FORMES et PR\u00c9SENTATIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nComprim\u00e9 pellicul\u00e9 \u00e0 400\u00a0mg (oblong, avec une double vague sur l’une des faces et le num\u00e9ro \u00ab\u00a04142\u00a0\u00bb grav\u00e9 sur l’autre face\u00a0; blanc)\u00a0: \u00a0Bo\u00eete de 60, sous plaquettes thermoform\u00e9es.

Mod\u00e8le hospitalier\u00a0: Bo\u00eete de 100\u00a0x\u00a01, sous plaquettes thermoform\u00e9es, pour d\u00e9livrance \u00e0 l’unit\u00e9.<\/li>

\n \n \n \n \n \n \n \n

COMPOSITION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \n \u00a0<\/td> p\u00a0cp<\/td> \n<\/tr> \n Dron\u00e9darone\u00a0(DCI) chlorhydrate exprim\u00e9\u00a0en\u00a0dron\u00e9darone\u00a0 \n<\/td> 400\u00a0mg<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \nExcipients : hypromellose (E\u00a0464), amidon de ma\u00efs, crospovidone (E\u00a01202), poloxam\u00e8re\u00a0407, lactose monohydrat\u00e9, silice collo\u00efdale anhydre, st\u00e9arate de magn\u00e9sium (E\u00a0572). Enrobage\/polissage\u00a0: hypromellose (E\u00a0464), macrogol 6000, dioxyde de titane (E\u00a0171), cire de carnauba (E\u00a0903).<\/li> \n Teneur en lactose monohydrat\u00e9\u00a0: 41,65\u00a0mg\/cp.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n INDICATIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Multaq est indiqu\u00e9 chez les patients adultes cliniquement stables pr\u00e9sentant un ant\u00e9c\u00e9dent de fibrillation auriculaire (FA) ou actuellement en FA non permanente, afin de pr\u00e9venir les r\u00e9cidives de FA ou de ralentir la fr\u00e9quence cardiaque (cf\u00a0Pharmacodynamie<\/span>).<\/li> \n \n \n \n \n \n \n POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Le traitement par Multaq peut \u00eatre initi\u00e9 en ambulatoire.<\/li> La posologie recommand\u00e9e est de 400\u00a0mg deux fois par jour chez l’adulte au moment des repas\u00a0: 1\u00a0comprim\u00e9 le matin, 1\u00a0comprim\u00e9 le soir.<\/li> Co\u00fbt du traitement journalier : 2,78\u00a0euro(s).Le jus de pamplemousse ne doit pas \u00eatre pris lors d’un traitement par Multaq (cf\u00a0Interactions<\/span>).<\/li> En cas d’oubli d’une dose, la dose suivante sera prise \u00e0 l’heure habituelle et ne devra pas \u00eatre doubl\u00e9e.<\/li> Le traitement par antiarythmique de classe\u00a0I ou\u00a0III (tels que la fl\u00e9ca\u00efnide, la propaf\u00e9none, la quinidine, le disopyramide, le dof\u00e9tilide, le sotalol, l’amiodarone) doit \u00eatre arr\u00eat\u00e9 avant l’initiation de Multaq (cf\u00a0Contre-indications<\/span>, Pharmacodynamie<\/span>).<\/li> \n \n \n \nPopulation p\u00e9diatrique\u00a0: \n<\/dt> \n La tol\u00e9rance et l’efficacit\u00e9 chez les enfants \u00e2g\u00e9s de moins de 18\u00a0ans n’ont pas \u00e9t\u00e9 \u00e9tablies. Aucune donn\u00e9e n’est disponible.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nSujet \u00e2g\u00e9\u00a0: \n<\/dt> \n L’efficacit\u00e9 et la tol\u00e9rance ont \u00e9t\u00e9 similaires chez les patients \u00e2g\u00e9s et les patients plus jeunes. Bien que l’exposition plasmatique chez les femmes \u00e2g\u00e9es ait \u00e9t\u00e9 augment\u00e9e dans une \u00e9tude de pharmacocin\u00e9tique r\u00e9alis\u00e9e chez des sujets sains, un ajustement posologique n’est pas consid\u00e9r\u00e9 n\u00e9cessaire (cf\u00a0Pharmacodynamie<\/span>, Pharmacocin\u00e9tique<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nInsuffisance h\u00e9patique\u00a0: \n<\/dt> \n En l’absence de donn\u00e9es, Multaq est contre-indiqu\u00e9 chez les patients pr\u00e9sentant une insuffisance h\u00e9patique s\u00e9v\u00e8re (cf\u00a0Contre-indications<\/span>, Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>). Aucun ajustement posologique n’est n\u00e9cessaire chez les patients pr\u00e9sentant une insuffisance h\u00e9patique l\u00e9g\u00e8re ou mod\u00e9r\u00e9e (cf\u00a0Pharmacocin\u00e9tique<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nInsuffisance r\u00e9nale\u00a0: \n<\/dt> \n Multaq est contre-indiqu\u00e9 chez les patients pr\u00e9sentant une insuffisance r\u00e9nale s\u00e9v\u00e8re (clairance de la cr\u00e9atinine (ClCr) <\u00a030 ml\/min)\u00a0: cf\u00a0Contre-indications<\/span>. Aucun ajustement posologique n’est n\u00e9cessaire chez les autres patients pr\u00e9sentant une insuffisance r\u00e9nale (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>, Pharmacocin\u00e9tique<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \n CONTRE-INDICATIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n Hypersensibilit\u00e9 \u00e0 la substance active ou \u00e0 l’un des excipients.<\/li> \n<\/li> \n Blocs auriculoventriculaires des 2e<\/sup><\/font> et 3e<\/sup><\/font>\u00a0degr\u00e9s ou maladie du sinus (\u00e0 l’exception des patients appareill\u00e9s avec un stimulateur cardiaque en activit\u00e9).<\/li> \n<\/li> \n Bradycardie <\u00a050\u00a0battements par minute (bpm).<\/li> \n<\/li> \n Patients pr\u00e9sentant des conditions h\u00e9modynamiques instables incluant les patients avec des sympt\u00f4mes d’insuffisance cardiaque au repos ou lors d’un effort minime (correspondant aux patients de classe\u00a0IV NYHA et de classe\u00a0III NYHA instables).<\/li> \n<\/li> \n Utilisation simultan\u00e9e avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP)\u00a03A4, tels que le k\u00e9toconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la t\u00e9lithromycine, la clarithromycine, la n\u00e9fazodone, le ritonavir (cf\u00a0Interactions<\/span>).<\/li> \n<\/li> \n M\u00e9dicaments induisant des torsades de pointes tels que les ph\u00e9nothiazines, le cisapride, le b\u00e9pridil, les antid\u00e9presseurs tricycliques, la terf\u00e9nadine et certains macrolides oraux (tels que l’\u00e9rythromycine), les antiarythmiques de classe\u00a0I et\u00a0III (cf\u00a0Interactions<\/span>).<\/li> \n<\/li> \n Intervalle QTc Bazett >=\u00a0500\u00a0msec.<\/li> \n<\/li> \n Insuffisance h\u00e9patique s\u00e9v\u00e8re.<\/li> \n<\/li> \n Insuffisance r\u00e9nale s\u00e9v\u00e8re (ClCr <\u00a030\u00a0ml\/min).<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n \n \n \n \n \n \n MISES EN GARDE et PR\u00c9CAUTIONS D’EMPLOI \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \nPatients avec une insuffisance cardiaque stable de classe\u00a0III NYHA ou avec une fraction d’\u00e9jection ventriculaire gauche (FEVG) <\u00a035\u00a0%\u00a0: \n<\/dt> \n En raison des r\u00e9sultats non \u00e9lucid\u00e9s de l’\u00e9tude Andromeda, l’utilisation de la dron\u00e9darone chez les patients avec une insuffisance cardiaque de classe\u00a0III NYHA instables et de classe\u00a0IV NYHA est contre-indiqu\u00e9e (cf\u00a0Contre-indications<\/span>, Pharmacodynamie<\/span>). Du fait d’une exp\u00e9rience limit\u00e9e chez les patients stables ayant pr\u00e9sent\u00e9 un \u00e9pisode r\u00e9cent (1 \u00e0 3\u00a0mois) d’insuffisance cardiaque de classe\u00a0III NYHA ou FEVG <\u00a035\u00a0%, l’utilisation de Multaq n’est pas recommand\u00e9e.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nPatients pr\u00e9sentant une insuffisance cardiaque r\u00e9cente ou s’aggravant pendant le traitement\u00a0: \n<\/dt> \n L’utilisation de Multaq est contre-indiqu\u00e9e chez les patients avec une insuffisance cardiaque de classe IV NYHA et de classe III instable (cf\u00a0Contre-indications<\/span>). Des cas spontan\u00e9s d’insuffisance cardiaque r\u00e9cente ou s’aggravant pendant le traitement avec Multaq ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s. Les patients doivent \u00eatre inform\u00e9s de consulter un m\u00e9decin en cas d’apparition ou d’aggravation de sympt\u00f4mes d’insuffisance cardiaque tels que prise de poids, oed\u00e8me, ou dyspn\u00e9e croissante. En cas d’apparition ou d’aggravation d’insuffisance cardiaque, la suspension ou l’arr\u00eat de Multaq doit \u00eatre envisag\u00e9.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nInsuffisance h\u00e9patique\u00a0: \n<\/dt> \n Des atteintes h\u00e9patocellulaires incluant des insuffisances h\u00e9patiques aigu\u00ebs mettant en jeu le pronostic vital ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9es chez des patients trait\u00e9s par Multaq au cours du suivi apr\u00e8s sa commercialisation. Des tests de la fonction h\u00e9patique doivent \u00eatre r\u00e9alis\u00e9s avant le d\u00e9but du traitement par la dron\u00e9darone puis renouvel\u00e9s tous les mois pendant 6\u00a0mois, puis \u00e0 9\u00a0mois et \u00e0 12\u00a0mois, puis r\u00e9guli\u00e8rement par la suite.<\/dd> \n Si les ALAT (alanine aminotransf\u00e9rases) sont >=\u00a03\u00a0fois la limite sup\u00e9rieure de la normale (LSN), les taux doivent \u00eatre contr\u00f4l\u00e9s dans les 48 \u00e0 72\u00a0heures. Si ces taux sont confirm\u00e9s comme \u00e9tant >=\u00a03\u00a0\u00d7\u00a0LSN apr\u00e8s contr\u00f4le, le traitement par la dron\u00e9darone doit \u00eatre interrompu. Un suivi clinique rapproch\u00e9 des patients et des explorations appropri\u00e9es doivent \u00eatre poursuivis jusqu’\u00e0 normalisation des ALAT. Les patients doivent signaler imm\u00e9diatement \u00e0 leur m\u00e9decin tout sympt\u00f4me d’atteinte h\u00e9patique potentielle (tel que survenue d’une douleur abdominale prolong\u00e9e, anorexie, naus\u00e9es, vomissements, fi\u00e8vre, malaise, fatigue, ict\u00e8re, urines fonc\u00e9es ou d\u00e9mangeaisons).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nConduite \u00e0 tenir en cas d’augmentation de la cr\u00e9atinine plasmatique\u00a0: \n<\/dt> \n Il est recommand\u00e9 de doser la cr\u00e9atinine plasmatique 7\u00a0jours apr\u00e8s l’initiation du traitement par la dron\u00e9darone. Une augmentation de la cr\u00e9atinine plasmatique a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez les sujets sains et les patients trait\u00e9s par la dron\u00e9darone 400\u00a0mg deux fois par jour. Cette augmentation appara\u00eet pr\u00e9cocement apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement et atteint un plateau apr\u00e8s 7\u00a0jours. En cas d’augmentation de la cr\u00e9atinin\u00e9mie, cette valeur doit \u00eatre utilis\u00e9e comme nouvelle r\u00e9f\u00e9rence, sachant que cette augmentation peut \u00eatre observ\u00e9e sous dron\u00e9darone.<\/dd> \n Une augmentation de la cr\u00e9atinin\u00e9mie ne doit pas n\u00e9cessairement entra\u00eener l’arr\u00eat d’un traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou un inhibiteur des r\u00e9cepteurs \u00e0 l’angiotensine\u00a0II (ARA\u00a0II).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nPatients insuffisants r\u00e9naux\u00a0: \n<\/dt> \n Multaq est contre-indiqu\u00e9 chez les patients pr\u00e9sentant une ClCr <\u00a030\u00a0ml\/min (cf\u00a0Contre-indications<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nPerturbations \u00e9lectrolytiques\u00a0: \n<\/dt> \n Comme les m\u00e9dicaments antiarythmiques peuvent \u00eatre inefficaces ou arythmog\u00e8nes chez les patients en hypokali\u00e9mie, tout d\u00e9ficit potassique ou magn\u00e9sique doit \u00eatre corrig\u00e9 avant l’initiation et pendant le traitement par la dron\u00e9darone.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nAllongement de l’intervalle QT\u00a0: \n<\/dt> \n L’activit\u00e9 pharmacologique de la dron\u00e9darone peut entra\u00eener un allongement mod\u00e9r\u00e9 de l’intervalle QTc Bazett (environ 10\u00a0msec), li\u00e9e \u00e0 une prolongation de la repolarisation. Ces modifications sont li\u00e9es \u00e0 l’effet th\u00e9rapeutique de la dron\u00e9darone et non le reflet d’une toxicit\u00e9. Un suivi, comprenant un ECG (\u00e9lectrocardiogramme), est recommand\u00e9 pendant le traitement. Si l’intervalle QTc Bazett est >=\u00a0500\u00a0msec, la dron\u00e9darone doit \u00eatre arr\u00eat\u00e9e (cf\u00a0Contre-indications<\/span>).<\/dd> \n Sur la base de l’exp\u00e9rience clinique, la dron\u00e9darone pr\u00e9sente un faible effet arythmog\u00e8ne et a d\u00e9montr\u00e9 une diminution de la mortalit\u00e9 d’origine arythmique dans l’\u00e9tude ATHENA (cf\u00a0Pharmacodynamie<\/span>).<\/dd> \n N\u00e9anmoins, des effets arythmog\u00e8nes peuvent appara\u00eetre dans des situations particuli\u00e8res telles qu’une administration simultan\u00e9e de m\u00e9dicaments favorisant une arythmie et\/ou des perturbations \u00e9lectrolytiques (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>, Interactions<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nPatients intol\u00e9rants au galactose\u00a0: \n<\/dt> \n En raison de la pr\u00e9sence de lactose, les patients ne doivent pas prendre ce m\u00e9dicament en cas de galactos\u00e9mie cong\u00e9nitale, de syndrome de malabsorption du glucose, ou du galactose ou de d\u00e9ficit en lactase Lapp.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nInteractions (cf\u00a0Interactions<\/span>)\u00a0: \n<\/dt> \n Les m\u00e9dicaments puissants inducteurs du CYP\u00a03A4 tels que la rifampicine, le ph\u00e9nobarbital, la carbamaz\u00e9pine, la ph\u00e9nyto\u00efne ou le millepertuis sont d\u00e9conseill\u00e9s.<\/dd> \n Les IMAO pourraient diminuer la clairance du m\u00e9tabolite actif de la dron\u00e9darone et doivent \u00eatre en cons\u00e9quence utilis\u00e9s avec pr\u00e9caution.<\/dd> \n L’administration de la dron\u00e9darone chez des patients recevant de la digoxine peut augmenter la digoxin\u00e9mie plasmatique et favoriser l’apparition de signes ou sympt\u00f4mes de toxicit\u00e9 li\u00e9e \u00e0 la digoxine. Une surveillance clinique, biologique et \u00e9lectrocardiographique est recommand\u00e9e, et la posologie de la digoxine doit \u00eatre diminu\u00e9e de moiti\u00e9. Un effet synergique sur la fr\u00e9quence cardiaque et la conduction atrioventriculaire est \u00e9galement possible. La coadministration de b\u00eatabloquants ou d’inhibiteurs calciques avec un effet d\u00e9presseur sur les noeuds sinusal et auriculoventriculaire doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e avec pr\u00e9caution. Ces traitements doivent \u00eatre d\u00e9but\u00e9s \u00e0 faible dose et toute augmentation doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e uniquement apr\u00e8s \u00e9valuation de l’ECG. Un ECG doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9 au moment de l’introduction de la dron\u00e9darone chez les patients d\u00e9j\u00e0 sous inhibiteurs calciques ou b\u00eatabloquants et leur posologie adapt\u00e9e, si besoin.<\/dd> \n Les statines doivent \u00eatre utilis\u00e9es avec pr\u00e9caution. Une posologie initiale et d’entretien plus faible doit \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e avec une surveillance de l’apparition de signes cliniques de toxicit\u00e9 musculaire. Les patients trait\u00e9s par la dron\u00e9darone doivent \u00eatre pr\u00e9venus que la prise de jus de pamplemousse doit \u00eatre \u00e9vit\u00e9e.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \n INTERACTIONS \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nInteractions m\u00e9dicamenteuses :<\/b> \nLa dron\u00e9darone est principalement m\u00e9tabolis\u00e9e par le CYP\u00a03A4 (cf\u00a0Pharmacocin\u00e9tique<\/span>). En cons\u00e9quence, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP\u00a03A4 peuvent potentiellement agir sur la dron\u00e9darone. La dron\u00e9darone est un inhibiteur mod\u00e9r\u00e9 du CYP\u00a03A4, un inhibiteur faible du CYP\u00a02D6 et un inhibiteur puissant de la glycoprot\u00e9ine\u00a0P (P-gp). La dron\u00e9darone peut donc potentiellement interagir sur les m\u00e9dicaments substrats des glycoprot\u00e9ines\u00a0P, du CYP\u00a03A4 ou du CYP\u00a02D6. La dron\u00e9darone et\/ou ses m\u00e9tabolites peuvent \u00e9galement inhiber in vitro les familles de prot\u00e9ines de transport d’anions organiques (OAT), de polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) et de transporteurs de cations organiques (OCT).<\/li> La dron\u00e9darone n’est pas un inhibiteur potentiellement significatif des CYP\u00a01A2, CYP\u00a02C9, CYP\u00a02C19, CYP\u00a02C8 and CYP\u00a02B6.<\/li> Une interaction pharmacodynamique potentielle peut aussi \u00eatre observ\u00e9e avec les b\u00eatabloquants, les inhibiteurs calciques et les digitaliques.<\/li> \n \n \n \nM\u00e9dicaments induisant des torsades de pointes\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n Les m\u00e9dicaments induisant des torsades de pointes tels que les ph\u00e9nothiazines, le cisapride, le b\u00e9pridil, les antid\u00e9presseurs tricycliques, certains macrolides oraux (tels que l’\u00e9rythromycine), la terf\u00e9nadine et les antiarythmiques de classe\u00a0I et\u00a0III, sont contre-indiqu\u00e9s en raison du risque arythmog\u00e8ne potentiel (cf\u00a0Contre-indications<\/span>). De plus, la coadministration de b\u00eatabloquants ou de digoxine doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e avec pr\u00e9caution.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nEffets d’autres m\u00e9dicaments sur Multaq\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n \n \n \nInhibiteurs puissants du CYP\u00a03A4\u00a0: \n<\/dt> \n L’administration de doses r\u00e9p\u00e9t\u00e9es de 200\u00a0mg par jour de k\u00e9toconazole a entra\u00een\u00e9 une exposition \u00e0 la dron\u00e9darone augment\u00e9e de 17\u00a0fois. En cons\u00e9quence, l’utilisation concomitante du k\u00e9toconazole, ainsi que d’autres inhibiteurs puissants du CYP\u00a03A4 tels que l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, le ritonavir, la t\u00e9lithromycine, la clarithromycine ou la n\u00e9fazodone, est contre-indiqu\u00e9e (cf\u00a0Contre-indications<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nInhibiteurs mod\u00e9r\u00e9s\/faibles du CYP\u00a03A4\u00a0: \n<\/dt> \n \n \n \u00c9rythromycine\u00a0: l’\u00e9rythromycine, un macrolide oral, peut induire des torsades de pointes et, par cons\u00e9quent, est contre-indiqu\u00e9 (cf\u00a0Contre-indications<\/span>). Des doses r\u00e9p\u00e9t\u00e9es d’\u00e9rythromycine (500\u00a0mg trois fois par jour pendant 10\u00a0jours) ont entra\u00een\u00e9 une augmentation de 3,8\u00a0fois l’exposition \u00e0 la dron\u00e9darone.<\/li> \n<\/li> \n Inhibiteurs calciques\u00a0: Les inhibiteurs calciques, le diltiazem et le v\u00e9rapamil sont des substrats et\/ou des inhibiteurs mod\u00e9r\u00e9s du CYP\u00a03A4. De plus, en raison de leur propri\u00e9t\u00e9s bradycardisantes, le v\u00e9rapamil et le diltiazem peuvent potentiellement interagir avec la dron\u00e9darone sur un plan pharmacodynamique. Des doses r\u00e9p\u00e9t\u00e9es de diltiazem (240\u00a0mg deux fois par jour), de v\u00e9rapamil (240\u00a0mg une fois par jour) et de nif\u00e9dipine (20\u00a0mg deux fois par jour) ont entra\u00een\u00e9 une augmentation de l’exposition \u00e0 la dron\u00e9darone respectivement de 1,7, 1,4 et 1,2\u00a0fois. La dron\u00e9darone (400\u00a0mg deux fois par jour) a \u00e9galement augment\u00e9 l’exposition aux inhibiteurs calciques (1,4\u00a0fois pour le v\u00e9rapamil et 1,5\u00a0fois pour la nisoldipine). Dans les \u00e9tudes cliniques, 13\u00a0% des patients ont re\u00e7u des inhibiteurs calciques en association avec la dron\u00e9darone. Il n’y a pas eu d’augmentation du risque d’hypotension, de bradycardie et d’insuffisance cardiaque.<\/li> En g\u00e9n\u00e9ral, en raison du risque d’interaction pharmacocin\u00e9tique et d’une possible interaction pharmacodynamique, les inhibiteurs calciques avec effets d\u00e9presseurs sur le noeud sinusal et le noeud auriculoventriculaire, tels que le v\u00e9rapamil et le diltiazem, doivent \u00eatre utilis\u00e9s avec prudence en cas d’association avec la dron\u00e9darone. Ces traitements doivent \u00eatre d\u00e9but\u00e9s \u00e0 faible dose et toute augmentation doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e uniquement apr\u00e8s \u00e9valuation de l’ECG. Chez les patients d\u00e9j\u00e0 sous inhibiteurs calciques au moment de l’introduction de la dron\u00e9darone, un ECG doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9 et la posologie de l’inhibiteur calcique doit \u00eatre adapt\u00e9e, si besoin (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>).<\/li> \n<\/li> \n Autres inhibiteurs mod\u00e9r\u00e9s\/faibles du CYP3A4\u00a0: d’autres inhibiteurs mod\u00e9r\u00e9s du CYP3A4 sont aussi susceptibles d’augmenter l’exposition \u00e0 la dron\u00e9darone.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nInducteurs du CYP\u00a03A4\u00a0: \n<\/dt> \n La rifampicine (600\u00a0mg une fois par jour) diminue l’exposition \u00e0 la dron\u00e9darone de 80\u00a0% sans modifications majeures sur son m\u00e9tabolite actif. En cons\u00e9quence, la coadministration de la rifampicine et d’autres inducteurs puissants du CYP\u00a03A4, tels que le ph\u00e9nobarbital, la carbamaz\u00e9pine, la ph\u00e9nyto\u00efne ou le millepertuis, est d\u00e9conseill\u00e9e car ils diminuent l’exposition \u00e0 la dron\u00e9darone.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nInhibiteurs de la MAO\u00a0: \n<\/dt> \n Dans une \u00e9tude in vitro, la MAO a \u00e9t\u00e9 impliqu\u00e9e dans le m\u00e9tabolisme du m\u00e9tabolite actif de la dron\u00e9darone. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>, Pharmacocin\u00e9tique<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nEffets de Multaq sur d’autres m\u00e9dicaments\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n \n \n \nInteractions avec les m\u00e9dicaments m\u00e9tabolis\u00e9s par le CYP\u00a03A4\u00a0: \n<\/dt> \n \n \n Statines\u00a0:La dron\u00e9darone peut augmenter l’exposition aux statines qui sont des substrats du CYP\u00a03A4 et\/ou de la P-gp.<\/li> La dron\u00e9darone (400\u00a0mg deux fois par jour) a augment\u00e9 respectivement par 4 et 2\u00a0fois l’exposition \u00e0 la simvastatine et \u00e0 la simvastatine acide. On peut s’attendre \u00e0 ce que la dron\u00e9darone augmente \u00e9galement l’exposition \u00e0 la lovastatine dans la m\u00eame proportion que la simvastatine acide. Il a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 une faible interaction entre la dron\u00e9darone et l’atorvastatine (ayant entra\u00een\u00e9 une augmentation moyenne de 1,7\u00a0fois l’exposition de l’atorvastatine). Dans les essais cliniques, il n’y a pas de signal sugg\u00e9rant un probl\u00e8me de tol\u00e9rance lors de la coadministration de la dron\u00e9darone avec des statines m\u00e9tabolis\u00e9es par le CYP\u00a03A4.<\/li> Il a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 une faible interaction entre la dron\u00e9darone et les statines transport\u00e9es par l’OATP, telles que la rosuvastatine (ayant entra\u00een\u00e9 une augmentation moyenne de 1,4\u00a0fois l’exposition de la rosuvastatine).<\/li> Les statines \u00e0 doses \u00e9lev\u00e9es augmentant le risque de myopathie, la coadministration des statines doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e avec pr\u00e9caution. Une posologie initiale et d’entretien plus faible doit \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e en fonction du r\u00e9sum\u00e9 des caract\u00e9ristiques du produit en vigueur des statines avec une surveillance pour d\u00e9tecter l’apparition \u00e9ventuelle de signes cliniques de toxicit\u00e9 musculaire (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>).<\/li> \n<\/li> \n Inhibiteurs calciques\u00a0: l’interaction de la dron\u00e9darone avec les inhibiteurs calciques est d\u00e9crite ci-dessus (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>).<\/li> \n<\/li> \n Sirolimus, tacrolimus\u00a0: la dron\u00e9darone pourrait augmenter les concentrations plasmatiques du tacrolimus et du sirolimus. La surveillance de leurs concentrations plasmatiques et un ajustement appropri\u00e9 de leur posologie est recommand\u00e9e en cas de coadministration avec la dron\u00e9darone.<\/li> \n<\/li> \n Contraceptifs oraux\u00a0: aucune diminution de l’\u00e9thinylestradiol et de l\u00e9vonorgestrel n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez les sujets sains recevant de la dron\u00e9darone (800\u00a0mg deux fois par jour) et sous contraceptif oral.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nInteraction avec les m\u00e9dicaments m\u00e9tabolis\u00e9s par le CYP\u00a02D6 (b\u00eatabloquants, antid\u00e9presseurs)\u00a0: \n<\/dt> \n \n \n B\u00eatabloquants\u00a0:La dron\u00e9darone peut augmenter l’exposition aux b\u00eatabloquants m\u00e9tabolis\u00e9s par le CYP\u00a02D6. De plus, les b\u00eatabloquants peuvent interagir avec la dron\u00e9darone sur un plan pharmacodynamique. La dron\u00e9darone \u00e0 la posologie de 800\u00a0mg par jour a augment\u00e9 l’exposition du m\u00e9toprolol de 1,6\u00a0fois et celle du propranolol de 1,3\u00a0fois (soit un niveau bien inf\u00e9rieur que la diff\u00e9rence de six fois observ\u00e9e entre les patients m\u00e9taboliseurs lents et rapides du CYP\u00a02D6). Dans les essais cliniques, il a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 une fr\u00e9quence des bradycardies plus \u00e9lev\u00e9e lors de la coadministration de la dron\u00e9darone avec des b\u00eatabloquants.<\/li> En raison de l’interaction pharmacocin\u00e9tique et d’une possible interaction pharmacodynamique, les b\u00eatabloquants doivent \u00eatre utilis\u00e9s avec pr\u00e9caution lors de la coadministration avec la dron\u00e9darone. Ces m\u00e9dicaments doivent \u00eatre instaur\u00e9s \u00e0 faible dose et une augmentation posologique doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e seulement apr\u00e8s une \u00e9valuation de l’ECG. Chez les patients d\u00e9j\u00e0 sous b\u00eatabloquants au moment de l’initiation de la dron\u00e9darone, un ECG doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9 et la posologie de b\u00eatabloquant doit \u00eatre ajust\u00e9e si n\u00e9cessaire (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>).<\/li> \n<\/li> \n Antid\u00e9presseurs\u00a0: la dron\u00e9darone \u00e9tant un faible inhibiteur du CYP\u00a02D6 chez l’homme, une interaction limit\u00e9e sur les antid\u00e9presseurs m\u00e9tabolis\u00e9s par le CYP\u00a02D6 est attendue.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nInteraction avec les substrats de la P-gp\u00a0: \n<\/dt> \n \n \n Digoxine\u00a0:La dron\u00e9darone (400\u00a0mg deux fois par jour) a augment\u00e9 l’exposition \u00e0 la digoxine de 2,5\u00a0fois par inhibition du transporteur gp-P. De plus, les digitaliques peuvent potentiellement interagir avec la dron\u00e9darone sur un plan pharmacodynamique. Un effet synergique sur la fr\u00e9quence cardiaque et la conduction auriculoventriculaire est possible. Dans les essais cliniques, une \u00e9l\u00e9vation des taux de digitaliques et\/ou des troubles gastro-intestinaux, indiquant une toxicit\u00e9 des digitaliques ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s lors de la coadministration de la dron\u00e9darone avec les digitaliques.<\/li> La dose de digoxine doit \u00eatre diminu\u00e9e d’environ 50\u00a0%, la digoxin\u00e9mie doit \u00eatre \u00e9troitement surveill\u00e9e, un suivi clinique et \u00e9lectrocardiographique est recommand\u00e9.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nInteraction avec la warfarine et losartan (substrats du CYP\u00a02C9)\u00a0: \n<\/dt> \n La dron\u00e9darone (600\u00a0mg deux fois par jour) a augment\u00e9 de 1,2\u00a0fois la S-warfarine sans changement sur la R-warfarine avec seulement une augmentation de l’INR d’un facteur\u00a01,07.<\/dd> \n Aucune interaction n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e entre la dron\u00e9darone et le losartan et une interaction entre la dron\u00e9darone et les autres ARA\u00a0II (inhibiteurs des r\u00e9cepteurs \u00e0 l’angiotensine\u00a0II) n’est pas attendue.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nInteraction avec la th\u00e9ophylline (substrat du CYP\u00a01A2)\u00a0: \n<\/dt> \n La dron\u00e9darone 400\u00a0mg deux fois par jour n’augmente pas la concentration \u00e0 l’\u00e9quilibre de la th\u00e9ophylline.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nInteraction avec la metformine (substrat de l’OCT1 et de l’OCT2)\u00a0: \n<\/dt> \n Aucune interaction n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e entre la dron\u00e9darone et la metformine, substrat de l’OCT1 et de l’OCT2.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nInteraction avec l’om\u00e9prazole (substrat du CYP2C19)\u00a0: \n<\/dt> \n La dron\u00e9darone n’a pas d’impact sur la pharmacocin\u00e9tique de l’om\u00e9prazole, substrat du CYP2C19.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nInteraction avec le clopidogrel\u00a0: \n<\/dt> \n La dron\u00e9darone n’a pas d’impact sur la pharmacocin\u00e9tique du clopidogrel et de son m\u00e9tabolite actif.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nAutre information\u00a0: \n<\/dt> \n Le pantoprazole (40\u00a0mg une fois par jour), un m\u00e9dicament augmentant le pH gastrique sans aucun effet sur le cytochrome P450, n’a pas modifi\u00e9 de fa\u00e7on significative la pharmacocin\u00e9tique de la dron\u00e9darone.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \nInteractions nutritionnelles :<\/b> \n \n \n \n \nJus de pamplemousse (inhibiteur du CYP\u00a03A4)\u00a0: \n<\/dt> \n Des doses r\u00e9p\u00e9t\u00e9es de 300\u00a0ml de jus de pamplemousse trois fois par jour ont augment\u00e9 de 3\u00a0fois l’exposition \u00e0 la dron\u00e9darone. En cons\u00e9quence, les patients trait\u00e9s par la dron\u00e9darone devront \u00eatre inform\u00e9s d’\u00e9viter de prendre des boissons \u00e0 base de jus de pamplemousse (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \n FERTILIT\u00c9\/GROSSESSE\/ALLAITEMENT \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \nF\u00e9condit\u00e9\u00a0:<\/b> \n \n Les \u00e9tudes chez l’animal n’ont pas d\u00e9montr\u00e9 d’alt\u00e9ration de la f\u00e9condit\u00e9.<\/p> \n \nGrossesse :<\/b> \n \n Il n’existe pas de donn\u00e9es ou il existe des donn\u00e9es limit\u00e9es sur l’utilisation de la dron\u00e9darone chez la femme enceinte. Les \u00e9tudes chez l’animal ont montr\u00e9 une toxicit\u00e9 sur la reproduction (cf\u00a0S\u00e9curit\u00e9 pr\u00e9clinique<\/span>). Multaq n’est pas recommand\u00e9 pendant la grossesse et chez les femmes en \u00e2ge de procr\u00e9er n’utilisant pas de contraception.<\/p> \n \nAllaitement :<\/b> \n \n On ne sait pas si la dron\u00e9darone et ses m\u00e9tabolites sont excr\u00e9t\u00e9s dans le lait maternel. Les donn\u00e9es pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en \u00e9vidence l’excr\u00e9tion de la dron\u00e9darone et de ses m\u00e9tabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-n\u00e9s et les nourrissons ne peut \u00eatre exclu.<\/p> \n Une d\u00e9cision doit \u00eatre prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre\/de s’abstenir du traitement avec Multaq en prenant en compte le b\u00e9n\u00e9fice de l’allaitement pour l’enfant au regard du b\u00e9n\u00e9fice du traitement pour la femme.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>Les effets sur l’aptitude \u00e0 conduire des v\u00e9hicules et \u00e0 utiliser des machines n’ont pas \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9s.<\/li> \n \n \n \n \n \n \n EFFETS IND\u00c9SIRABLES \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \na. R\u00e9sum\u00e9 du profil de tol\u00e9rance\u00a0: \n<\/dt> \n Le profil de tol\u00e9rance de la dron\u00e9darone 400\u00a0mg deux fois par jour chez les patients avec une fibrillation auriculaire (FA) ou un flutter atrial (FLA) repose sur 5\u00a0\u00e9tudes contr\u00f4l\u00e9es versus placebo, totalisant 6285\u00a0patients randomis\u00e9s (3282\u00a0patients ont re\u00e7u la dron\u00e9darone 400\u00a0mg deux fois par jour, et 2875 ont re\u00e7u le placebo). La dur\u00e9e moyenne d’exposition au cours de ces \u00e9tudes a \u00e9t\u00e9 de 13\u00a0mois. Dans l’\u00e9tude ATHENA, le suivi maximum a \u00e9t\u00e9 de 30\u00a0mois.<\/dd> \n L’\u00e9valuation des facteurs intrins\u00e8ques tels que le sexe ou l’\u00e2ge sur l’incidence des \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables tout traitement confondu a montr\u00e9 une interaction avec le sexe (f\u00e9minin) sur l’incidence des \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables graves ou non.<\/dd> \n Dans les essais cliniques, les arr\u00eats pr\u00e9matur\u00e9s dus \u00e0 un \u00e9v\u00e9nement ind\u00e9sirable sont apparus chez 11,8\u00a0% des patients trait\u00e9s par la dron\u00e9darone et chez 7,7\u00a0% du groupe placebo. Les principales causes d’arr\u00eat du traitement avec Multaq ont \u00e9t\u00e9 les troubles gastro-intestinaux (3,2\u00a0% des patients versus 1,8\u00a0% dans le groupe placebo).<\/dd> \n Les effets ind\u00e9sirables le plus fr\u00e9quemment observ\u00e9s avec la dron\u00e9darone 400\u00a0mg deux fois par jour dans les 5\u00a0\u00e9tudes ont \u00e9t\u00e9 diarrh\u00e9es, naus\u00e9es et vomissements, fatigue et asth\u00e9nie.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nb. Tableau des effets ind\u00e9sirables\u00a0: \n<\/dt> \n Le tableau\u00a01 ci-dessous pr\u00e9sente les effets ind\u00e9sirables associ\u00e9s \u00e0 la dron\u00e9darone 400\u00a0mg deux fois par jour chez les patients en FA ou FLA, par classe de syst\u00e8me d’organes et suivant un ordre d\u00e9croissant de gravit\u00e9. Les fr\u00e9quences sont d\u00e9finies en utilisant la convention suivante\u00a0: tr\u00e8s fr\u00e9quent (>=\u00a01\/10), fr\u00e9quent (>=\u00a01\/100 \u00e0 <\u00a01\/10), peu fr\u00e9quent (>=\u00a01\/1000 \u00e0 <\u00a01\/100), rare (>=\u00a01\/10\u00a0000 \u00e0 <\u00a01\/1000), tr\u00e8s rare (<\u00a01\/10\u00a0000).<\/dd> \n Dans chaque groupe de fr\u00e9quence, les effets ind\u00e9sirables sont pr\u00e9sent\u00e9s par ordre d\u00e9croissant de gravit\u00e9.<\/dd> \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n Tableau 1\u00a0: effets ind\u00e9sirables<\/caption> \n Affections du\u00a0syst\u00e8me nerveux<\/td> \n<\/tr> \n Peu fr\u00e9quent<\/td> Dysgueusie<\/td> \n<\/tr> \n Rare<\/td> Agueusie<\/td> \n<\/tr> \n Affections cardiaques<\/td> \n<\/tr> \n Tr\u00e8s fr\u00e9quent<\/td> Insuffisance cardiaque congestive (cf\u00a0sous-rubrique c)<\/td> \n<\/tr> \n Fr\u00e9quent<\/td> Bradycardie<\/td> \n<\/tr> \n Affections gastro-intestinales<\/td> \n<\/tr> \n Fr\u00e9quent<\/td> Diarrh\u00e9es, vomissements, naus\u00e9es, douleurs abdominales, dyspepsie<\/td> \n<\/tr> \n Affections h\u00e9patobiliaires<\/td> \n<\/tr> \n Fr\u00e9quent<\/td> Anomalies des tests de la fonction h\u00e9patique<\/td> \n<\/tr> \n Rare<\/td> Atteinte h\u00e9patocellulaire, incluant insuffisance h\u00e9patique aigu\u00eb mettant en\u00a0jeu le pronostic vital (cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>)<\/td> \n<\/tr> \n Affections de la peau et\u00a0du tissu sous-cutan\u00e9<\/td> \n<\/tr> \n Fr\u00e9quent<\/td> Rash (incluant rash g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9, maculaire, maculopapulaire), prurit<\/td> \n<\/tr> \n Peu fr\u00e9quent<\/td> \u00c9ryth\u00e8mes (incluant \u00e9ryth\u00e8me et\u00a0rash \u00e9ryth\u00e9mateux), ecz\u00e9ma, r\u00e9action de photosensibilit\u00e9, dermatite allergique, dermatite<\/td> \n<\/tr> \n Troubles g\u00e9n\u00e9raux et anomalies li\u00e9es\u00a0\u00e0 l’administration<\/td> \n<\/tr> \n Fr\u00e9quent<\/td> Fatigue, asth\u00e9nie<\/td> \n<\/tr> \n Investigations<\/td> \n<\/tr> \n Tr\u00e8s fr\u00e9quent<\/td> Augmentation de la cr\u00e9atinin\u00e9mie*<\/sup>, allongement du\u00a0QTc Bazett**<\/sup><\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \n<\/dd> \n \n*<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\t>=\u00a010\u00a0%, 5\u00a0jours apr\u00e8s l’initiation du traitement. \n<\/li><\/font> \n<\/dd> \n \n**<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\t>\u00a0450\u00a0msec chez l’homme, >\u00a0470\u00a0msec chez la femme. \n<\/li><\/font> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nc. Description de certains effets ind\u00e9sirables\u00a0: \n<\/dt> \n Dans les 5\u00a0\u00e9tudes contr\u00f4l\u00e9es vs placebo, une insuffisance cardiaque a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9e \u00e0 des taux comparables dans le groupe dron\u00e9darone et dans le groupe placebo (tr\u00e8s fr\u00e9quent, 11,2\u00a0% vs 10,9\u00a0%). Ce taux doit \u00eatre consid\u00e9r\u00e9 dans le contexte d’une incidence sous-jacente \u00e9lev\u00e9e d’insuffisance cardiaque chez les patients souffrant de FA. Des cas d’insuffisance cardiaque ont \u00e9t\u00e9 \u00e9galement rapport\u00e9s apr\u00e8s commercialisation (fr\u00e9quence ind\u00e9termin\u00e9e)\u00a0: cf\u00a0Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \n SURDOSAGE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>On ne sait pas si l’\u00e9limination de la dron\u00e9darone et\/ou de ses m\u00e9tabolites peut \u00eatre obtenue par dialyse (h\u00e9modialyse, dialyse p\u00e9riton\u00e9ale ou h\u00e9mofiltration).<\/li> Il n’existe pas d’antidote sp\u00e9cifique disponible. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra \u00eatre instaur\u00e9 en vue de traiter les sympt\u00f4mes.<\/li> \n \n \n \n \n \n \n PHARMACODYNAMIE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n Classe pharmacoth\u00e9rapeutique\u00a0: antiarythmique (code ATC\u00a0: C01BD07).<\/p> \n \n \n \nM\u00e9canisme d’action\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n Chez les animaux, la dron\u00e9darone pr\u00e9vient la fibrillation auriculaire ou r\u00e9tablit le rythme sinusal normal selon le mod\u00e8le utilis\u00e9. Elle pr\u00e9vient \u00e9galement la survenue de tachycardie et de fibrillation ventriculaire dans plusieurs mod\u00e8les animaux. Ces effets d\u00e9coulent certainement de ses propri\u00e9t\u00e9s \u00e9lectrophysiologiques appartenant aux quatre classes de Vaughan-Williams. La dron\u00e9darone est un inhibiteur multicanal inhibant les courants potassiques (incluant IK [Ach], IKur, IKr, IKs) et prolongeant ainsi le potentiel d’action cardiaque et les p\u00e9riodes r\u00e9fractaires (classe\u00a0III). Elle inhibe aussi les courants sodiques (classe\u00a0Ib) et les courants calciques (classe\u00a0IV). C’est un antagoniste adr\u00e9nergique non comp\u00e9titif (classe\u00a0II).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nPropri\u00e9t\u00e9s pharmacodynamiques\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n Dans des mod\u00e8les animaux, la dron\u00e9darone r\u00e9duit la fr\u00e9quence cardiaque. Elle prolonge la longueur du cycle de Wenckebach et les intervalles AH, PQ, QT\u00a0; sans effet marqu\u00e9 ou avec une augmentation faible de l’intervalle QTc, et sans changement sur les intervalles HV et QRS. Elle augmente les p\u00e9riodes r\u00e9fractaires effectives (PRE) de l’oreillette et du noeud auriculoventriculaire. Les PRE ventriculaires sont l\u00e9g\u00e8rement prolong\u00e9es avec un degr\u00e9 minimal de relation inverse \u00e0 la fr\u00e9quence. La dron\u00e9darone diminue la pression art\u00e9rielle et la contractilit\u00e9 myocardique (dP\/dt\u00a0max) sans modification de la fraction d’\u00e9jection ventriculaire gauche et r\u00e9duit la consommation d’oxyg\u00e8ne myocardique.<\/dd> \n La dron\u00e9darone a des propri\u00e9t\u00e9s vasodilatatrices au niveau des art\u00e8res coronaires (li\u00e9es \u00e0 l’activation de la voie oxyde nitrique ) et des art\u00e8res p\u00e9riph\u00e9riques.<\/dd> \n La dron\u00e9darone montre des effets antiadr\u00e9nergiques indirects et un antagonisme partiel \u00e0 la stimulation adr\u00e9nergique. Sur la pression art\u00e9rielle, elle r\u00e9duit la r\u00e9ponse alpha-adr\u00e9nergique \u00e0 l’adr\u00e9naline et les r\u00e9ponses \u00df1 et \u00df2 \u00e0 l’isopr\u00e9naline.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nDonn\u00e9es cliniques\u00a0:<\/b> \n<\/dt> \n \n \n \nR\u00e9duction du risque d’hospitalisations li\u00e9es \u00e0 la FA\u00a0: \n<\/dt> \n L’efficacit\u00e9 de la dron\u00e9darone dans la r\u00e9duction du risque d’hospitalisations li\u00e9es \u00e0 la FA a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e chez des patients pr\u00e9sentant une FA ou ayant un ant\u00e9c\u00e9dent de FA et des facteurs de risque suppl\u00e9mentaires dans l’\u00e9tude internationale ATHENA, multicentrique, randomis\u00e9e, contr\u00f4l\u00e9e, versus placebo en double aveugle.<\/dd> \n Les patients devaient avoir au moins un facteur de risque (incluant \u00e2ge, hypertension, diab\u00e8te, ant\u00e9c\u00e9dent d’accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral, diam\u00e8tre de l’oreillette gauche >=\u00a050\u00a0mm ou FEVG <\u00a00,40) associ\u00e9 \u00e0 un \u00e9pisode de FA\/FLA avec retour en rythme sinusal, document\u00e9 dans les 6\u00a0derniers mois. Les patients ayant re\u00e7u de l’amiodarone dans les 4\u00a0semaines pr\u00e9c\u00e9dant la randomisation n’ont pas \u00e9t\u00e9 inclus. Les patients pouvaient \u00eatre en FA\/FLA ou en rythme sinusal apr\u00e8s cardioversion spontan\u00e9e ou suivant n’importe quelle proc\u00e9dure.<\/dd> \n Quatre mille six cent vingt-huit (4628) patients ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s et trait\u00e9s pour un maximum de 30\u00a0mois (suivi m\u00e9dian\u00a0: 22\u00a0mois) avec soit de la dron\u00e9darone 400\u00a0mg deux fois par jour (2301\u00a0patients) soit un placebo (2327\u00a0patients), en plus d’un traitement standard incluant les b\u00eatabloquants (71\u00a0%), IEC ou ARA\u00a0II (69\u00a0%), digitaliques (14\u00a0%), inhibiteurs calciques (14\u00a0%), statines (39\u00a0%), anticoagulants oraux (60\u00a0%), antiagr\u00e9gants plaquettaires au long cours (6\u00a0%) et\/ou diur\u00e9tiques (54\u00a0%).<\/dd> \n Le crit\u00e8re primaire d’\u00e9valuation de l’\u00e9tude \u00e9tait le d\u00e9lai avant une premi\u00e8re hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires ou un d\u00e9c\u00e8s toute cause.<\/dd> \n L’\u00e2ge des patients \u00e9tait compris entre 23 et 97\u00a0ans et 42\u00a0% d’entre eux avaient plus de 75\u00a0ans. Quarante-sept pour cent (47\u00a0%) des patients \u00e9taient de sexe f\u00e9minin et une majorit\u00e9 \u00e9tait caucasienne (89\u00a0%).<\/dd> \n La majorit\u00e9 pr\u00e9sentait une hypertension (86\u00a0%) et une cardiopathie structurelle (60\u00a0%\u00a0; incluant les cardiopathies isch\u00e9miques\u00a0: 30\u00a0%\u00a0; l’insuffisance cardiaque congestive [ICC]\u00a0: 30\u00a0%\u00a0; FEVG <\u00a045\u00a0%\u00a0: 12\u00a0%).<\/dd> \n Vingt-cinq pour cent (25\u00a0%) \u00e9taient en FA \u00e0 l’inclusion.<\/dd> \n La dron\u00e9darone a r\u00e9duit l’incidence de survenue d’une hospitalisation cardiovasculaire ou d’un d\u00e9c\u00e8s toute cause de 24,2\u00a0% (p <\u00a00,0001) compar\u00e9e au placebo.<\/dd> \n La r\u00e9duction des hospitalisations cardiovasculaires ou des d\u00e9c\u00e8s toute cause \u00e9tait coh\u00e9rente dans tous les sous-groupes, quels que soient les caract\u00e9ristiques ou les traitements \u00e0 l’inclusion (IEC ou ARA\u00a0II, b\u00eatabloquants, digitaliques, statines, inhibiteurs calciques, diur\u00e9tiques)\u00a0: cf\u00a0tableau ci-dessous.<\/dd> \n Estimation du risque relatif de premi\u00e8re hospitalisation cardiovasculaire ou de d\u00e9c\u00e8s de toute cause (dron\u00e9darone 400\u00a0mg deux fois par jour versus placebo) avec un intervalle de confiance \u00e0 95\u00a0% selon les caract\u00e9ristiques \u00e0 l’inclusion.<\/dd> \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n Caract\u00e9ristiques<\/td> N<\/td> RR [IC\u00a095\u00a0%](a)<\/sup><\/td> P(b)<\/sup><\/td> \n<\/tr> \n Age (ann\u00e9es)<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0<\u00a065 \n<\/td> 873 <\/td> 0,89 [0,71\u00a0;\u00a01,11]<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0>=\u00a065, <\u00a075 \n<\/td> 1830 <\/td> 0,71 [0,60\u00a0;\u00a00,83]<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0>=\u00a075 \n<\/td> 1925<\/td> 0,75 [0,65\u00a0;\u00a00,87]<\/td> 0,27<\/td> \n<\/tr> \n Sexe<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Masculin \n<\/td> 2459 <\/td> 0,74 [0,64\u00a0;\u00a00,85]<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0F\u00e9minin \n<\/td> 2169<\/td> 0,77 [0,67\u00a0;\u00a00,89]<\/td> 0,65<\/td> \n<\/tr> \n Pr\u00e9sence d’une FA\/FLA<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Oui \n<\/td> 1155 <\/td> 0,74 [0,61\u00a0;\u00a00,91]<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Non \n<\/td> 3473<\/td> 0,76 [0,68\u00a0;\u00a00,85]<\/td> 0,85<\/td> \n<\/tr> \n Cardiopathie structurelle<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Oui \n<\/td> 2732<\/td> 0,76 [0,67\u00a0;\u00a00,85]<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Non \n<\/td> 1853<\/td> 0,77 [0,65\u00a0;\u00a00,92]<\/td> 0,85<\/td> \n<\/tr> \n FEVG <\u00a035\u00a0% ou\u00a0NYHA\u00a0>=\u00a0classe\u00a0I<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Oui \n<\/td> 1417<\/td> 0,74 [0,63;0,87]<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Non \n<\/td> 3146<\/td> 0,77 [0,68\u00a0;\u00a00,87]<\/td> 0,71<\/td> \n<\/tr> \n FEVG (%)<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0<\u00a035 \n<\/td> 179 <\/td> 0,68 [0,44\u00a0;\u00a01,03]<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0>=\u00a035 \n<\/td> 4365<\/td> 0,76 [0,69\u00a0;\u00a00,84]<\/td> 0,58<\/td> \n<\/tr> \n B\u00eatabloquants<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Oui \n<\/td> 3269 <\/td> 0,78 [0,69\u00a0;\u00a00,87]<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Non \n<\/td> 1359<\/td> 0,71 [0,58\u00a0;\u00a00,86]<\/td> 0,41<\/td> \n<\/tr> \n IEC ou\u00a0ARA\u00a0II<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Oui \n<\/td> 3216 <\/td> 0,74 [0,66\u00a0;\u00a00,83]<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Non \n<\/td> 1412<\/td> 0,79 [0,66\u00a0;\u00a00,95]<\/td> 0,59<\/td> \n<\/tr> \n Digitaliques<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Oui \n<\/td> 629 <\/td> 0,76 [0,59\u00a0;\u00a00,98]<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Non \n<\/td> 3999 <\/td> 0,76 [0,68\u00a0;\u00a00,84]<\/td> 0,96<\/td> \n<\/tr> \n Inhibiteurs calciques(c)<\/sup><\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Oui \n<\/td> 638 <\/td> 0,63 [0,48\u00a0;\u00a00,82]<\/td> \u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0 \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\u00a0<\/td> \n<\/tr> \n –\u00a0Non \n<\/td> 3990<\/td> 0,78 [0,70\u00a0;\u00a00,87]<\/td> 0,15<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \n<\/dd> \n \n(a)<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\tD\u00e9termin\u00e9 par un mod\u00e8le de r\u00e9gression de Cox. \n<\/li><\/font> \n<\/dd> \n \n(b)<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\tValeur de p pour l’interaction entre les caract\u00e9ristiques \u00e0 l’inclusion et le traitement selon un mod\u00e8le de r\u00e9gression de Cox. \n<\/li><\/font> \n<\/dd> \n \n(c)<\/sup>\u00a0 \n\t\t\t\tInhibiteurs calciques avec un effet ralentisseur de la fr\u00e9quence cardiaque comprenant le diltiazem, le v\u00e9rapamil et le b\u00e9pridil. \n<\/li><\/font> \n<\/dd> \n Des r\u00e9sultats \u00e9quivalents ont \u00e9t\u00e9 obtenus sur l’incidence des hospitalisations cardiovasculaires avec une r\u00e9duction du risque de 25,5\u00a0% (p <\u00a00,0001).<\/dd> \n Durant l’\u00e9tude, le nombre de d\u00e9c\u00e8s toute cause \u00e9tait comparable entre les groupes dron\u00e9darone (116\/2301) et placebo (139\/2327).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nMaintien du rythme sinusal\u00a0: \n<\/dt> \n Dans EURIDIS et ADONIS, au total, 1237\u00a0patients ambulatoires pr\u00e9sentant un ant\u00e9c\u00e9dent de FA ou FLA ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s et trait\u00e9s par la dron\u00e9darone 400\u00a0mg deux fois par jour (n\u00a0=\u00a0828) ou placebo (n\u00a0=\u00a0409) en plus d’un traitement standard (incluant anticoagulants oraux, b\u00eatabloquants, IEC ou ARA\u00a0II, antiagr\u00e9gants plaquettaires au long cours, diur\u00e9tiques, statines, digitaliques et inhibiteurs calciques). Les patients avaient eu au moins un \u00e9pisode de FA\/FLA document\u00e9 par ECG dans les 3\u00a0derniers mois, \u00e9taient en rythme sinusal pendant au moins 1\u00a0heure et ont \u00e9t\u00e9 suivis pendant 12\u00a0mois. Chez des patients qui prenaient de l’amiodarone, un ECG devait \u00eatre r\u00e9alis\u00e9 4\u00a0heures apr\u00e8s la premi\u00e8re administration pour v\u00e9rifier la bonne tol\u00e9rance. Les autres traitements antiarythmiques devaient \u00eatre arr\u00eat\u00e9s au moins 5\u00a0demi-vies plasmatiques avant la premi\u00e8re administration. L’\u00e2ge des patients \u00e9tait compris entre 20 et 88\u00a0ans, la majorit\u00e9 \u00e9tait caucasienne (97\u00a0%), de sexe masculin (69\u00a0%).<\/dd> \n Les comorbidit\u00e9s les plus fr\u00e9quentes \u00e9taient l’hypertension (56,8\u00a0%) et les cardiopathies structurelles (41,5\u00a0%) incluant les cardiopathies isch\u00e9miques (21,8\u00a0%).<\/dd> \n Dans l’analyse pool\u00e9e des donn\u00e9es d’EURIDIS et ADONIS comme dans les \u00e9tudes prises individuellement, la dron\u00e9darone a syst\u00e9matiquement retard\u00e9 le d\u00e9lai avant la premi\u00e8re r\u00e9cidive de FA\/FLA (crit\u00e8re primaire d’\u00e9valuation). Par rapport au placebo, la dron\u00e9darone a r\u00e9duit de 25\u00a0% (p\u00a0=\u00a00,00007) le risque de premi\u00e8re r\u00e9cidive de FA\/FLA pendant la dur\u00e9e de l’\u00e9tude qui \u00e9tait de 12\u00a0mois. Le d\u00e9lai m\u00e9dian entre la randomisation et la premi\u00e8re r\u00e9cidive de FA\/FLA dans le groupe dron\u00e9darone a \u00e9t\u00e9 de 116\u00a0jours, soit 2,2\u00a0fois plus long que dans le groupe placebo (53\u00a0jours)<\/dd> \n L’\u00e9tude DIONYSOS a compar\u00e9 l’efficacit\u00e9 et la tol\u00e9rance de la dron\u00e9darone (400\u00a0mg deux fois par jour) versus amiodarone (600\u00a0mg par jour pendant 28\u00a0jours, puis 200\u00a0mg par jour ensuite) pendant au moins 6\u00a0mois. Un total de 504\u00a0patients avec une FA document\u00e9e ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s, 249 ont re\u00e7u de la dron\u00e9darone et 255 de l’amiodarone. L’incidence du crit\u00e8re primaire d’\u00e9valuation d’efficacit\u00e9 d\u00e9fini comme la premi\u00e8re r\u00e9cidive de FA ou l’arr\u00eat pr\u00e9matur\u00e9 du traitement \u00e0 l’\u00e9tude pour intol\u00e9rance ou manque d’efficacit\u00e9 \u00e0 12\u00a0mois \u00e9tait de 75\u00a0% dans le groupe dron\u00e9darone et de 59\u00a0% dans le groupe amiodarone (hazard ratio\u00a0=\u00a01,59\u00a0; log-rank\u00a0: p <\u00a00,0001). La fr\u00e9quence des r\u00e9cidives de FA \u00e9tait respectivement 63,5\u00a0% versus 42\u00a0%. Les r\u00e9cidives de FA (incluant l’absence de cardioversion) \u00e9taient plus fr\u00e9quentes dans le groupe dron\u00e9darone, tandis que les arr\u00eats pr\u00e9matur\u00e9s du traitement \u00e0 l’\u00e9tude pour intol\u00e9rance \u00e9taient plus fr\u00e9quents dans le groupe amiodarone. L’incidence du crit\u00e8re principal d’\u00e9valuation de la tol\u00e9rance d\u00e9fini comme la survenue d’\u00e9v\u00e8nements sp\u00e9cifiques thyro\u00efdiens, h\u00e9patiques, pulmonaires, neurologiques, cutan\u00e9s, oculaires ou gastro-intestinaux ou l’arr\u00eat pr\u00e9matur\u00e9 du traitement \u00e0 l’\u00e9tude apr\u00e8s n’importe quel \u00e9v\u00e9nement ind\u00e9sirable a \u00e9t\u00e9 r\u00e9duite de 20\u00a0% dans le groupe dron\u00e9darone par rapport au groupe amiodarone (p\u00a0=\u00a00,129). Cette r\u00e9duction est principalement li\u00e9e \u00e0 la survenue d’un nombre significativement inf\u00e9rieur d’\u00e9v\u00e8nements thyro\u00efdiens et neurologiques, une tendance \u00e0 moins d’\u00e9v\u00e8nements cutan\u00e9s ou oculaires et moins d’arr\u00eats pr\u00e9matur\u00e9s du traitement \u00e0 l’\u00e9tude, par rapport au groupe amiodarone.<\/dd> \n Dans le groupe dron\u00e9darone, il a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 plus d’\u00e9v\u00e8nements ind\u00e9sirables gastro-intestinaux, majoritairement des diarrh\u00e9es (12,9\u00a0% versus 5,1\u00a0%).<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nContr\u00f4le de la fr\u00e9quence ventriculaire\u00a0: \n<\/dt> \n Dans l’\u00e9tude ERATO, essai clinique en double aveugle, contr\u00f4l\u00e9 versus placebo d’une dur\u00e9e de 6\u00a0mois, 174\u00a0patients avec une FA permanente symptomatique (de plus de 6\u00a0mois) ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s et trait\u00e9s soit par la dron\u00e9darone 400\u00a0mg deux fois par jour (85\u00a0patients) soit par placebo (89\u00a0patients), en plus d’un traitement standard. L’\u00e2ge des patients \u00e9tait compris entre de 31 \u00e0 86\u00a0ans, une majorit\u00e9 \u00e9tant caucasienne (99\u00a0%), et de sexe masculin (70\u00a0%). Les comorbidit\u00e9s les plus fr\u00e9quentes \u00e9taient l’hypertension (49\u00a0%) et les cardiopathies structurelles (39\u00a0%).<\/dd> \n Au 14e<\/sup><\/font>\u00a0jour, la dron\u00e9darone a diminu\u00e9 la fr\u00e9quence ventriculaire moyenne par rapport au placebo. Cet effet \u00e9tait ind\u00e9pendant des autres traitements de contr\u00f4le de la fr\u00e9quence cardiaque et \u00e9tait maintenu pendant 4\u00a0mois apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement avec une diminution moyenne de 8,8\u00a0bpm par rapport \u00e0 l’inclusion (p\u00a0<\u00a00,0001). Lors de la coadministration avec des b\u00eatabloquants, des digitaliques et des inhibiteurs calciques avec un effet ralentisseur de la fr\u00e9quence cardiaque, la diminution moyenne de la fr\u00e9quence ventriculaire et les intervalles de confiance \u00e0 95\u00a0% \u00e9taient respectivement de 14,9\u00a0bpm [-\u00a020\u00a0;\u00a0–\u00a010], 11,5\u00a0bpm [-\u00a017\u00a0;\u00a0–\u00a06,4] et 5,05\u00a0bpm [-\u00a011\u00a0;\u00a0 0,92].<\/dd> \n Une diminution de la fr\u00e9quence ventriculaire maximale \u00e0 l’exercice a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e au 14e<\/sup><\/font>\u00a0jour (-\u00a024,5\u00a0bpm, p <\u00a00,0001).<\/dd> \n Dans l’analyse pool\u00e9e d’EURIDIS et d’ADONIS, les patients trait\u00e9s par la dron\u00e9darone 400\u00a0mg deux fois par jour avaient des fr\u00e9quences ventriculaires moyennes inf\u00e9rieures au moment de la premi\u00e8re r\u00e9cidive (103,4\u00a0bpm) par rapport aux patients du groupe placebo (117,1\u00a0bpm) [m\u00e9thode TTEM, p <\u00a00,0001].<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n \n \n \nPatients avec sympt\u00f4mes d’insuffisance cardiaque au repos ou lors d’efforts minimes durant le dernier mois, ou ayant \u00e9t\u00e9 hospitalis\u00e9s pour insuffisance cardiaque pendant le mois pr\u00e9c\u00e9dent\u00a0: \n<\/dt> \n L’\u00e9tude ANDROMEDA a inclus 627\u00a0patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, hospitalis\u00e9s pour d\u00e9couverte ou aggravation d’une insuffisance cardiaque et qui avaient pr\u00e9sent\u00e9 au moins un \u00e9pisode d’essoufflement au repos ou lors d’efforts minimes (classe\u00a0III NYHA ou classe\u00a0IV NYHA), ou une dyspn\u00e9e nocturne paroxystique dans le mois pr\u00e9c\u00e9dent l’inclusion.<\/dd> \n L’\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 arr\u00eat\u00e9e pr\u00e9matur\u00e9ment en raison de l’observation d’un d\u00e9s\u00e9quilibre du nombre de d\u00e9c\u00e8s dans le groupe dron\u00e9darone (n\u00a0=\u00a025 versus 12 [placebo], p\u00a0=\u00a00,027)\u00a0: cf\u00a0Contre-indications<\/span>, Mises en garde et Pr\u00e9cautions d’emploi<\/span>.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \n PHARMACOCIN\u00c9TIQUE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n \n \n \nAbsorption\u00a0: \n<\/dt> \n Apr\u00e8s administration orale, en pr\u00e9sence de nourriture, la dron\u00e9darone est bien absorb\u00e9e (au moins 70\u00a0%). Cependant, en raison d’un premier passage m\u00e9tabolique pr\u00e9syst\u00e9mique, la biodisponibilit\u00e9 absolue de la dron\u00e9darone (prise avec l’alimentation) est de 15\u00a0%. Une prise de nourriture concomitante augmente la biodisponibilit\u00e9 de la dron\u00e9darone de 2 \u00e0 4\u00a0fois en moyenne.<\/dd> \n Apr\u00e8s administration orale en pr\u00e9sence de nourriture, les concentrations plasmatiques maximales de la dron\u00e9darone et de son principal m\u00e9tabolite actif circulant (m\u00e9tabolite N-d\u00e9butyl\u00e9) sont atteintes en 3 \u00e0 6\u00a0heures. Apr\u00e8s administration r\u00e9p\u00e9t\u00e9e de 400\u00a0mg deux fois par jour, l’\u00e9tat d’\u00e9quilibre est atteint en 4 \u00e0 8\u00a0jours de traitement et le facteur d’accumulation de la dron\u00e9darone varie de 2,6 \u00e0 4,5. La concentration maximale (Cmax) moyenne \u00e0 l’\u00e9tat d’\u00e9quilibre de la dron\u00e9darone se situe entre 84 et 147\u00a0ng\/ml et l’exposition au m\u00e9tabolite principal N-d\u00e9butyl\u00e9 est semblable \u00e0 celle du produit parent. Les param\u00e8tres pharmacocin\u00e9tiques de la dron\u00e9darone et de son m\u00e9tabolite N-d\u00e9butyl\u00e9 s’\u00e9cartent mod\u00e9r\u00e9ment de la dose-proportionnalit\u00e9\u00a0: une augmentation de deux fois la dose correspond approximativement \u00e0 une augmentation de 2,5 et 3\u00a0fois pour la Cmax et l’AUC, respectivement.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nDistribution\u00a0: \n<\/dt> \n La liaison in vitro aux prot\u00e9ines plasmatiques de la dron\u00e9darone et de son m\u00e9tabolite N-d\u00e9butyl\u00e9 est respectivement de 99,7\u00a0% et 98,5\u00a0% et n’est pas saturable. Les deux produits se lient principalement \u00e0 l’albumine. Apr\u00e8s administration intraveineuse (IV) le volume de distribution \u00e0 l’\u00e9tat d’\u00e9quilibre (Vss) est compris entre 1200 et 1400\u00a0l.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nM\u00e9tabolisme\u00a0: \n<\/dt> \n La dron\u00e9darone est fortement m\u00e9tabolis\u00e9e, principalement par le CYP\u00a03A4 (cf\u00a0Interactions<\/span>). La voie m\u00e9tabolique principale inclut une N-d\u00e9butylation formant le principal m\u00e9tabolite actif circulant suivi d’une oxydation et d’une d\u00e9samination oxydative, formant le m\u00e9tabolite inactif, l’acide propano\u00efque, suivie d’une oxydation et enfin d’une oxydation directe. Les monoamines oxydases participent partiellement au m\u00e9tabolisme du m\u00e9tabolite actif de la dron\u00e9darone (cf\u00a0Interactions<\/span>). Le m\u00e9tabolite N-d\u00e9butyl\u00e9 pr\u00e9sente une activit\u00e9 pharmacodynamique mais trois \u00e0 dix fois moins puissante que celle de la dron\u00e9darone. Ce m\u00e9tabolite contribue \u00e0 l’activit\u00e9 pharmacologique de la dron\u00e9darone chez l’homme.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n\u00c9limination\u00a0: \n<\/dt> \n Apr\u00e8s administration orale, environ 6\u00a0% de la dose marqu\u00e9e est excr\u00e9t\u00e9e dans l’urine principalement sous forme de m\u00e9tabolites (aucun produit inchang\u00e9 n’est excr\u00e9t\u00e9 dans l’urine) et 84\u00a0% sont excr\u00e9t\u00e9s dans les f\u00e9c\u00e8s principalement sous forme de m\u00e9tabolites. Apr\u00e8s administration IV, la clairance plasmatique de la dron\u00e9darone est comprise entre 130 et 150\u00a0l\/h. La demi-vie d’\u00e9limination finale de la dron\u00e9darone est d’environ 25 \u00e0 30\u00a0heures et celle de son m\u00e9tabolite N-d\u00e9butyl\u00e9 d’environ 20 \u00e0 25\u00a0heures. Chez les patients, la dron\u00e9darone et son m\u00e9tabolite sont compl\u00e8tement \u00e9limin\u00e9s du plasma au cours des 2\u00a0semaines suivant l’arr\u00eat du traitement \u00e0 400\u00a0mg deux fois par jour.<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \nPopulations sp\u00e9cifiques\u00a0: \n<\/dt> \n La pharmacocin\u00e9tique de la dron\u00e9darone chez des patients ayant une fibrillation auriculaire est coh\u00e9rente avec celle des sujets sains. Le sexe, l’\u00e2ge et le poids sont des facteurs qui influencent la pharmacocin\u00e9tique de la dron\u00e9darone. Chacun de ces facteurs a une influence limit\u00e9e sur la dron\u00e9darone.<\/dd> \n \n \n Sexe\u00a0: chez la femme, l’exposition \u00e0 la dron\u00e9darone et \u00e0 son m\u00e9tabolite N-d\u00e9butyl\u00e9 est en moyenne 1,3 \u00e0 1,9\u00a0fois plus \u00e9lev\u00e9e que chez l’homme.<\/li> \n<\/li> \n Sujet \u00e2g\u00e9\u00a0: sur l’ensemble des sujets inclus dans les \u00e9tudes cliniques de la dron\u00e9darone, 73\u00a0% avaient 65\u00a0ans et plus, et 34\u00a0% avaient 75\u00a0ans et plus. Chez des patients \u00e2g\u00e9s de 65\u00a0ans et plus, l’exposition \u00e0 la dron\u00e9darone \u00e9tait plus \u00e9lev\u00e9e de 23\u00a0% par rapport \u00e0 celle des patients de moins de 65\u00a0ans.<\/li> \n<\/li> \n Insuffisance h\u00e9patique\u00a0: chez des sujets pr\u00e9sentant une insuffisance h\u00e9patique mod\u00e9r\u00e9e, l’exposition \u00e0 la dron\u00e9darone libre est multipli\u00e9e par deux. Celle du m\u00e9tabolite actif est diminu\u00e9e de 47\u00a0% (cf\u00a0Posologie et Mode d’administration<\/span>). L’effet de l’insuffisance h\u00e9patique s\u00e9v\u00e8re sur la pharmacocin\u00e9tique de la dron\u00e9darone n’a pas \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9 (cf\u00a0Contre-indications<\/span>).<\/li> \n<\/li> \n Insuffisance r\u00e9nale\u00a0: l’effet de l’insuffisance r\u00e9nale sur la pharmacocin\u00e9tique de la dron\u00e9darone n’a pas \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9 par une \u00e9tude sp\u00e9cifique. On ne s’attend pas \u00e0 ce qu’une insuffisance r\u00e9nale modifie la pharmacocin\u00e9tique de la dron\u00e9darone du fait qu’il n’y a pas d’excr\u00e9tion urinaire de produit inchang\u00e9 et que seulement environ 6\u00a0% de la dose sont excr\u00e9t\u00e9s dans l’urine sous forme de m\u00e9tabolites (cf\u00a0Posologie et Mode d’administration<\/span>).<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n<\/dd> \n<\/dl> \n<\/div> \n \n \n \n \n \n \n S\u00c9CURITE PR\u00c9CLINIQUE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n Le test du micronoyau in vivo chez la souris et quatre tests in vitro ont montr\u00e9 l’absence d’effet g\u00e9notoxique de la dron\u00e9darone.<\/p> \n Dans des \u00e9tudes de canc\u00e9rogen\u00e8se par voie orale pendant 2\u00a0ans, la plus forte dose de dron\u00e9darone administr\u00e9e pendant 24\u00a0mois \u00e9tait de 70\u00a0mg\/kg\/jour chez le rat et de 300\u00a0mg\/kg\/jour chez la souris. On a observ\u00e9 une incidence accrue de tumeurs de la glande mammaire chez la souris femelle, des sarcomes histiocytaires chez la souris et des h\u00e9mangiomes au niveau des ganglions m\u00e9sent\u00e9riques chez le rat, toutes \u00e0 la dose la plus forte uniquement (correspondant \u00e0 une exposition 5 \u00e0 10\u00a0fois sup\u00e9rieure \u00e0 celle de la dose th\u00e9rapeutique humaine). Les h\u00e9mangiomes ne sont pas des l\u00e9sions pr\u00e9canc\u00e9reuses et n’\u00e9voluent pas en angiosarcomes malins que ce soit chez l’animal ou chez l’homme. Aucune de ces observations n’est consid\u00e9r\u00e9e pertinente pour l’homme.<\/p> \n Dans les \u00e9tudes de toxicit\u00e9 chronique, une phospholipidose l\u00e9g\u00e8re et r\u00e9versible (accumulation de macrophages spumeux) a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans des ganglions m\u00e9sent\u00e9riques principalement chez le rat. Cet effet est consid\u00e9r\u00e9 comme sp\u00e9cifique \u00e0 cette esp\u00e8ce et non pertinent pour l’homme.<\/p> \n A des doses \u00e9lev\u00e9es chez le rat, la dron\u00e9darone a induit des effets marqu\u00e9s sur le d\u00e9veloppement embryofoetal comme une augmentation des pertes postimplantatoires, une r\u00e9duction des poids foetaux et placentaires ainsi que des malformations externes, visc\u00e9rales et squelettiques.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n CONDITIONS DE CONSERVATION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n Pas de pr\u00e9cautions particuli\u00e8res de conservation.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n MODALIT\u00c9S MANIPULATION\/\u00c9LIMINATION \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table> \n Tout produit non utilis\u00e9 ou d\u00e9chet doit \u00eatre \u00e9limin\u00e9 conform\u00e9ment \u00e0 la r\u00e9glementation en vigueur.<\/p> \n \n \n \n \n \n \n PRESCRIPTION\/D\u00c9LIVRANCE\/PRISE EN CHARGE \n<\/h2><\/td><\/tr> \n<\/table>LISTE I \n \n \n AMM<\/td> EU\/1\/09\/591\/003\u00a0; CIP 340093990167<\/b>1<\/font> (RCP r\u00e9v 31.01.2011) 60\u00a0cp.<\/td> \n<\/tr> \n EU\/1\/09\/591\/004\u00a0; CIP 340095764423<\/b>9<\/font> (RCP r\u00e9v 31.01.2011) 100\u00a0x\u00a01\u00a0cp.<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \n \n \n \n \n \u00a0<\/td> \u00a0<\/td> \n<\/tr> \n Prix :<\/b><\/td> 83.39\u00a0euros (60\u00a0comprim\u00e9s).<\/td> \n<\/tr> \n Remb S\u00e9c soc \u00e0 65\u00a0% dans l’indication de l’AMM chez les patients\u00a0: \n avec une hypertension art\u00e9rielle (HTA) et une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG)\u00a0; \n<\/li> \n pr\u00e9sentant une insuffisance coronaire\u00a0; \n<\/li> \n pr\u00e9sentant une contre-indication ou une intol\u00e9rance \u00e0 l’amiodarone.<\/li> \n<\/li> \n<\/ul> \n Collect.<\/p> \n Mod\u00e8le hospitalier\u00a0: Collect.<\/p> \n<\/td> \n<\/tr> \n<\/table> \n \n \n \nsanofi-aventis France<\/b> \n1-13, bd Romain-Rolland. 75014 ParisInfo m\u00e9dic et pharmacovigilance\u00a0:T\u00e9l (n\u00b0 Vert)\u00a0: 08 00 39 40 00Fax\u00a0: 01 57 62 06 62 \n<\/center> \n \n \n \n Liste Des Sections Les Plus Importantes :<\/strong><\/h2> \n \n \n \n pathologies<\/a> \n<\/strong><\/li> Medicaments<\/a> \n<\/strong><\/li> Medicaments injectables<\/a> \n<\/strong><\/li> Traitement D\u2019Urgence<\/a> \n<\/strong><\/li> Guide Infirmier Des Examens De Laboratoire<\/a> \n<\/strong><\/li> Infirmiers En Urgences<\/a> \n<\/strong><\/li> Fiche Technique Medical<\/a> \n<\/strong><\/li> Techniques De Manipulations En Radiologie Medicale<\/a> \n<\/strong><\/li> Bibliotheque_medicale<\/strong><\/a> \n<\/li><\/ul> \n \n \n \n\t\t Facebook Page Medical Education<\/a> \n——Website Accueil <\/a> \n—— Notre Application<\/a> \n<\/h5> \n Pour plus des conseils sur cette application et developpement de cette dernier contacter avec moi dans ma emaile support@mededuct.com <\/a> \n<\/li><\/center> \n<\/li><\/div>\r\n