XARELTO®

rivaroxaban

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 10 mg (rond ; marqué de la croix Bayer sur une face et sur l’autre face du nombre « 10 » et d’un triangle ; rouge clair) : Boîtes de 5, de 10 et de 30, sous plaquettes thermoformées.Modèle hospitalier : Boîte de 100.

COMPOSITION

	p cp
Rivaroxaban (DCI)	10 mg

Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, hypromellose, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium. Pelliculage : macrogol 3350, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

Teneur en lactose monohydraté : 27,9 mg/cp.

INDICATIONS

Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La dose recommandée est de 10 mg de rivaroxaban en une prise orale quotidienne. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l’intervention chirurgicale à condition qu’une hémostase ait pu être obtenue.

La durée du traitement dépend du risque thromboembolique veineux individuel de chaque patient et du type d’intervention chirurgicale orthopédique.

Chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.
Chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.

En cas d’oubli d’une dose de Xarelto, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain.

Xarelto peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Insuffisance rénale :: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), cf Pharmacocinétique.; Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, Xarelto doit donc être utilisé avec prudence.; L’utilisation n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min (cf Mises en garde/Précautions d’emploi et Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: L’utilisation de Xarelto est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (cf Contre-indications et Pharmacocinétique).; Xarelto peut être utilisé avec prudence chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) si celle-ci n’est pas associée à une coagulopathie (cf Mises en garde/Précautions d’emploi et Pharmacocinétique).; Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant d’autres affections hépatiques.

Patients de plus de 65 ans :: Aucun ajustement posologique.

Poids :: Aucun ajustement posologique.

Sexe :: Aucun ajustement posologique.

Enfant et adolescent :: L’utilisation de Xarelto n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans étant donné l’absence de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité du produit dans cette population.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Saignement évolutif cliniquement significatif.
Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (cf Pharmacocinétique).
Grossesse et allaitement (cf Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Risque hémorragique :: Plusieurs sous-groupes de patients, détaillés ci-dessous, présentent un risque majoré de saignement. Une surveillance étroite des signes de complications hémorragiques doit être assurée chez ces patients une fois le traitement instauré. La surveillance peut se faire sous forme d’examens cliniques réguliers, d’une surveillance soigneuse du drainage de la plaie chirurgicale et de dosages réguliers du taux d’hémoglobine. Toute chute inexpliquée du taux d’hémoglobine ou de la pression artérielle doit amener à rechercher la présence de saignement.

Insuffisance rénale :: En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban peuvent être significativement augmentées, ce qui peut majorer le risque de saignement.; L’utilisation de Xarelto n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min. Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 ml/min (cf Posologie/Mode d’administration et Pharmacocinétique).; Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) recevant simultanément d’autres médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (cf Interactions).

Insuffisance hépatique :: Chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (niveau Child-Pugh B), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban peuvent être significativement augmentées, ce qui peut majorer le risque de saignement. Xarelto est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif. Xarelto peut être utilisé avec prudence chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) si celle-ci n’est pas associée à une coagulopathie (cf Posologie/Mode d’administration, Contre-indications et Pharmacocinétique).

Interaction avec d’autres traitements :: L’utilisation de Xarelto n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé (tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir par exemple). Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) et peuvent donc augmenter les concentrations plasmatiques du rivaroxaban à un niveau cliniquement significatif, ce qui peut majorer le risque de saignement (cf Interactions).; Le fluconazole est susceptible d’avoir moins d’effet sur l’exposition au rivaroxaban ; de ce fait, il peut être utilisé en association avec le rivaroxaban, mais avec prudence.; Une attention particulière est nécessaire chez les patients traités simultanément par des médicaments modifiant l’hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires ou les autres médicaments antithrombotiques (cf Interactions).

Autres facteurs de risque hémorragique :

Le rivaroxaban, comme les autres médicaments antithrombotiques, doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de saignement accru, notamment dans les cas suivants :

syndromes hémorragiques congénitaux ou acquis ;
hypertension artérielle sévère non contrôlée ;
maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive ;
antécédents récents d’ulcère gastro-intestinal ;
rétinopathie vasculaire ;
hémorragie intracrânienne ou intracérébrale récente ;
anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales ;
chirurgie cérébrale, spinale ou ophtalmologique récente.

Intervention chirurgicale pour une fracture de hanche :: Lors des études cliniques, l’efficacité et la tolérance du rivaroxaban n’ont pas été évaluées chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche. Par conséquent, le rivaroxaban n’est pas recommandé chez ces patients.

Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction péridurale/lombaire :: La réalisation d’anesthésie rachidienne/péridurale ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thromboemboliques entraîne un risque d’apparition d’un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de médicaments modifiant l’hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatisantes. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d’atteinte neurologique (par exemple engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être placés sous anticoagulants en vue d’une prévention antithrombotique.; Les cathéters périduraux ne doivent pas être retirés dans les 18 heures qui suivent la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban ne doit pas être prise dans les 6 heures qui suivent le retrait du cathéter.; En cas de ponction traumatisante, la prise de rivaroxaban doit être retardée de 24 heures.

Interaction avec des inducteurs du CYP3A4 :: L’utilisation concomitante de rivaroxaban et de puissants inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. La prudence est nécessaire en cas d’association avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (cf Interactions).

Informations concernant les excipients :: Xarelto contient du lactose. Les patients présentant une pathologie héréditaire rare telle qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp :: L’administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg 1 fois/j) a entraîné une augmentation de 2,6 fois la valeur moyenne de l’AUC et de 1,7 fois la valeur moyenne de la Cmax, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut entraîner un risque majoré de saignement ; de même, l’administration concomitante de rivaroxaban et de ritonavir (600 mg 2 fois/j) a entraîné une augmentation de 2,5 fois la valeur moyenne de l’AUC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut entraîner un risque majoré de saignement. L’utilisation de Xarelto n’est donc pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé, tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole, ou un inhibiteur de la protéase du VIH. Ces médicaments sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Le fluconazole devrait avoir moins d’effet sur l’exposition au rivaroxaban et peut être coadministré avec prudence.; Les substances actives inhibant de manière importante une seule des voies de dégradation du rivaroxaban, à savoir le CYP3A4 ou la P-gp, devraient augmenter dans une moindre mesure les concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Par exemple, l’administration de clarithromycine (500 mg 2 fois/j), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l’AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban. Cette augmentation n’est pas jugée cliniquement pertinente.; L’érythromycine (500 mg 3 fois/j), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l’AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban. Cette augmentation n’est pas jugée cliniquement pertinente.

Anticoagulants :: Après administration combinée d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et de rivaroxaban (10 mg en dose unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-facteur Xa a été observé, sans effet supplémentaire sur les tests de coagulation (TQ, TCA). L’énoxaparine n’a pas eu d’incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban.; Compte tenu du risque de saignement accru, une prudence particulière est nécessaire en cas de traitement concomitant avec tout autre anticoagulant (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

AINS/antiagrégants plaquettaires :: Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n’a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de naproxène 500 mg. La réponse pharmacodynamique peut néanmoins s’avérer plus marquée chez certaines personnes.; Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et d’acide acétylsalicylique 500 mg.; Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors de l’utilisation de clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis dose d’entretien de 75 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement a été constatée dans un sous-ensemble de patients sans corrélation avec les taux d’agrégation plaquettaire, de la P-sélectine ou du récepteur GPIIb/IIIa.; La prudence est nécessaire si les patients sont traités simultanément par des AINS (dont l’acide acétylsalicylique) ou des antiagrégants plaquettaires, car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Inducteurs du CYP3A4 :: L’administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une diminution d’environ 50 % de l’AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction de ses effets pharmacodynamiques. L’utilisation concomitante de rivaroxaban et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis, par exemple) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. La prudence est nécessaire en cas d’association avec des inducteurs puissants du CYP3A4.

Autres traitements concomitants :: Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp) ou d’atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp). Le rivaroxaban n’a pas d’effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principaux du CYP, tels que le CYP3A4.; Aucune interaction cliniquement pertinente avec les aliments n’a été observée (cf Posologie/Mode d’administration).

Effets sur les analyses de laboratoire :: Les valeurs des paramètres de la coagulation (TQ, TCA, Heptest, par exemple) sont modifiées comme le laisse prévoir le mode d’action du rivaroxaban (cf Pharmacodynamie).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation du rivaroxaban chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Considérant le risque potentiel de toxicité sur la reproduction, le risque potentiel de saignement et le passage de la barrière placentaire par le rivaroxaban, Xarelto est contre-indiqué pendant la grossesse (cf Contre-indications).

Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par le rivaroxaban.

Allaitement :

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du rivaroxaban pendant l’allaitement. Les données recueillies chez l’animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l’utilisation de Xarelto est contre-indiquée pendant l’allaitement (cf Contre-indications). Un choix entre l’arrêt de l’allaitement et l’interruption/la suspension du traitement devra être fait.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Des syncopes et des vertiges peuvent survenir à la suite de l’intervention et peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ces effets indésirables ont été rapportés de manière peu fréquente (cf Effets indésirables). Les patients présentant ces effets indésirables ne doivent pas conduire de véhicule ou utiliser de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

La tolérance du rivaroxaban 10 mg a été évaluée dans le cadre de trois études de phase III portant sur 4571 patients traités par le rivaroxaban ayant bénéficié d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure des membres inférieurs (arthroplastie totale de hanche ou du genou) et ayant été traités jusqu’à 39 jours. Au total, 14 % environ des patients traités ont présenté des effets indésirables. Des saignements sont survenus chez 3,3 % environ des patients. Une anémie est survenue chez 1 % environ des patients. Les autres effets indésirables fréquents ont été les nausées, une élévation de la gammaGT et une élévation des transaminases.

Les effets indésirables doivent être interprétés en tenant compte du contexte chirurgical.

En raison du mode d’action pharmacologique du produit, l’utilisation de Xarelto peut être associée à un risque accru de saignement apparent ou non au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie par saignement. Les signes, les symptômes et le niveau de gravité (y compris la possibilité d’une issue fatale) dépendront de la localisation et de l’étendue du saignement. Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par exemple en cas d’hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant avec d’autres médicaments modifiant l’hémostase (cf Risque hémorragique à la rubrique Mises en garde/Précautions d’emploi).

Des complications hémorragiques peuvent se manifester sous forme de faiblesse, d’asthénie, de pâleur, de vertiges, de céphalée ou de gonflements inexpliqués. Par conséquent, le risque hémorragique doit être évalué chez tout patient sous anticoagulant.

Les effets indésirables des trois études de phase III sont présentés dans la liste ci-dessous par classe de systèmes d’organes (classification MedDRA) et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : fréquent : >= 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000 à < 1/100 ; rare : >= 1/10 000 à < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000 ; fréquence inconnue : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Effets indésirables survenus au cours du traitement :
Investigations :

Fréquent : élévation de la gammaGT, des transaminases (dont élévation des ALAT, des ASAT).
Peu fréquent : élévation de la lipase, de l’amylase, de la bilirubine sanguine, de la LDH, de la phosphatase alcaline.
Rare : élévation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans élévation concomitante des ALAT).

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tachycardie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie (résultats d’analyse de laboratoire correspondants).
Peu fréquent : thrombocytémie (dont élévation de la numération plaquettaire).

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : syncopes (dont pertes de connaissance), vertiges, céphalées.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées.
Peu fréquent : constipation, diarrhée, douleur abdominale et gastro-intestinale (dont douleur abdominale haute, gêne gastrique), dyspepsie (dont gêne épigastrique), sécheresse buccale, vomissements.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : insuffisance rénale (dont élévation de la créatinine plasmatique, élévation de l’urée plasmatique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : prurit (dont rares cas de prurit généralisé), éruption cutanée, urticaire (dont rares cas d’urticaire généralisé), contusion.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : douleur des extrémités.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Peu fréquent : suintement au niveau de la plaie.

Affections vasculaires :

Fréquent : hémorragie postopératoire (dont anémie postopératoire et hémorragie au niveau de la plaie).
Peu fréquent : hémorragie (dont hématomes et rares cas d’hémorragie musculaire), hémorragie gastro-intestinale (dont gingivorragie, rectorragie, hématémèse), hématurie (présence de sang dans les urines), hémorragie génitale (y compris ménorragie), hypotension (incluant baisse de la pression artérielle, hypotension liée à l’intervention), épistaxis.
Fréquence inconnue^* : saignement touchant un organe essentiel (cerveau, par exemple), hémorragie surrénale, hémorragie conjonctivale, hémoptysie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent : oedème localisé, oedème périphérique, malaise général (incluant fatigue, asthénie), fièvre.

Affections du système immunitaire :

Rare : dermite allergique.
Fréquence inconnue^* : hypersensibilité.

Affections hépatobiliaires :

Rare : anomalie de la fonction hépatique.
Fréquence inconnue^* : ictère.

^* Ces effets indésirables ont été rapportés lors d’autres études cliniques que les 3 études de phase III chez des patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure des membres inférieurs.

SURDOSAGE

Le surdosage en rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison des propriétés pharmacodynamiques du produit.

Aucun antidote spécifique permettant de contrer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban n’est disponible.

L’utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l’absorption en cas de surdosage au rivaroxaban.

En cas de saignement, les mesures suivantes pourront être mises en place pour la prise en charge :

Retarder l’administration suivante du rivaroxaban ou interrompre le traitement, selon les besoins. La demi-vie terminale moyenne du rivaroxaban est de 7 à 11 heures (cf Pharmacocinétique).
Un traitement symptomatique adapté, par exemple compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou de produits sanguins doit être envisagé.

Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler un saignement mettant en danger la vie du patient, l’administration de facteur VIIa recombinant pourra être envisagée. A ce jour, cependant, l’utilisation du facteur VIIa recombinant chez les personnes traitées par le rivaroxaban n’est pas documentée. Cette recommandation est basée sur des données non cliniques limitées. Un nouveau dosage et titrage du facteur VIIa recombinant doit être envisagé en fonction de la résorption du saignement.

Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l’activité anticoagulante du rivaroxaban n’est attendu. On ne dispose d’aucune justification scientifique des bénéfices potentiels ni d’aucune expérience de l’utilisation des agents hémostatiques systémiques (desmopressine, aprotinine, acide tranexamique, acide aminocaproïque, par exemple) chez les personnes traitées par le rivaroxaban. Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n’est probablement pas dialysable.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antithrombotiques ; code ATC : B01AX06.

Mécanisme d’action :: Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d’une biodisponibilité par voie orale. L’inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n’a été démontré.

Effets pharmacodynamiques :: Une inhibition dose-dépendante de l’activité du facteur Xa a été observée chez l’être humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Neoplastin est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d’autres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes, car l’INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Chez les patients ayant bénéficié d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure, les percentiles 5/95 du TQ (Neoplastin) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c’est-à-dire au moment où l’effet est maximal) étaient compris entre 13 et 25 s (les valeurs de référence avant l’intervention étant comprises entre 12 et 15 s).; Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose-dépendante ; leur utilisation n’est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. L’activité anti-facteur Xa est également influencée par le rivaroxaban ; aucune norme d’étalonnage n’est cependant disponible.; Il n’est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par le rivaroxaban en routine.

Efficacité et tolérance :

Le programme clinique de Xarelto a été réalisé pour montrer l’efficacité du rivaroxaban en prévention des ETEV, c’est-à-dire des thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et des embolies pulmonaires (EP), chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure des membres inférieurs. Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des essais cliniques de phase III, contrôlés, randomisés, en double aveugle, du programme RECORD.

Le traitement par le rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté au plus tôt 6 heures après l’intervention, a été comparé au traitement par l’énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l’intervention.

Lors des trois études de phase III (voir tableau 1), Xarelto a significativement réduit l’incidence des ETEV totaux (TVP symptomatiques ou détectées par phlébographie, EP non fatales et décès) et des ETEV majeurs (TVP proximales, EP non fatales et décès liés aux TVP), lesquelles constituaient les critères d’évaluation primaire et secondaire principaux prédéfinis de l’efficacité. Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des ETEV symptomatiques (TVP symptomatiques, EP non fatales, décès liés aux TVP) a été inférieure chez les patients traités par le rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d’événements hémorragiques majeurs, critère principal d’évaluation de la tolérance, a été comparable chez les patients, qu’ils soient traités par le rivaroxaban 10 mg ou par l’énoxaparine 40 mg.

Tableau 1 : données d’efficacité et de sécurité issues des études cliniques de phase III.

	RECORD 1
Population de l’étude	4541 patients subissant une arthroplastie totale de hanche
Posologie et durée du traitement après l’opération	Rivaroxaban 10 mg 1 fois/j 35 jours ± 4	Énoxaparine 40 mg 1 fois/j 35 jours ± 4	p
ETEV globaux	18 (1,1 %)	58 (3,7 %)	< 0,001
ETEV majeurs	4 (0,2 %)	33 (2,0 %)	< 0,001
ETEV symptomatiques	6 (0,4 %)	11 (0,7 %)
Événements hémorragiques majeurs	6 (0,3 %)	2 (0,1 %)

	RECORD 2
Population de l’étude	2509 patients subissant une arthroplastie totale de hanche
Posologie et durée du traitement après l’opération	Rivaroxaban 10 mg 1 fois/j 35 jours ± 4	Énoxaparine 40 mg 1 fois/j 12 jours ± 2	p
ETEV globaux	17 (2,0 %)	81 (9,3 %)	< 0,001
ETEV majeurs	6 (0,6 %)	49 (5,1 %)	< 0,001
ETEV symptomatiques	3 (0,4 %)	15 (1,7 %)
Événements hémorragiques majeurs	1 (0,1 %)	1 (0,1 %)

	RECORD 3
Population de l’étude	2531 patients subissant une arthroplastie totale du genou
Posologie et durée du traitement après l’opération	Rivaroxaban 10 mg 1 fois/j 12 jours ± 2	Énoxaparine 40 mg 1 fois/j 12 jours ± 2	p
ETEV globaux	79 (9,6 %)	166 (18,9 %)	< 0,001
ETEV majeurs	9 (1,0 %)	24 (2,6 %)	0,01
ETEV symptomatiques	8 (1,0 %)	24 (2,7 %)
Événements hémorragiques majeurs	7 (0,6 %)	6 (0,5 %)

L’analyse poolée des résultats des essais de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des ETEV totaux, des ETEV majeurs et des ETEV symptomatiques avec le rivaroxaban 10 mg par rapport à l’énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La biodisponibilité absolue du rivaroxaban est élevée (80 à 100 %) pour une dose de 10 mg. Le rivaroxaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 2 à 4 heures après la prise du comprimé. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’AUC ou la Cmax du rivaroxaban pris à une dose de 10 mg. Le rivaroxaban 10 mg peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban sont approximativement linéaires jusqu’à la dose de 15 mg par jour. À des doses plus élevées, l’absorption du rivaroxaban est limitée par sa dissolution, la biodisponibilité du rivaroxaban ainsi que son taux d’absorption diminuent avec l’augmentation de la dose. Ce phénomène est plus marqué à jeun qu’après une prise alimentaire. La variabilité des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban est modérée, avec une variabilité interindividuelle (CV %) comprise entre 30 et 40 %, à l’exception du jour de l’intervention et du jour suivant où la variabilité est plus élevée (70 %).

Distribution :: Le niveau de liaison avec les protéines plasmatiques chez l’homme est élevé, environ 92 à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l’albumine sérique. Le volume de distribution est modéré : le V_éq. est d’environ 50 litres.

Métabolisme et élimination :: Sur l’ensemble de la dose de rivaroxaban administrée, 2/3 environ subissent une dégradation par voie métabolique, la moitié étant ensuite éliminée par voie rénale et l’autre moitié par voie fécale. Le tiers restant de la dose administrée subit une excrétion rénale directe dans les urines sous forme inchangée, essentiellement par sécrétion rénale active.; La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l’hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. D’après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, protéine de résistance au cancer du sein).; Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n’étant présent dans la circulation. Sa clairance systémique étant d’environ 10 l/h, le rivaroxaban peut être classé comme un produit à faible clairance. Après administration par voie intraveineuse d’une dose de 1 mg, la demi-vie d’élimination est d’environ 4,5 heures. Après administration par voie orale d’une dose de 10 mg, l’élimination est limitée par le taux d’absorption et la demi-vie terminale moyenne est de 7 à 11 heures.

Populations particulières :

Sexe/patients âgés (plus de 65 ans) :: Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Aucune différence cliniquement pertinente n’a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Poids :: Les poids extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) n’ont eu qu’une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25 %). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Différences interethniques :: Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n’a été relevée entre les populations caucasiennes, afro-américaines, hispaniques, japonaises ou chinoises en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Insuffisance hépatique :: Chez les patients cirrhotiques atteints d’insuffisance hépatique légère (niveau Child-Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l’AUC du rivaroxaban), d’amplitude comparable à celles observées chez les sujets sains du groupe témoin. Chez les patients cirrhotiques atteints d’insuffisance hépatique modérée (niveau Child-Pugh B), l’AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée par 2,3, augmentation significative par rapport aux volontaires sains. L’AUC du produit non lié a été multipliée par 2,6. Ces patients ont également présenté une élimination réduite du rivaroxaban par voie rénale, tout comme les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.; L’inhibition de l’activité du facteur Xa a été augmentée d’un facteur 2,6 chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains ; l’allongement du TQ a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1). Les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ont été plus sensibles au rivaroxaban, avec, pour conséquence, une pente du rapport PK/PD plus marquée entre la concentration et le TQ.; Xarelto est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif. Xarelto peut être utilisé avec prudence chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) si celle-ci n’est pas associée à une coagulopathie (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d’emploi).

Insuffisance rénale :: Il a été observé un lien entre l’augmentation de l’exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d’insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 49 ml/min) ou sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4, 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l’inhibition globale de l’activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d’un facteur 1,5, 1,9 et 2,0 par rapport aux volontaires sains ; l’allongement du TQ a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4). Aucune donnée n’est disponible concernant les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min.; Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n’est probablement pas dialysable.; L’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine < 15 ml/min. Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 ml/min (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique :: Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique du rivaroxaban et plusieurs critères d’évaluation PD (inhibition du facteur Xa, TQ, TCA, Heptest) a été évalué après administration d’une large gamme de doses (de 5 à 30 mg 2 fois/j). Le rivaroxaban en prise quotidienne de 10 mg (1 fois/j) entraîne une Cmax d’environ 125 µg/l à l’équilibre. Le rapport entre la concentration de rivaroxaban et l’activité du facteur Xa a été très bien décrit par un modèle Emax. En ce qui concerne le TQ, le modèle linéaire fournit généralement une meilleure description des données. La pente varie considérablement en fonction des thromboplastines utilisées. Par exemple lorsque le réactif Néoplastine est utilisé, le TQ de référence est d’environ 13 s et la pente est approximativement de 3 à 4 s/(100 µg/l). Les résultats des analyses PK/PD en Phase II sont cohérents avec les données établies chez les patients sains. Chez les patients, le facteur Xa et le TQ de référence sont influencés par l’intervention chirurgicale et montrent une différence dans la pente concentration-TQ entre le jour suivant l’opération et l’état d’équilibre.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration unique, de phototoxicité et de génotoxicité.

Les effets observés au cours des études de toxicité en administration répétée étaient principalement dus à l’exacerbation de l’activité pharmacodynamique du rivaroxaban. Chez les rats, une augmentation des taux plasmatiques d’IgG et d’IgA a été observée à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction liée au mode d’action pharmacologique du rivaroxaban (complications hémorragiques, par exemple). Une toxicité embryofoetale (fausse-couche postimplantatoire, retard/progression de l’ossification, tâches multiples colorées hépatiques) et une incidence accrue des malformations courantes ainsi que des modifications placentaires ont été observées à des taux plasmatiques cliniquement pertinents. Lors de l’étude prénatale et postnatale chez le rat, une réduction de la viabilité de la descendance a été observée à des doses toxiques pour la mère.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/08/472/005 ; CIP 3400938838107 (rév 21.10.2009) 5 cp.
	EU/1/08/472/006 ; CIP 3400938838275 (rév 21.10.2009) 10 cp.
	EU/1/08/472/007 ; CIP 3400938838336 (rév 21.10.2009) 30 cp.
	EU/1/08/472/008 ; CIP 3400957362898 (rév 21.10.2009) 100 cp.


Prix :	36.08 euros (5 comprimés).
	66.93 euros (10 comprimés).
	189.83 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèle hospitalier : Collect.

BAYER SANTÉ
Parc Eurasanté
220, av de la Recherche. 59373 Loos cdx
Standard : Tél : 03 28 16 34 00
Pharmacovigilance :
Tél (n° vert) : 08 00 87 54 54
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