections Les Plus Importantes :<\/strong><\/h2> \n \n \n \npathologies<\/a> \n<\/strong><\/li>
Medicaments<\/a> \n<\/strong><\/li>
Medicaments injectables<\/a> \n<\/strong><\/li>
Traitement D\u2019Urgence<\/a> \n<\/strong><\/li>
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