ZEFFIX®

lamivudine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 100 mg (oblong ; biconvexe ; gravé « GXCG5 » sur une face ; caramel) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

Solution buvable à 5 mg/ml (limpide ; incolore à jaune pâle) : Flacon de 240 ml avec fermeture de sécurité + seringue doseuse de 10 ml graduée en ml et adaptateur.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Lamivudine (DCI)	100 mg

Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 400, polysorbate 80, oxydes de fer synthétique jaune et rouge.

Solution buvable :	p dose (20 ml)
Lamivudine (DCI)	100 mg

Excipients : saccharose (20 % m/v), parahydroxybenzoates de méthyle (E 218) et de propyle (E 216), acide citrique anhydre, propylèneglycol, citrate de sodium, eau purifiée. Arômes (artificiels) : fraise, banane.

Teneur en saccharose : 4 g/dose.

Teneur parahydroxybenzoate de méthyle : 1,5 mg/ml.

Teneur parahydroxybenzoate de propyle : 0,18 mg/ml.

INDICATIONS

Zeffix est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’hépatite B chronique présentant :

Une maladie hépatique compensée avec l’évidence d’une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. La mise sous traitement par lamivudine doit être envisagée seulement lorsqu’aucun autre antiviral ayant une barrière génétique plus élevée n’est disponible ou approprié (cf Pharmacodynamie).
Une maladie hépatique décompensée, en association à un deuxième antiviral exempt de résistance croisée à la lamivudine (cf Posologie et Mode d’administration).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Le traitement par Zeffix doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite B chronique.

Adulte :

La posologie recommandée de Zeffix est de 100 mg une fois par jour.

Coût du traitement journalier : 3,23 à 3,48 euro(s).

Chez les patients présentant une atteinte hépatique décompensée, la lamivudine doit systématiquement être utilisée en association à un deuxième antiviral, exempt de résistance croisée à la lamivudine, afin de réduire le risque de résistance et d’obtenir rapidement l’inhibition du virus.

Durée du traitement :

La durée optimale de traitement n’est pas connue.

Chez les patients atteints d’hépatite B chronique Ag HBe positifs, sans cirrhose, le traitement doit être administré pendant au moins 6-12 mois après confirmation de la séroconversion Ag HBe (détection des Ac anti-HBe avec disparition de l’Ag HBe et indétectabilité de l’ADN du VHB) afin de limiter le risque de rechute virologique, ou jusqu’à la séroconversion Ag HBs ou en cas de perte d’efficacité (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Les taux d’ALAT et d’ADN du VHB devront être régulièrement contrôlés après l’arrêt du traitement afin de détecter une éventuelle rechute virologique tardive.
Chez les patients atteints d’hépatite B chronique Ag HBe négatifs (« pré-core » mutants), sans cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu’à la séroconversion Ag HBs, ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de procéder à une réévaluation régulière afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste la meilleure option pour le patient.
Chez les patients présentant une atteinte hépatique décompensée ou une cirrhose et les patients ayant bénéficié d’une transplantation hépatique, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé (cf Pharmacodynamie).

Si le traitement par Zeffix est interrompu, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de dépister d’éventuels signes de rechute de l’hépatite (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Résistance clinique : chez les patients atteints d’hépatite B chronique, soit Ag HBe positifs, soit Ag HBe négatifs, le développement de mutant YMDD (tyrosine-méthionine-aspartate-aspartate) peut entraîner une diminution de la réponse thérapeutique à la lamivudine se traduisant par une augmentation des taux d’ADN du VHB et d’ALAT comparativement à ceux mesurés précédemment durant le traitement. Afin de réduire le risque de résistance chez les patients traités par lamivudine en monothérapie, une modification du traitement doit être envisagée si leurs taux d’ADN du VHB sont toujours détectables à, ou au-delà de, 24 semaines de traitement. Chez les patients avec mutant YMDD, la substitution ou l’association à un autre médicament exempt de résistance croisée à la lamivudine, doit être envisagée (cf Pharmacodynamie).

Populations spéciales :

Population pédiatrique :: L’efficacité et le profil de sécurité d’emploi de Zeffix n’ont pas été établis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles sont présentées dans les rubriques Mises en garde/Précautions d’emploi et Pharmacodynamie, mais aucune recommandation posologique ne peut être émise.

Insuffisance rénale :

Les concentrations sériques (ASC) de la lamivudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison d’une diminution de la clairance rénale. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la posologie doit donc être réduite. Si des doses inférieures à 100 mg sont nécessaires, la solution buvable devra être utilisée (cf tableau 1 ci-dessous) :

Tableau 1 : Posologie de Zeffix chez les patients ayant une diminution de la clairance de la créatinine.
Clairance de la créatinine (ml/min)	Dose initiale (solution buvable)^*	Dose d’entretien (en une prise journalière)
30 <= Cl < 50	20 ml (100 mg)	10 ml (50 mg)
15 <= Cl < 30	20 ml (100 mg)	5 ml (25 mg)
5 <= Cl < 15	7 ml (35 mg)	3 ml (15 mg)
Cl < 5	7 ml (35 mg)	2 ml (10 mg)

^* Zeffix solution buvable contient de la lamivudine à la concentration de 5 mg/ml.

Les données recueillies chez des patients traités par hémodialyse intermittente (séances de dialyse de durée inférieure ou égale à 4 heures, 2 ou 3 fois par semaine) montrent que l’adaptation initiale de la posologie de la lamivudine en fonction de la clairance de la créatinine ne nécessite pas d’autres ajustements posologiques au cours de la dialyse.

Insuffisance hépatique :: Les données obtenues chez des patients présentant une insuffisance hépatique, y compris ceux au stade terminal en attente d’une transplantation hépatique, montrent que la présence d’une atteinte hépatique n’a pas de retentissement significatif sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Ainsi, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez ces patients, excepté si l’insuffisance hépatique est associée à une insuffisance rénale.

Mode d’administration :

Zeffix peut être pris au cours ou en dehors des repas.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

La lamivudine a été administrée à des enfants âgés de 2 ans et plus et à des adolescents atteints d’hépatite B chronique non décompensée. Les données actuelles étant limitées, l’administration de lamivudine ne peut toutefois pas être recommandée chez ce groupe de patients (cf Pharmacodynamie).

L’efficacité de la lamivudine chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite Delta (D) ou de l’hépatite C n’a pas été établie et la prudence est recommandée.

De même, les données actuelles sont limitées quant à l’utilisation de la lamivudine chez les patients Ag HBe négatifs (« pré-core » mutants) et chez ceux recevant un traitement immunosuppresseur concomitant, y compris une chimiothérapie anticancéreuse. La lamivudine doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Au cours du traitement par Zeffix, les patients doivent être régulièrement suivis. Les taux sériques d’ALAT et d’ADN du VHB doivent être évalués tous les 3 mois, et chez les patients Ag HBe positifs, les taux d’Ag HBe doivent être évalués tous les 6 mois.

Exacerbations de l’hépatite :

Exacerbations de l’hépatite au cours du traitement :
Les exacerbations spontanées de l’hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se caractérisent par une élévation transitoire des taux sériques d’ALAT. Après initiation du traitement antiviral, les taux sériques d’ALAT peuvent augmenter chez certains patients, alors que les taux sériques d’ADN du VHB diminuent. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, ces élévations des taux sériques d’ALAT ne s’accompagnent généralement pas d’une augmentation des concentrations sériques de bilirubine ou de signes révélateurs d’une décompensation hépatique.
Des sous-populations virales du VHB, présentant une diminution de la sensibilité à la lamivudine (mutant YMDD), ont été identifiées lors de traitements prolongés. Chez certains patients, le développement du mutant YMDD peut entraîner une exacerbation de l’hépatite, principalement mise en évidence par une élévation des taux sériques d’ALAT et une ré-émergence de l’ADN du VHB (cf Posologie et Mode d’administration). Chez les patients avec mutant YMDD, l’association à un deuxième antiviral, exempt de résistance croisée à la lamivudine, doit être envisagée (cf Pharmacodynamie).
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement : des exacerbations aiguës de l’hépatite ont été rapportées chez des patients ayant arrêté leur traitement contre l’hépatite B, généralement détectées par des élévations des taux sériques d’ALAT et une ré-émergence de l’ADN du VHB. Dans les études contrôlées de phase III sans traitement actif pendant la phase de suivi, l’incidence des élévations des taux d’ALAT (plus de 3 fois le taux à l’inclusion) après l’arrêt du traitement s’est révélée supérieure dans le bras lamivudine (21 %) par rapport au bras placebo (8 %). Toutefois, une élévation des taux sériques d’ALAT, associée à une augmentation des taux de bilirubine, a été observée chez un faible pourcentage de patients et s’est révélée similaire dans les deux bras de traitement. Voir le tableau 3 de la rubrique Pharmacodynamie pour plus d’informations sur la fréquence des élévations des taux d’ALAT post-traitement. Chez les patients traités par lamivudine, la majorité des élévations des taux d’ALAT post-traitement se sont produites entre 8 et 12 semaines après l’arrêt du traitement. La plupart de ces événements se sont résolus spontanément bien que quelques cas d’issue fatale aient été observés. Les patients pour lesquels le traitement par Zeffix est arrêté doivent faire l’objet d’une surveillance clinique régulière, ainsi que d’un suivi des marqueurs sériques de la fonction hépatique (taux d’ALAT et de bilirubine) pendant au moins 4 mois, puis en fonction de l’évolution des signes cliniques.
Exacerbation de l’hépatite chez les patients atteints d’une cirrhose décompensée : le risque de réplication virale est plus grand chez les patients transplantés et chez les patients atteints de cirrhose décompensée. En raison de l’altération de la fonction hépatique chez ces patients, une réactivation de l’hépatite à l’arrêt du traitement ou une perte d’efficacité pendant le traitement par la lamivudine peut conduire à une décompensation sévère, voire fatale. Pendant le traitement, ces patients doivent faire l’objet (au moins 1 fois par mois) d’un suivi des paramètres cliniques, virologiques et sérologiques associés à l’hépatite B, des fonctions rénale et hépatique, et de la réponse antivirale. En cas d’arrêt du traitement (quelle qu’en soit la raison), ces patients doivent faire l’objet d’un même suivi pendant une période d’au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Le suivi des paramètres biologiques sanguins doit inclure au minimum : ALAT, bilirubine, albumine, urée, créatinine ainsi que le statut virologique du patient : antigène – anticorps VHB et concentrations sériques en ADN du VHB, si possible. Les patients ayant des signes d’insuffisance hépatique pendant ou après traitement doivent être surveillés plus fréquemment et autant que nécessaire.

En cas de réactivation de l’hépatite après arrêt du traitement, les données disponibles ne sont pas encore suffisantes pour permettre d’apprécier l’intérêt d’une reprise du traitement par la lamivudine.

Co-infection par le VIH :: Chez les patients co-infectés par le VIH et actuellement traités ou susceptibles d’être traités par la lamivudine ou par l’association lamivudine-zidovudine, la dose de lamivudine prescrite pour l’infection par le VIH (habituellement 150 mg 2 fois par jour en association à d’autres antirétroviraux) doit être maintenue. Chez les patients co-infectés par le VIH et ne nécessitant pas de traitement antirétroviral, il existe un risque de mutation du VIH lors de l’utilisation de la lamivudine seule pour le traitement de l’hépatite B chronique.

Transmission de l’hépatite B :: Il n’existe pas d’information disponible sur la transmission maternofoetale du virus de l’hépatite B chez les femmes enceintes recevant un traitement par la lamivudine. Il convient donc de suivre les schémas thérapeutiques classiquement recommandés pour immuniser les nourrissons contre le virus de l’hépatite B.; Les patients doivent être informés qu’il n’a pas été prouvé que le traitement par la lamivudine réduise le risque de transmission du virus de l’hépatite B à d’autres personnes. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose :: Des cas d’acidose lactique (en l’absence d’hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie sévère et une stéatose hépatique, ont été rapportés après administration d’analogues nucléosidiques. Zeffix appartenant à la classe des analogues nucléosidiques, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d’élévation rapide des taux de transaminases (ALAT), d’hépatomégalie évolutive ou d’acidose métabolique/lactique d’étiologie inconnue. Des troubles digestifs bénins, tels que nausées, vomissements et douleurs abdominales, peuvent être révélateurs d’un début d’acidose lactique. Des cas graves, parfois d’issue fatale, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une élévation des taux de lactate sérique. L’administration d’analogues nucléosidiques devra se faire avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risque connus d’atteinte hépatique ou de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l’alcool). Les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et traités par interféron alpha et ribavirine peuvent présenter un risque accru. Ces patients devront faire l’objet d’une étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial :: Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques. Les principaux effets indésirables rapportés ont été des affections hématologiques (anémie, neutropénie), des troubles du métabolisme (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Les troubles neurologiques peuvent être transitoires ou permanents. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques devra faire l’objet d’un suivi clinique et biologique et d’un bilan approfondi à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur.; Zeffix ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l’emtricitabine.

Solution buvable :: Intolérance à certains excipients :; Ce médicament est contre-indiqué pour les patients présentant des troubles héréditaires rares tels une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit en sucrase-isomaltase.; Les patients diabétiques doivent être informés que chaque dose de solution buvable (100 mg = 20 ml) contient 4 g de saccharose.; La solution buvable contient du parahydroxybenzoate de propyle et du parahydroxybenzoate de méthyle. Ces substances peuvent causer des réactions allergiques chez certains patients. Il se peut que cette réaction soit retardée.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

La probabilité d’interactions métaboliques est faible en raison du métabolisme réduit, d’une faible liaison aux protéines plasmatiques et de l’élimination essentiellement rénale sous forme inchangée de la lamivudine.

La lamivudine est essentiellement éliminée au niveau rénal par sécrétion tubulaire active via le système de transport cationique organique. Les interactions potentielles avec des médicaments coadministrés doivent donc être envisagées, notamment s’il s’agit de produits dont la principale voie d’élimination est une sécrétion rénale active via le système de transport cationique organique (exemple : triméthoprime). D’autres médicaments (exemple : ranitidine ou cimétidine) éliminés partiellement par ce mécanisme n’ont pas montré d’interaction avec la lamivudine.

Il ne devrait pas exister d’interactions cliniquement significatives entre la lamivudine et les produits éliminés en forte proportion par sécrétion anionique organique active ou par filtration glomérulaire.

L’administration concomitante de triméthoprime et de sulfaméthoxazole (à la dose de 160 mg et 800 mg) entraîne une augmentation d’environ 40 % de l’exposition à la lamivudine. La lamivudine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du triméthoprime ni sur celle du sulfaméthoxazole. Si ces deux traitements sont prescrits de manière concomitante, il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie de la lamivudine, sauf en cas d’insuffisance rénale.

Une augmentation modérée de la Cmax (28 %) de la zidovudine a été observée lors de la coadministration de lamivudine. Cependant, l’imprégnation totale (ASC) à la zidovudine n’est pas modifiée de façon significative. La zidovudine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (cf Pharmacocinétique).

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la lamivudine et l’interféron alpha lorsque ces deux médicaments sont coadministrés. Aucun signe d’interaction cliniquement significative n’a été décelé chez des patients traités simultanément par la lamivudine et des médicaments immunosuppresseurs d’usage courant (exemple : ciclosporine A). Néanmoins, aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

De nombreuses données chez la femme enceinte (plus de 1000 issues de grossesses exposées) n’indiquent pas de toxicité malformative. Zeffix peut être utilisé pendant la grossesse si le traitement est justifié d’un point de vue clinique.

Dans le cas d’une grossesse survenant chez une patiente en cours de traitement par lamivudine, la possibilité d’une récidive de l’hépatite à l’arrêt du traitement devra être prise en considération.

Allaitement :

Sur la base des données issues de plus de 130 paires mère-enfant traitées pour leur infection par le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaitant de mères traitées pour leur infection par le VIH sont très faibles (environ 0,06 à 4 % des concentrations sériques chez la mère) et diminuent progressivement jusqu’à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l’âge de 24 semaines. La quantité totale de lamivudine ingérée par un nourrisson allaité est très faible et par conséquent susceptible d’entraîner une imprégnation produisant un effet antiviral suboptimal. L’infection de la mère par le virus de l’hépatite B ne constitue pas une contre-indication à l’allaitement à condition que le nouveau-né bénéficie à la naissance de mesures efficaces de prévention contre l’infection par le VHB ; par ailleurs, aucun lien entre une faible concentration de lamivudine présente dans le lait maternel et la survenue d’effets indésirables chez le nourrisson allaité n’a été mis en évidence. L’allaitement peut donc être envisagé chez les mères traitées par la lamivudine dans le cadre de leur infection par le VHB, tout en tenant compte du bénéfice attendu de l’allaitement pour l’enfant et de celui du traitement pour la mère. Dans le cas d’une transmission du VHB de la mère à l’enfant malgré une prophylaxie adéquate, l’arrêt de l’allaitement devra être envisagé en vue de réduire le risque d’apparition de mutants résistants à la lamivudine chez l’enfant.

fécondité :

Pas de données disponibles à ce jour.

Dysfonctionnement mitochondrial :

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

L’incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques (à l’exception d’une élévation des ALAT et des CPK, cf ci-dessous) a été similaire chez les patients sous placebo et ceux traités par la lamivudine. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été : malaise et fatigue, infections des voies respiratoires, gêne au niveau de la gorge et des amygdales, céphalées, douleur ou gêne abdominale, nausées, vomissements et diarrhée.

Les réactions indésirables sont listées ci-dessous par classe de systèmes d’organes et selon leur fréquence. La fréquence est précisée seulement pour les réactions considérées comme au moins possiblement liées à la lamivudine. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à <= 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

L’attribution des catégories de fréquence aux effets indésirables est principalement basée sur l’expérience acquise au cours des essais cliniques, incluant 1171 patients atteints d’hépatite B chronique et ayant reçu 100 mg de lamivudine.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence non connue : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Rare : angioedème.

Affections hépatobiliaires :

Très fréquent : élévation des ALAT (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Des exacerbations de l’hépatite, mises en évidence principalement par des élévations des taux sériques d’ALAT, ont été rapportées pendant le traitement et après l’arrêt de la lamivudine. La plupart de ces effets ont disparu spontanément, cependant, quelques décès ont été très rarement observés (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, prurit

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : élévations des CPK, troubles musculaires incluant myalgies et crampes^*.
Fréquence indéterminée : rhabdomyolyses.

^* Dans les essais de phase III, la fréquence de ces effets indésirables observée dans le groupe lamivudine n’était pas supérieure à celle observée dans le groupe placebo.

Des cas de pancréatite et de neuropathie périphérique (ou paresthésies) ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH. L’incidence de ces troubles chez les patients traités pour une hépatite B chronique était similaire dans les groupes lamivudine et placebo.

Des cas d’acidose lactique parfois fatale, associés habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont aussi été observés chez des patients infectés par le VIH traités par une association d’analogues nucléosidiques. Quelques rares cas d’acidose lactique ont été rapportés chez des patients traités par la lamivudine pour leur hépatite B.

SURDOSAGE

Chez l’animal, l’administration unique de très fortes doses de lamivudine n’a pas entraîné de toxicité d’organe spécifique. Chez l’homme, peu de données sont disponibles sur les conséquences de l’ingestion de doses massives de lamivudine. Dans les cas de surdosage rapportés, aucun décès n’a été observé et l’évolution a été favorable sans qu’aucun signe ou symptôme spécifique n’ait été identifié.

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est néanmoins nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (code ATC : J05AF05).

La lamivudine est un agent antiviral très actif contre le virus de l’hépatite B dans toutes les lignées cellulaires testées et chez des animaux infectés expérimentalement.

Dans les cellules infectées ou saines, la lamivudine est transformée en un métabolite triphosphate (TP), qui constitue la forme active de la molécule mère. In vitro, la demi-vie intracellulaire du dérivé triphosphaté au sein des hépatocytes varie entre 17 et 19 heures. La lamivudine triphosphate se comporte comme substrat de la polymérase du virus de l’hépatite B (VHB). L’incorporation de lamivudine-TP dans le génome du VHB bloque la formation de l’ADN et sa réplication ultérieure.

La lamivudine-TP n’interfère pas avec le métabolisme cellulaire normal des désoxynucléotides et n’inhibe que faiblement les polymérases alpha et bêta de l’ADN des cellules de mammifères. En outre, la lamivudine-TP agit peu sur le contenu en ADN des cellules de mammifères.

Lors de tests visant à évaluer les effets potentiels de la lamivudine sur la structure, le contenu en ADN et la fonction des mitochondries, la lamivudine n’a pas induit de signes toxiques notables. La lamivudine a un très faible potentiel de réduction du contenu en ADN mitochondrial. Elle n’est pas incorporée de façon permanente dans l’ADN des mitochondries et n’agit pas comme un antagoniste de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial.

Expérience clinique :

Expérience chez des patients Ag HBe positifs ayant une hépatite B chronique compensée :

Au cours d’études contrôlées, un traitement d’une année par la lamivudine a :

supprimé de manière significative la réplication de l’ADN du VHB (34 à 57 % des patients avaient un taux inférieur aux limites de détection ; Méthode d’hybridation Abbott Genostics ; limite inférieure de détection < 1,6 pg/ml) ;
normalisé le taux des ALAT (40 à 72 % des patients) ;
induit une séroconversion de l’Ag HBe (disparition de l’Ag HBe et détection des anticorps anti-HBe avec disparition de l’ADN du VHB [déterminé par des méthodes standards] ; 16 à 18 % des patients) ;
amélioré l’histologie (38 à 52 % des patients ont eu une diminution de 2 points ou plus de leur score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell [HAI]) ;
réduit la progression de la fibrose (3 à 17 % des patients) et celle de la cirrhose.

La poursuite du traitement pendant 2 années supplémentaires chez des patients n’ayant pas développé de séroconversion Ag HBe a permis de continuer à améliorer la fibrose septale, comme démontré dans des études contrôlées après 1 an de traitement initial. Les patients 41/82 (50 %) avec mutant YMDD et les patients 40/56 (71 %) sans mutant YMDD ont eu une amélioration de l’inflammation hépatique. Les patients 19/30 (63 %) sans mutant YMDD et les patients 22/44 (50 %) avec variant ont eu une amélioration de la fibrose septale. 5 % (3/56) des patients sans mutant YMDD et 13 % (11/82) des patients avec mutant YMDD ont montré une aggravation de leur inflammation hépatique par rapport à la période avant traitement. L’évolution vers la cirrhose s’est produite chez 4/68 (6 %) des patients avec mutant YMDD et chez aucun patient sans variant YMDD.

Dans une étude avec prolongation du traitement réalisée chez des patients asiatiques (NUCB3018), le taux de séroconversion Ag HBe et la normalisation du taux d’ALAT au terme de la 5^e année de traitement étaient respectivement de 48 % (26/58) et 47 % (15/32). Chez les patients avec un taux élevé d’ALAT, la séroconversion Ag HBe était augmentée ; 77 % (20/26) des patients ayant un taux d’ALAT à l’inclusion > 2 x LSN ont eu une séroconversion. Au terme des 5 années, tous les patients avaient un taux d’ADN du VHB indétectable ou en dessous de celui avant traitement.

Les résultats complémentaires issus de cette étude, présentés en fonction de la présence ou non de la mutation YMDD, sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité à 5 ans en fonction du statut YMDD (étude asiatique : NUCB3018).

Présence ou non du mutant YMDD	Patients, % (nombre)
Présence ou non du mutant YMDD	Présence YMDD⁽¹⁾	Absence YMDD⁽¹⁾
Séroconversion Ag HBe :
Ensemble des patients	38 (15/40)	72 (13/18)
Patients avec taux d’ALAT à l’inclusion <= 1 x LSN⁽²⁾	9 (1/11)	33 (2/6)
Patients avec taux d’ALAT à l’inclusion > 2 x LSN	60 (9/15)	100 (11/11)
Taux d’ADN du VHB indétectable :
A l’inclusion⁽³⁾	5 (2/40)	6 (1/18)
A la semaine 260⁽⁴⁾ :
– Négatif	8 (2/25)	0
– Positif et < l’inclusion	92 (23/25)	100 (4/4)
– Positif et > l’inclusion	0	0
Retour à la normale du taux d’ALAT :
A l’inclusion :
– Normal	28 (11/40)	33 (6/18)
– > la normale	73 (29/40)	67 (12/18)
A la semaine 260 :
– Normal	46 (13/28)	50 (2/4)
– > la normale et < l’inclusion	21 (6/28)	0
– > la normale et > l’inclusion	32 (9/28)	50 (2/4)

⁽¹⁾ Sont considérés comme patients mutant YMDD ceux avec plus de 5 % de mutant YMDD du VHB, quelle que soit la date du contrôle annuel au cours des 5 années de traitement ; sont comptabilisés comme non mutant YMDD les patients avec plus de 95 % de VHB du type sauvage, à tous les contrôles annuels, durant les 5 années de traitement.

⁽²⁾ Limite supérieure de la normale.

⁽³⁾ Méthode d’hybridation Abbott Genostics (limite inférieure de détection < 1,6 pg/ml).

⁽⁴⁾ Méthode Chiron Quantiplex (limite inférieure de détection 0,7 Meq/ml).

Des données comparatives d’histologie étaient également disponibles en fonction de la présence ou non du mutant YMDD, mais elles étaient limitées à 3 ans. Parmi les patients avec mutant YMDD du VHB, 18/39 (46 %) ont présenté une amélioration de l’activité nécro-inflammatoire et 9/39 (23 %) une aggravation. Chez les patients sans mutant, 20/27 (74 %) ont présenté une amélioration et 2/27 (7 %) une aggravation de l’activité nécro-inflammatoire.

Après séroconversion Ag HBe, la réponse sérologique et la rémission clinique sont généralement durables après arrêt du traitement par la lamivudine. Toutefois, une rechute peut survenir après une séroconversion. Dans une étude de suivi à long terme de patients ayant préalablement présenté une séroconversion et arrêté leur traitement par lamivudine, une rechute virologique tardive est survenue chez 39 % des patients. Par conséquent, après séroconversion Ag HBe, les patients doivent être périodiquement suivis afin de s’assurer que les réponses sérologique et clinique soient bien maintenues. Chez les patients pour lesquels la réponse sérologique n’est pas durablement maintenue, la reprise du traitement par lamivudine ou par un autre agent antiviral devra être envisagée afin de contrôler de nouveau l’infection à VHB.

Après 1 an de traitement, chez des patients suivis pendant 16 semaines après l’arrêt du traitement, les élévations des taux d’ALAT mesurées à l’arrêt du traitement se sont révélées plus fréquentes dans le groupe lamivudine que dans le groupe placebo. Le tableau 3 présente une comparaison après traitement des élévations des taux d’ALAT, de la 52^e à la 68^e semaine, entre les patients ayant arrêté leur traitement par lamivudine à la 52^e semaine et ceux, au sein des mêmes études, ayant reçu un placebo pendant toute la durée du traitement. Le pourcentage de patients avec une élévation des taux d’ALAT après traitement, associée à une augmentation des taux de bilirubine, était faible et similaire chez les patients des groupes lamivudine et placebo.

Tableau 3 : Élévation des taux d’ALAT après arrêt du traitement dans 2 études contre placebo chez des adultes.
Valeurs anormales	Nombre de patients avec élévation du taux d’ALAT/ nombre de patients suivis⁽¹⁾
Valeurs anormales	Lamivudine	Placebo
ALAT >= 2 x la valeur à l’inclusion	37/137 (27 %)	22/116 (19 %)
ALAT >= 3 x la valeur à l’inclusion⁽²⁾	29/137 (21 %)	9/116 (8 %)
ALAT >= 2 x la valeur à l’inclusion et > 500 UI/l en valeur absolue du taux d’ALAT	21/137 (15 %)	8/116 (7 %)
ALAT >= 2 x la valeur à l’inclusion et taux de bilirubine > 2 x LSN⁽³⁾ et taux de bilirubine >= 2 x la valeur à l’inclusion	1/137 (0,7 %)	1/116 (0,9 %)

⁽¹⁾ Chaque patient peut figurer dans une ou plusieurs catégories.

⁽²⁾ Comparable à une toxicité de grade 3 d’après les critères modifiés de l’OMS.

⁽³⁾ Limite supérieure de la normale.

Expérience chez les patients atteints d’hépatite B chronique Ag HBe négatifs :

Les données initiales montrent que l’efficacité de la lamivudine, après 1 an de traitement, est similaire chez des patients Ag HBe négatifs et Ag HBe positifs, avec :

71 % des patients ayant un taux d’ADN du VHB en dessous de la limite de détection ;
67 % des patients ayant une normalisation des ALAT ;
38 % des patients présentant une amélioration du score de Knodell.

A l’arrêt du traitement par la lamivudine, la majorité des patients (70 %) ont eu de nouveau une réplication virale. Les données sont issues d’une étude prolongée chez des patients Ag HBe négatifs (NUCAB3017) traités par la lamivudine. Après 2 années de traitement dans cette étude, les taux d’ALAT sont revenus à la normale et les taux d’ADN du VHB indétectables chez respectivement 30/69 (43 %) et 32/68 (47 %) des patients et une amélioration du score nécro-inflammatoire a pu être observée chez 18/49 (37 %) des patients. Chez les patients sans mutant YMDD du VHB, 14/22 (64 %) ont montré une amélioration de leur score nécro-inflammatoire et 1/22 (5 %) ont vu une dégradation par comparaison avant traitement. Chez les patients avec mutant, 4/26 (15 %) ont montré une amélioration de leur score nécro-inflammatoire et 8/26 (31 %) ont vu une dégradation par comparaison avant traitement. Aucun patient n’a développé de cirrhose, quel que soit le groupe.

Fréquence de l’émergence du mutant YMDD du VHB et impact sur la réponse au traitement :: La lamivudine en monothérapie a entraîné la sélection du mutant YMDD chez approximativement 24 % des patients après 1 an de traitement, pouvant aller jusqu’à 69 % après 5 ans de traitement. Le développement du mutant YMDD est associé à une diminution de la réponse au traitement chez certains patients, comme mis en évidence par l’augmentation des taux d’ADN du VHB et d’ALAT, comparativement aux taux précédents sous traitement, par la progression de signes et symptômes de l’hépatite et/ou l’aggravation des résultats nécro-inflammatoires. La prise en charge optimale des patients avec mutant YMDD du VHB n’a pas encore été établie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Dans une étude en double aveugle chez les patients atteints d’hépatite B chronique compensée avec mutant YMDD (NUC20904), présentant une diminution de la réponse virologique et biochimique à la lamivudine (n = 95), l’ajout de 10 mg d’adéfovir dipivoxil par jour au traitement en cours (100 mg de lamivudine), pendant 52 semaines, a résulté en une diminution médiane du taux d’ADN du VHB de 4,6 log10 copies/ml, comparativement à une augmentation médiane de 0,3 log10 copies/ml chez les patients recevant la lamivudine en monothérapie. Les taux d’ALAT sont revenus à la normale chez 31 % (14/45) des patients traités par l’association vs 6 % (3/47) des patients recevant uniquement la lamivudine. La suppression virale a été maintenue (étude de suivi NUC20917) au cours de la deuxième année de traitement (jusqu’à la semaine 104) chez les patients traités par l’association, avec une amélioration persistante de la réponse virologique et biochimique.; Dans une étude rétrospective visant à déterminer les facteurs associés au rebond virologique, 159 patients asiatiques, Ag HBe positifs et traités par lamivudine, ont été suivis sur une période médiane de presque 30 mois. Le risque de développer une mutation YMDD était de 60 % chez les patients dont les taux d’ADN du VHB étaient supérieurs à 200 copies/ml après 6 mois (24 semaines) de traitement par lamivudine, comparé à 8 % pour les patients avec un taux d’ADN du VHB inférieur à 200 copies/ml. Au taux limite de 1000 copies/ml, le risque de développer une mutation YMDD était de 63 % versus 13 % (études NUCB3009 et NUCB3018).

Expérience chez les patients atteints d’hépatite décompensée :: La réalisation d’études contrôlées versus placebo n’a pas été jugée appropriée chez les patients ayant une atteinte hépatique décompensée. Dans les études non contrôlées où la lamivudine a été administrée, avant et pendant une transplantation, une suppression de l’ADN du VHB et une normalisation du taux d’ALAT ont été démontrées. La poursuite du traitement par la lamivudine après la transplantation a permis une diminution de la réinfection du greffon par le VHB, une augmentation de la perte de l’Ag HBs, et un taux de survie à 1 an de 76 à 100 %.; En raison de l’immunosuppression associée, le taux d’émergence du mutant YMDD après 52 semaines de traitement a été, comme attendu, plus important (36 à 64 %) chez les patients transplantés hépatiques que chez les patients immunocompétents avec hépatite B chronique (14 à 32 %).; Quarante patients (Ag HBe négatif ou positif) avec soit une maladie hépatique décompensée, soit un virus à VHB récurrent suite à une transplantation hépatique, et un mutant YMDD, ont aussi été inclus dans un bras en ouvert de l’étude NUC20904. L’ajout de 10 mg d’adéfovir dipivoxil par jour au traitement par la lamivudine (100 mg), pendant 52 semaines, a résulté en une diminution médiane du taux d’ADN du VHB de 4,6 log10 copies/ml. Une amélioration de la fonction hépatique a également été observée après 1 année de traitement. Ce niveau de suppression virale a été maintenu (étude de suivi NUC20917) chez les patients traités par l’association au cours de la deuxième année de traitement (jusqu’à la semaine 104) et la plupart des patients ont présenté une amélioration des marqueurs de la fonction hépatique et ont continué à retirer un bénéfice clinique.

Expérience chez les patients atteints d’hépatite B chronique avec fibrose avancée et cirrhose :: Dans une étude contrôlée par placebo chez 651 patients avec une hépatite B chronique cliniquement compensée et avec une fibrose ou une cirrhose histologiquement confirmée, le traitement par la lamivudine (durée médiane : 32 mois) a significativement diminué le taux global de progression de la maladie (34/436, 7,8 % pour la lamivudine vs 38/215, 17,7 % pour le placebo, p = 0,001) ; ceci a été mis en évidence par une réduction significative de la proportion de patients avec augmentation du score de Child-Pugh (15/436, 3,4 % vs 19/215, 8,8 %, p = 0,023) et des patients ayant développé un carcinome hépatocellulaire (17/436, 3,9 % vs 16/215, 7,4 %, p = 0,047). Le taux de progression globale de la pathologie dans le groupe lamivudine était plus élevé pour les patients dont l’ADN virale du mutant YMDD était détectable (23/209, 11 %) comparé aux patients sans mutant YMDD. Cependant, la progression de la maladie chez les patients YMDD dans le groupe lamivudine était inférieure à celle du groupe placebo (respectivement 23/209, 11 % vs 38/214, 18 %). Au cours de cette étude, une séroconversion Ag HBe a été confirmée chez 47 % (118/252) des patients traités par lamivudine et 93 % (320/345) des patients traités par lamivudine avaient un ADN du VHB indétectable (VERSANT [version 1], méthode bDNA, limite inférieure de détection < 0,7 MEq/ml).

Expérience chez les enfants et les adolescents :: La lamivudine a été administrée à des enfants et des adolescents atteints d’hépatite B chronique non décompensée au cours d’une étude contrôlée versus placebo portant sur 286 patients âgés de 2 à 17 ans. Les enfants inclus dans cette étude présentaient pour la plupart une hépatite B minime. Les enfants âgés de 2 à 11 ans ont reçu une dose de 3 mg/kg en une prise par jour (sans dépasser 100 mg par jour) et les adolescents de 12 ans et plus, une dose de 100 mg en une prise par jour. Cette posologie nécessite encore d’être validée. Les taux de séroconversion Ag HBe (détection des anticorps anti-HBe avec disparition de l’Ag HBe et de l’ADN du VHB) ne se sont pas révélés significativement différents entre le placebo et la lamivudine dans cette population (taux respectifs à 1 an : 13 % (12/95) dans le groupe placebo vs 22 % (42/191) dans le groupe lamivudine ; p = 0,057). L’incidence de la mutation YMDD était similaire à celle observée chez les adultes, et allait de 19 % à 52 semaines et jusqu’à 45 % chez les patients recevant de la lamivudine pendant 24 mois sans interruption.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La lamivudine est bien absorbée au niveau gastro-intestinal et la biodisponibilité de la lamivudine administrée par voie orale se situe normalement entre 80 et 85 % chez l’adulte. Après administration orale, le temps moyen (Tmax) d’obtention de la concentration sérique maximale (Cmax) est d’environ 1 heure. A la dose thérapeutique (100 mg une fois par jour), la valeur de la Cmax est de l’ordre de 1,1 à 1,5 µg/ml et celle de la concentration résiduelle de 0,015 à 0,02 µg/ml.; L’administration de la lamivudine au cours d’un repas entraîne un allongement de la valeur du Tmax et une diminution de la valeur de la Cmax (jusqu’à 47 %). Cependant, la quantité de lamivudine absorbée (ASC) demeure inchangée, de sorte que la lamivudine peut être administrée indifféremment pendant ou en dehors des repas.

Distribution :: Après administration intraveineuse, le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg. La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle des doses thérapeutiques et sa liaison aux protéines plasmatiques, en particulier l’albumine, est faible.; Un petit nombre d’observations indique que la lamivudine pénètre dans le système nerveux central et passe dans le liquide céphalorachidien (LCR). Le rapport moyen entre les concentrations de lamivudine observées dans le LCR et le sérum 2 à 4 heures après la prise orale du médicament était d’environ 0,12.

Biotransformation :: La lamivudine est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’un métabolisme hépatique limité (5 à 10 %) et d’une faible liaison aux protéines plasmatiques.

Élimination :: La clairance systémique moyenne de la lamivudine est approximativement de 0,3 l/h/kg. Sa demi-vie d’élimination observée varie entre 5 et 7 heures. La majeure partie de la lamivudine est éliminée sous forme inchangée dans les urines, après filtration glomérulaire et sécrétion active (système de transport cationique organique). La clairance rénale représente environ 70 % de l’élimination de la lamivudine.

Populations spécifiques :

Chez les patients ayant une insuffisance rénale, l’élimination de la lamivudine est altérée. Il est donc nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (cf Posologie et Mode d’administration).
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la pharmacocinétique de la lamivudine est inchangée.
Chez des patients ayant bénéficié d’une transplantation hépatique, les données sont limitées ; chez ces patients, une altération de la fonction hépatique n’a pas de retentissement significatif sur la pharmacocinétique de la lamivudine, sauf si l’atteinte hépatique est associée à une atteinte rénale.
Chez les patients âgés, le profil pharmacocinétique de la lamivudine suggère que la diminution de la fonction rénale associée à l’âge n’a pas d’influence cliniquement significative sur l’exposition à la lamivudine, sauf si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min (cf Posologie et Mode d’administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études de toxicologie animale, l’administration de fortes doses de lamivudine n’a pas entraîné de toxicité majeure d’organe. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur certains marqueurs des fonctions hépatique et rénale ont été observés, avec une diminution occasionnelle du poids du foie. Les seuls effets cliniquement pertinents étaient une diminution du nombre de globules rouges et une neutropénie. Cependant, ces troubles biologiques ont rarement été observés au cours des essais cliniques.

La lamivudine ne s’est pas avérée mutagène dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec de nombreux autres analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans un test de cytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris. La lamivudine n’est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d’obtenir des concentrations plasmatiques environ 60 à 70 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l’homme. L’activité mutagène in vitro de la lamivudine n’ayant pas été confirmée par les tests in vivo, la lamivudine ne devrait pas entraîner de risque génotoxique chez les patients sous traitement.

Les études de reproduction réalisées chez l’animal ont montré que le traitement par la lamivudine n’a pas eu d’effet tératogène ni d’effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles. La lamivudine induit une létalité embryonnaire précoce chez la lapine gravide exposée à des concentrations de lamivudine comparables à celles obtenues chez l’être humain. Ceci n’a pas été observé chez le rat femelle, même après une exposition systémique très élevée.

Les résultats des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris avec la lamivudine n’ont pas montré de potentiel carcinogène pertinent pour l’homme.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Comprimé :

Durée de conservation :: 3 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Solution buvable :

Durée de conservation :: 2 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après la première ouverture du flacon : 1 mois.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastroentérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.
Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/99/114/001 ; CIP 3400935196712 (RCP rév 26.11.2010) cp.
	EU/1/99/114/003 ; CIP 3400935196941 (RCP rév 26.11.2010) sol buv.

Mis sur le marché en 1999.


Prix :	90.44 euros (28 comprimés).
	41.75 euros (flacon de 240 ml, solution buvable).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9212525 (comprimé) : 2.569 euros.
	UCD 9212531 (flacon de solution buvable) : 30.840 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Titulaire de l’AMM : Glaxo Group Ltd, Greenford Road, Greenford, Middlesex UB6 ONN, Royaume-Uni.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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