ZAVEDOS® poudre pour solution pour perfusion

• Leucémies aiguës myéloblastiques.
  
• Leucémies aiguës lymphoblastiques en rechute.
  

• Leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) :
  Chez l’adulte, la dose recommandée est de 12 mg/m² par jour en IV pendant 3 jours consécutifs, ou 8 mg/m² par jour en IV pendant 5 jours consécutifs.
  
• Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) :
  Chez l’adulte, la dose recommandée est de 12 mg/m² par jour en IV pendant 3 jours consécutifs ; chez l’enfant, la dose recommandée est de 10 mg/m² par jour en IV pendant 3 jours consécutifs.
  
• Dose cumulative :
  Une dose cumulative de 93 mg/m² apparaît rarement cardiotoxique chez l’adulte. Le petit enfant peut être plus susceptible à la cardiotoxicité cumulative.
  

Ces schémas posologiques doivent être considérés en tenant compte de l’état hématologique du patient et des doses des autres cytotoxiques associés.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98, n° 98/188, du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

• Sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance myocardique.
  
• Insuffisance rénale ou hépatique grave.
  
• Infections non contrôlées.
  
• Grossesse et allaitement : cf Grossesse/Allaitement.
  
• Vaccin anti-amarile (fièvre jaune) : cf Interactions.
  

Zavedos sous forme injectable s’administre par voie intraveineuse stricte.

Une surveillance hématologique et cardiaque stricte doit permettre de contrôler efficacement des éventuelles modifications toxiques.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (cf Effets indésirables) peuvent être curables, à condition d’une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par l’idarubicine doit faire l’objet d’une surveillance hématologique.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin anti-amarile : cf Contre-indications), la phénytoïne et la fosphénytoïne : cf Interactions.

L’administration aux doses thérapeutiques induit constamment une myélodépression : une surveillance hématologique sanguine et médullaire très attentive est nécessaire.

La lyse des cellules leucémiques peut induire une hyperuricémie qu’il convient de surveiller et de prévenir.

Avant d’entreprendre le traitement antileucémique, il est nécessaire de mettre en oeuvre les mesures appropriées pour contrôler toutes infections systémiques.

La survenue possible de troubles cardiovasculaires exige un bilan préalable et des contrôles cardiologiques (cliniques, électriques et fonctionnels).

Il semble indispensable de diminuer les doses chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère.

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

• Vaccin anti-amarile (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
  

• Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
  
• Vaccins vivants atténués sauf anti-amarile : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
  

• Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
  

• Hypoplasie médullaire importante qui peut être responsable d’affections graves, voire fatales.
  
• Alopécie réversible à l’arrêt du traitement.
  
• Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhée.
  
• Stomatites, oesophagites.
  
• Élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine dans 20 à 30 % des cas.
  
• Rashs cutanés.
  
• Troubles du rythme cardiaque aigus, insuffisance cardiaque aiguë ou tardive (rare avant une dose cumulée de 93 mg/m²).
  
• Coloration rouge des urines 24 à 48 heures après le traitement.
  

Classe pharmacothérapeutique : anthracyclines et apparentés (code ATC : L01DB06 ; L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines.

L’idarubicine interagit avec l’ADN en s’intercalant entre 2 bases adjacentes, interagit avec la topo-isomérase II, et a un effet inhibiteur sur la synthèse des acides nucléiques.

La modification apportée sur la position 4 du noyau de l’anthracycline confère à l’idarubicine une forte lipophilie ; de ce fait, l’idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire que la doxorubicine ou la daunorubicine.

Le principal métabolite, l’idarubicinol, a montré une activité antitumorale, in vivo et in vitro, sur des modèles expérimentaux.

Après administration IV chez des patients présentant des fonctions rénales ou hépatiques normales, la demi-vie d’élimination de l’idarubicine se situe entre 11 et 25 heures.

97 et  94 % respectivement d’idarubicine et d’idarubicinol, métabolite actif, sont liés aux protéines plasmatiques pour une concentration de 10 ng/ml.

Le médicament a été dosé dans les cellules sanguines et médullaires nucléées de patients leucémiques. Ces études montrent que les concentrations cellulaires d’idarubicine atteignent leur maximum quelques minutes après l’injection. Les concentrations d’idarubicine et d’idarubicinol dans les cellules nucléées du sang et de la moelle sont plus de 100 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.

La valeur extrêmement élevée de la clairance plasmatique totale (0,7 à 0,9 l/min), bien supérieure au débit hépatique prévu, traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus et suggère l’existence d’un métabolisme extra-hépatique important.

L’idarubicine est en grande partie transformée en un métabolite actif, l’idarubicinol, dont la demi-vie d’élimination est plus lente, entre 41 et 69 heures.

La vitesse d’élimination de Zavedos est à peu près comparable dans le plasma et les cellules, sa demi-vie terminale est d’environ 15 heures.

L’idarubicine, métabolisée en majeure partie sous forme d’idarubicinol, est éliminée par voie biliaire et rénale.

L’association avec l’héparine entraîne une précipitation du produit.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après reconstitution : la solution est stable 48 heures à température comprise entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur) ou 24 heures à température ne dépassant pas 25 °C.

• Le personnel médical doit être entraîné à l’administration de ce type de médicament.
  
• Toute femme enceinte doit être exclue de la manipulation de ce médicament.
  
• En cas de fuite ou de renversement du produit, la surface doit être traitée puis laissée en contact avec l’hypochlorite de sodium dilué (1 % de chlore libre) puis rincée avec de l’eau.
  
• En cas de contact accidentel de la solution avec la peau ou les yeux, laver immédiatement et abondamment à l’eau ou à l’eau savonneuse ou avec une solution de bicarbonate de sodium, et consulter un médecin.
  
• Tous les objets utilisés pour l’administration et le nettoyage (y compris les gants) ainsi que les flacons entamés doivent être placés dans des sacs spéciaux destinés à l’incinération.
  

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d’administration).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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