ZOMACTON® 10 mg/ml

somatropine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche à blanc cassé) et solvant pour solution injectable SC à 10 mg/ml : Flacon de poudre + seringue préremplie de solvant de 1 ml, boîte unitaire.

Le système ZomaJet Vision X comprend :

1 adaptateur flacon (fourni avec Zomacton 10 mg/ml).
1 stylo ZomaJet Vision X (ACL 3401048125682).
Têtes d’injection sans aiguille, boîte de 13 :
- type A (ACL 3401048125743) ;
- type B (ACL 3401048125804) ;
- type C (ACL 3401048125972).

COMPOSITION

	p ml^*
Somatropine^** (DCI)	10 mg

Excipients : mannitol, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate monosodique dihydraté.

Solvant : métacrésol, eau ppi.

^* après reconstitution pour un flacon.

^** produite sur cellules d’Escherichia coli par la technique de l’ADN recombinant.

INDICATIONS

Traitement à long terme des enfants présentant un retard de croissance lié à un déficit de sécrétion de l’hormone de croissance.
Traitement à long terme d’un retard de croissance lié au syndrome de Turner, confirmé par analyse chromosomique.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Un traitement par Zomacton doit être réalisé seulement sous la responsabilité d’un médecin spécialiste qualifié, ayant l’expérience du suivi des patients présentant un déficit en hormone de croissance.

La posologie de Zomacton doit être adaptée à chaque patient.

La durée du traitement, en général de plusieurs années, dépend du bénéfice thérapeutique maximal obtenu.

L’administration sous-cutanée d’hormone de croissance peut entraîner une raréfaction ou une augmentation du tissu adipeux au site d’injection. Il est donc préférable d’alterner les sites d’injection.

Déficit de sécrétion de l’hormone de croissance :: En général, la dose recommandée est de 0,17 à 0,23 mg/kg de poids corporel par semaine (soit environ 4,9 à 6,9 mg/m² de surface cutanée) répartie en 6 à 7 injections SC par semaine (soit une injection quotidienne de 0,02 à 0,03 mg/kg de poids corporel ou 0,7 à 1,0 mg/m² de surface cutanée).; La dose totale hebdomadaire de 0,27 mg/kg ou 8 mg/m² de surface cutanée ne devra pas être dépassée (soit jusqu’à 0,04 mg/kg/jour).; Coût du traitement journalier : 0,57 à 0,85 euro(s)/kg de poids corporel.

Syndrome de Turner :: En général, la posologie recommandée est de 0,33 mg/kg de poids corporel par semaine (approximativement 9,86 mg/m² de surface corporelle) répartie en 6 à 7 injections SC par semaine (soit une injection quotidienne de 0,05 mg/kg de poids corporel ou 1,40 à 1,63 mg/m² de surface cutanée).; Coût du traitement journalier : 1,42 euro(s)/kg de poids corporel.

Pour les instructions pour l’utilisation et la manipulation, cf Modalités de manipulation et d’élimination.

Mode d’administration :

La dose requise de Zomacton 10 mg/ml est administrée au moyen du dispositif sans aiguille Zomajet Vision X ou avec une seringue ordinaire.

Les instructions spécifiques à l’usage de Zomajet Vision X sont données dans une brochure fournie avec le dispositif.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la somatropine ou à l’un des excipients.
Tout signe témoin de tumeurs malignes actives. Les néoplasmes intracrâniens doivent être inactifs et le traitement antitumoral doit être terminé avant la mise en place du traitement.
La somatropine ne doit pas être utilisée pour stimuler la croissance chez les enfants dont les épiphyses sont soudées.
Le traitement par la somatropine est contre-indiqué chez les patients présentant un état critique aigu, souffrant de complications secondaires à une intervention à coeur ouvert, à une intervention chirurgicale abdominale, à un polytraumatisme, à une insuffisance respiratoire aiguë ou un état similaire.
Chez les enfants souffrant d’une maladie rénale chronique, le traitement par la somatropine devra être interrompu en cas de transplantation rénale.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

De très rares cas de myosite ont été observés et pourraient être liés au métacrésol employé comme conservateur. En cas de myalgie ou de douleur disproportionnée au site d’injection, la possibilité d’une myosite doit être envisagée et, si elle est confirmée, il conviendra d’utiliser une formulation de Zomacton sans métacrésol.

Zomacton n’est pas indiqué dans le traitement à long terme des enfants qui ont un déficit de croissance lié à un syndrome de Prader-Willi, confirmé par caryotype, sauf en cas d’un déficit en hormone de croissance associé. Des cas d’apnée du sommeil et de mort subite survenant après l’initiation d’un traitement par l’hormone de croissance ont été rapportés chez des enfants ayant un syndrome de Prader-Willi qui présentaient un ou plusieurs facteurs de risque suivants : obésité sévère, antécédents d’obstruction des voies respiratoires ou d’apnée du sommeil ou infection respiratoire d’origine non identifiée.

De rares cas d’hypertension intracrânienne bénigne ont été décrits. En présence de céphalées sévères ou récurrentes, de troubles visuels et de nausées/vomissements, un examen du fond d’oeil est recommandé afin de rechercher un éventuel oedème papillaire. Si celui-ci est confirmé, le diagnostic d’hypertension intracrânienne bénigne doit être considéré et il convient alors d’arrêter le traitement par l’hormone de croissance (cf également Effets indésirables). A ce jour, il n’y a pas suffisamment de données pour orienter la décision clinique chez les patients ayant une hypertension intracrânienne normalisée.

Si le traitement par hormone de croissance est réinstitué, une surveillance attentive des signes d’hypertension intracrânienne s’impose.

Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patients présentant un déficit en hormone de croissance, dont certains avaient été traités par la somatropine. Néanmoins, il n’a pas été montré d’augmentation de l’incidence de la leucémie chez les patients traités par l’hormone de croissance et ne présentant pas de facteurs de prédisposition.

Comme avec tous les produits contenant de la somatropine, un faible pourcentage de patients peut développer des anticorps anti-somatropine. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et ils n’ont pas d’effet sur le taux de croissance. La recherche d’anticorps anti-somatropine doit être effectuée chez tout patient non répondeur au traitement.

L’hormone de croissance augmente la conversion extra-thyroïdienne de T4 en T3 et peut, en tant que telle, révéler une hypothyroïdie infraclinique. La surveillance de la fonction thyroïdienne devra donc être effectuée chez tous les patients. Chez les patients présentant une insuffisance hypophysaire, un traitement substitutif standard doit être étroitement surveillé lors de l’administration du traitement par la somatropine.

La somatropine pouvant induire une résistance à l’insuline, la recherche d’une éventuelle intolérance au glucose doit être effectuée. Chez les patients diabétiques, la dose d’insuline peut nécessiter un ajustement après l’instauration du traitement par la somatropine. Chez les patients souffrant de diabète ou d’intolérance au glucose, une surveillance étroite doit être mise en place pendant le traitement par la somatropine. Zomacton doit aussi être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents familiaux de diabète.
Chez les sujets présentant un déficit en hormone somatotrope secondaire à une lésion intracrânienne, il est recommandé de faire des examens réguliers pour surveiller la possibilité d’une évolution ou d’une récidive de la lésion.

Dans l’un ou l’autre cas, il convient d’arrêter l’administration de Zomacton.

Chez les patients ayant des antécédents d’affections malignes, l’apparition de signes et symptômes de récidive doit être très attentivement surveillée.

Une scoliose peut progresser chez les enfants au cours d’une croissance rapide. Les signes de scoliose doivent être surveillés au cours du traitement par l’hormone de croissance.

Des luxations de la tête fémorale peuvent apparaître plus fréquemment chez les sujets présentant des désordres endocriniens. Tout patient traité par Zomacton et développant une claudication ou se plaignant d’une douleur de la hanche ou du genou doit être examiné par un médecin.

Les effets du traitement par l’hormone de croissance ont été étudiés dans le cadre de deux essais contrôlés versus placebo conduits chez 522 patients adultes gravement malades souffrant de complications à la suite d’une intervention chirurgicale abdominale ou à coeur ouvert, de polytraumatismes accidentels ou d’une insuffisance respiratoire aiguë.

La mortalité a été supérieure (42 % contre 19 %) chez les patients traités par des hormones de croissance (à des doses comprises entre 5,3 et 8 mg/jour) comparativement aux patients ayant reçu un placebo. D’après ces informations, de tels patients ne doivent pas être traités par l’hormone de croissance. En l’absence de données sur l’innocuité de l’hormone de croissance de substitution chez les patients présentant une maladie grave aiguë, il convient d’évaluer les bénéfices pouvant être attendus de la poursuite du traitement avec ses risques potentiels.

Préalablement à l’autorisation de mise sur le marché, l’expérience sur la tolérance locale de l’administration de Zomacton 10 mg/ml avec Zomajet Vision X, dispositif d’injection sans aiguille, a été analysée dans une étude de 12 semaines incluant des enfants caucasiens uniquement.

Chez tous les patients développant une maladie grave aiguë similaire ou autre, les bénéfices possibles du traitement par l’hormone de croissance doivent être appréciés compte tenu des risques existants.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Un traitement concomitant par les glucocorticoïdes inhibe l’effet de la somatropine sur la croissance. Chez les sujets présentant un déficit associé en ACTH, le traitement de substitution par les glucocorticoïdes doit être soigneusement ajusté, afin d’éviter l’effet inhibiteur sur l’hormone de croissance.
Des doses élevées d’androgènes, d’estrogènes ou de stéroïdes anabolisants peuvent accélérer la maturation osseuse et aller ainsi à l’encontre de la croissance staturale du patient.
La somatropine pouvant entraîner une résistance à l’insuline, on peut être amené à modifier la posologie de l’insuline chez les sujets qui reçoivent Zomacton.
Les données fournies par une étude d’interaction conduite chez des adultes présentant un déficit en hormone de croissance suggèrent que l’administration de somatropine pourrait augmenter la clairance de substances connues pour être métabolisées par les isoenzymes du cytochrome P450. En particulier, la clairance des substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (telles que les stéroïdes sexuels, les corticostéroïdes, les antiépileptiques et la ciclosporine) pourrait être augmentée, entraînant une baisse de leur taux plasmatique. On ne connaît pas la signification clinique de ces observations.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Pour Zomacton, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Zomacton pendant la gestation chez l’animal (cf Sécurité préclinique).

En conséquence, Zomacton n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement :

Aucune étude clinique avec les produits contenant de la somatropine n’a été menée chez la femme qui allaite.

En l’absence de données sur la possibilité d’excrétion de la somatropine dans le lait maternel, des précautions doivent donc être prises lors de l’administration de produits contenant de la somatropine chez les femmes qui allaitent.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé avec les produits contenant de la somatropine.

EFFETS INDÉSIRABLES

L’administration sous-cutanée d’hormone de croissance peut entraîner une raréfaction ou une augmentation du tissu adipeux au site d’injection, ainsi qu’une hémorragie ponctuelle et un bleu au site d’injection.

Estimation de la fréquence des effets indésirables : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent	Anémie
Affections cardiaques :
Peu fréquent	Tachycardie, (adulte) hypertension
Rare	(Enfant) hypertension
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent	Vertige
Affections endocriniennes :
Fréquent	Hypothyroïdie
Affections oculaires :
Peu fréquent	OEdème papillaire, diplopie
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent	Vomissements, douleur abdominale, flatulence, nausée
Rare	Diarrhées
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent	(Adulte) oedème, (adulte) oedème périphérique
Fréquent	(Enfant) oedème, (enfant) oedème périphérique, réactions au site d’injection, asthénie
Peu fréquent	Faiblesse, atrophie au site d’injection, saignement au site d’injection, masse au site d’injection, hypertrophie
Affections du système immunitaire :
Fréquent	Formation d’anticorps
Investigations :
Rare	Test de la fonction rénale anormal
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent	(Adulte) hyperglycémie modérée
Fréquent	(Enfant) diminution de la tolérance au glucose
Peu fréquent	Hypoglycémie, hyperphosphatémie
Rare	Diabète de type II
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Très fréquent	(Adulte) arthralgie, (adulte) myalgie
Fréquent	(Enfant) arthralgie, (enfant) myalgie, (adulte) raideurs dans les extrémités
Peu fréquent	Atrophie musculaire, douleur osseuse, syndrome du canal carpien, (enfant) raideurs dans les extrémités
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées :
Fréquent	Tumeurs malignes, tumeurs
Très rare	(Enfant) leucémie
Affections du système nerveux :
Très fréquent	(Adulte) céphalée, (adulte) paresthésie
Fréquent	Maux de tête, hypertonie, (adulte) insomnie
Peu fréquent	Somnolence, nystagmus
Rare	Neuropathie, augmentation de la pression intracrânienne, (enfant) insomnie, (enfant) paresthésie
Affections psychiatriques :
Peu fréquent	Trouble de la personnalité
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent	Incontinence urinaire, hématurie, polyurie, besoin fréquent d’uriner/pollakiurie, urine anormale
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent	Pertes génitales, (adulte) gynécomastie
Très rare	(Enfant) gynécomastie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent	Lipodystrophie, atrophie de la peau, dermatite exfoliative, urticaire, hirsutisme, hypertrophie de la peau

Anticorps anti-somatropine : la protéine somatropine peut donner lieu à la formation d’anticorps. La détermination du pourcentage de la population traitée chez laquelle des anticorps ont été identifiés dépend du produit concerné. Leur capacité de liaison et leurs dosages sont généralement faibles, sans conséquence clinique. Toutefois, la recherche d’anticorps anti-somatropine doit être effectuée en cas d’absence de réponse à la somatropine.
Leucémie : des cas de leucémies (très rares) ont été rapportés chez les enfants présentant un déficit en hormone de croissance, dont certains traités par la somatropine, et ont été inclus dans l’expérience postcommercialisation. Toutefois, l’augmentation de l’incidence de la leucémie sans facteur de prédisposition n’a pas été montrée.
Des cas de luxation de la tête fémorale et de la maladie de Legg-Calve-Perthes ont été rapportés chez des enfants traités par l’hormone de croissance. La luxation de la tête fémorale survient plus fréquemment en cas de désordres endocriniens et la maladie de Legg-Calve-Perthes en cas de petite taille. En revanche, on ne sait pas si la fréquence de ces 2 maladies est plus élevée ou non lors d’un traitement avec la somatropine. Un inconfort, une douleur au niveau de la hanche et du genou doivent évoquer leur diagnostic.
D’autres réactions indésirables peuvent être considérées comme un effet de classe, comme l’hyperglycémie en raison de la diminution de la sensibilité à l’insuline, la baisse du taux de thyroxine libre et l’éventuelle hypertension intracrânienne bénigne.

SURDOSAGE

On ne doit pas dépasser la posologie recommandée de Zomacton.

Bien qu’il n’ait pas été rapporté de surdosage avec Zomacton, on peut supposer qu’un surdosage pourrait entraîner une hypoglycémie initiale, suivie d’une hyperglycémie.

Les effets d’une administration répétée, à long terme, de doses supérieures à celles qui sont recommandées, sont inconnus. Cependant, une telle administration peut conduire à des signes et symptômes similaires aux effets connus de l’excès d’hormone de croissance chez l’homme (par exemple acromégalie).

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : somatropine et analogues (code ATC : H01AC01).

Du fait de la similitude de Zomacton avec l’hormone de croissance humaine d’origine hypophysaire (h-GH) en ce qui concerne la séquence des acides aminés, la longueur de la chaîne (191 AA) et le profil pharmacocinétique, on peut s’attendre à des effets pharmacologiques semblables à ceux de l’hormone endogène.

Croissance osseuse :: L’hormone de croissance entraîne une croissance harmonieuse du squelette chez l’homme. Chez des enfants présentant un déficit confirmé en h-GH, l’administration de Zomacton a provoqué une accélération linéaire de la croissance. L’augmentation de la taille observée après administration de Zomacton est due à un effet de l’hormone au niveau des cartilages de conjugaison des os longs.; Chez les enfants n’ayant pas une concentration de h-GH suffisante, Zomacton entraîne une accélération de la croissance et une élévation des concentrations de IGF-1 (Insulin-like Growth Factor/Somatomedine-C) semblable à celle observée après un traitement par h-GH. On a également observé une augmentation de la concentration moyenne des phosphatases alcalines sériques.

Croissance tissulaire :: En réponse à l’administration de l’hormone de croissance, on observe également une augmentation de la taille des autres tissus, proportionnelle à l’augmentation du poids corporel.; Ces modifications comportent : une croissance accrue du tissu conjonctif, de la peau et des annexes ; un développement du muscle squelettique en augmentant à la fois le nombre et la taille des cellules musculaires ; la croissance du thymus ; une augmentation du volume du foie avec prolifération des cellules et une légère augmentation de la taille des gonades, des surrénales et de la thyroïde.; La croissance disproportionnée de la peau et des os plats et une maturation sexuelle accélérée n’ont pas été rapportées en association avec le traitement par l’hormone de croissance.

Métabolisme protéique, glucidique et lipidique :: L’hormone de croissance a un effet d’épargne sur les protides, avec augmentation du transport des acides aminés dans les tissus. Ces deux actions se conjuguent pour augmenter la synthèse des protéines. Le catabolisme glucidique et la lipogenèse sont diminués sous l’action de l’hormone de croissance. A dose élevée, ou en l’absence d’insuline, l’hormone de croissance agit comme un agent diabétogène, entraînant des effets typiquement observés au cours du jeûne (c’est-à-dire intolérance aux glucides, inhibition de la lipogenèse, mobilisation des graisses et production de corps cétoniques).

Métabolisme des sels minéraux :: Les concentrations en sodium, potassium et phosphore sont maintenues après traitement par l’hormone de croissance. L’élimination accrue de calcium par le rein est compensée par l’augmentation de son absorption intestinale. Les concentrations sériques en calcium ne sont pas significativement modifiées chez les sujets recevant Zomacton ou la h-GH. Une élévation de la concentration sérique des phosphates inorganiques a été observée après administration de Zomacton ou de h-GH. L’accumulation de ces électrolytes traduit une augmentation des besoins au cours de la synthèse tissulaire.

PHARMACOCINÉTIQUE

24 sujets adultes sains ont reçu la somatropine à la dose de 1,67 mg par injection sous-cutanée classique ou par le dispositif d’injection sans aiguille ZomaJet Vision X. Le pic des concentrations plasmatiques d’environ 20 ng/ml est retrouvé 3,5 à 4 heures après l’administration.

Une demi-vie terminale de 2,6 heures est observée après administration du produit avec le dispositif d’injection sans aiguille ZomaJet Vision X. Cette donnée est probablement liée au facteur limitant que représente le processus d’absorption.

Les données provenant d’autres produits contenant de la somatropine suggèrent que la biodisponibilité de la somatropine administrée par voie sous-cutanée est environ de 80 % chez l’adulte sain et que le foie aussi bien que les reins sont des organes importants pour le catabolisme des protéines et l’élimination du produit.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques issues des études classiques de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n’ont révélé aucun risque chez l’homme.

La somatropine obtenue par génie génétique est identique à l’hormone de croissance humaine endogène. Elle possède les mêmes propriétés biologiques et est habituellement administrée aux doses physiologiques. En conséquence, en l’absence d’effet attendu, aucune étude de toxicité générale, de toxicité sur la fonction de la reproduction, en carcinogenèse n’a été effectuée.

INCOMPATIBILITÉS

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C) dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Après reconstitution :: La solution peut être conservée au maximum pendant 28 jours entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur), à l’abri de la lumière.; Le flacon doit être conservé en position verticale.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Reconstitution :: La poudre doit être exclusivement reconstituée en introduisant, dans le flacon, la seringue préremplie contenant le solvant fourni.; Voir la notice pour une description détaillée des instructions pour la reconstitution.; Afin d’éviter la formation de mousse, l’injection de solvant doit se faire de telle sorte que le jet soit dirigé sur la paroi du flacon. Le flacon sera ensuite agité par rotation douce, jusqu’à dissolution complète de la poudre et obtention d’une solution limpide et incolore. Du fait de la nature protéique de Zomacton, une agitation ou un mélange vigoureux sont déconseillés.; Après mélange, toute solution présentant un trouble ou des particules doit être jetée. Si le contenu du flacon est trouble après réfrigération, le produit doit être amené à la température ambiante. Si le trouble persiste ou si une coloration apparaît, le flacon et son contenu doivent être jetés.; Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques.
AMM	3400937084031 (2006, RCP rév 21.02.2011).


Prix :	284.45 euros (10 mg/ml).
Remb Séc soc à 100 % selon la procédure des médicaments d’exception (prescription en conformité avec la fiche d’information thérapeutique). Collect.
Fabricant : Ferring GmbH-Kiel (Allemagne).

FERRING SAS
7, rue Jean-Baptiste-Clément. 94250 Gentilly
Tél (prix appel local) : 08 11 11 19 50

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