ZORAC®

tazarotène

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gel à 0,1 % et à 0,05 % (incolore à légèrement jaune, d’aspect homogène translucide à trouble) : Tubes de 15 g et de 60 g.

COMPOSITION

Gel à 0,1 % :	p tube de
	15 g	60 g
Tazarotène (DCI)	15 mg	60 mg

Gel à 0,05 % :	p tube de
	15 g	60 g
Tazarotène (DCI)	7,5 mg	30 mg

Excipients (communs) : alcool benzylique, macrogol 400, hexylèneglycol, carbomère 974 P, trométamol, poloxamère 407, polysorbate 40, acide ascorbique, butylhydroxyanisole E 320, butylhydroxytoluène E 321, édétate de sodium, eau purifiée.

Teneur en butylhydroxyanisole : 0,05 g/100 g de gel.

Teneur en butylhydroxytoluène : 0,05 g/100 g de gel.

INDICATIONS

Traitement topique du psoriasis en plaques, léger à modéré, intéressant au maximum 10 % de la surface corporelle.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Zorac gel existe en deux concentrations.

Pour initier le traitement avec Zorac, il est conseillé de commencer avec Zorac 0,05 % afin d’évaluer la réponse cutanée et la tolérance, avant d’utiliser Zorac 0,1 % si nécessaire.

Le traitement par le gel le moins concentré est associé à une incidence moindre d’effets secondaires (cf Effets indésirables et Pharmacodynamie).

Le traitement par le gel le plus fortement dosé entraîne une réponse plus rapide et plus significative.

Le choix de la concentration du produit devra dépendre des données cliniques et de l’utilisation de la dose minimale efficace.

Compte tenu de la susceptibilité individuelle de chaque patient quant à l’efficacité et la tolérance du produit, il est recommandé aux patients de consulter leur médecin chaque semaine en début de traitement.

Appliquer le gel en couche mince sur toute la surface à traiter, une fois par jour, le soir ; ne l’appliquer que sur les zones de peau à traiter, en évitant les zones de peau saine et les plis. Ne pas dépasser 10 % de la surface corporelle (ce qui correspond à peu près à la surface de peau d’un bras).

En cas de sécheresse importante ou d’irritation cutanée, il est recommandé d’utiliser un émollient gras sans ingrédients pharmaceutiquement actifs sur les surfaces cutanées, afin d’améliorer la tolérance du produit. La peau saine entourant les plaques de psoriasis pourra être recouverte, en utilisant par exemple une pâte au zinc, afin de prévenir une irritation éventuelle.

Habituellement, la durée du traitement est de 12 semaines. Des données cliniques concernant particulièrement la tolérance sont disponibles sur une période d’utilisation de 12 mois.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l’un des composants.
Grossesse ou grossesse envisagée, allaitement (cf Grossesse/Allaitement).
En l’absence de données cliniques, Zorac ne doit pas être utilisé dans le traitement du psoriasis pustuleux et du psoriasis exfoliant ; de même, le gel ne doit pas être appliqué au niveau des plis, sur le visage. Ne pas couvrir les cheveux après application du produit.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

N’appliquer Zorac que sur les lésions psoriasiques ; en effet, l’application du gel sur des zones cutanées saines, eczémateuses, inflammatoires ou présentant d’autres pathologies, peut entraîner une irritation.

Après application, bien se laver les mains afin d’éviter un contact accidentel avec les yeux.

En cas de traitement d’un foyer psoriasique au niveau des mains, éviter tout contact accidentel avec les yeux et le visage.

En cas d’irritation, interrompre le traitement.

Il n’est pas établi que l’utilisation sur plus de 10 % de la surface corporelle ne comporte aucun risque. Il y a peu de données cliniques portant sur des applications intéressant jusqu’à 20 % de la surface corporelle.

Éviter une exposition excessive aux rayons UV (incluant rayons solaires, solarium, puvathérapie ou UV B thérapie) pendant le traitement avec Zorac (cf Sécurité préclinique).

Il n’existe pas d’études cliniques utilisant Zorac sous occlusion ou en association avec d’autres antipsoriasiques (incluant les shampooings à base de goudron). Pour minimiser l’interférence avec l’absorption du produit et éviter toute diffusion supplémentaire et toute modification du principe actif, l’usage concomitant d’émollients et de produits cosmétiques est à éviter dans l’heure suivant l’application de Zorac.

La sécurité et l’efficacité de Zorac n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans.

Ce produit contient du butylhydroxyanisole et du butylhydroxytoluène, ce qui peut induire des réactions cutanées à type de dermite de contact ou d’irritations des yeux et des muqueuses.

INTERACTIONS

L’utilisation concomitante de préparations pharmaceutiques et cosmétiques ayant un effet irritant ou fortement desséchant doit être évitée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Zorac gel est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou envisageant une grossesse (cf Contre-indications). Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse alors qu’elle prend ce médicament, le traitement devra être arrêté et la patiente informée des risques potentiels pour le foetus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques potentiels et utiliser des mesures de contraception adéquates en cas d’utilisation du gel. La possibilité qu’une femme en âge de procréer soit enceinte au moment de l’instauration du traitement doit être envisagée. Un résultat négatif de test de grossesse ayant une sensibilité d’au moins 50 mUI/ml pour la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) devra avoir été obtenu au cours des 2 semaines précédant le traitement par Zorac gel, qui devra débuter au cours d’un cycle menstruel normal.

Bien qu’aucune malformation n’ait été constatée chez les animaux après application cutanée, des altérations du squelette, qui peuvent être attribuable aux effets systémiques de rétinoïdes, ont été observées chez le foetus.

Des effets tératogènes ont été observés après administration orale de tazarotène.

Allaitement :

Malgré l’absence de données chez l’homme sur l’excrétion du tazarotène dans le lait maternel, les données animales indiquent que l’excrétion du tazarotène dans le lait est possible. Pour cette raison, Zorac gel ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés dans des essais cliniques contrôlés de Zorac dans le traitement du psoriasis ont été : prurit (incidence 20 à 25 %) ; sensation de brûlure, érythème, irritation (10 à 20 %) ; desquamation, éruption cutanée non spécifique, dermite de contact irritative, douleurs cutanées et aggravation du psoriasis (5 à 10 %).

Plus rarement, des sensations de piqûres, d’inflammation et de sécheresse cutanée ont été observées (1 à 3 %).

L’incidence des effets secondaires semble être corrélée à la dose et à la durée du traitement.

Le gel plus fortement dosé (à 0,1 %) peut entraîner jusqu’à 5 % de plus de cas d’irritation cutanée sévère que le gel moins fortement dosé (à 0,05 %), en particulier au cours des 4 premières semaines de traitement.

De plus une décoloration de la peau peut survenir.

SURDOSAGE

L’application cutanée excessive de Zorac peut entraîner des rougeurs importantes, une exfoliation ou une gêne localisée.

L’ingestion orale, accidentelle ou volontaire, de Zorac est peu probable. Dans ce cas, les symptômes associés à une hypervitaminose A (céphalées intenses, nausées, vomissements, asthénie, irritabilité et prurit) peuvent se voir. Toutefois, on peut supposer que ces symptômes sont réversibles.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antipsoriasiques topiques (code ATC : D05AX05).

Les deux concentrations de gel ont des effets thérapeutiques prouvés dès la première semaine de traitement. Une bonne réponse clinique a été constatée, après 12 semaines de traitement, pouvant concerner jusqu’à 65 % des patients. L’effet thérapeutique du gel le plus concentré est plus rapide et plus marqué.

Dans différentes études au cours desquelles les patients ont été évalués 12 semaines après l’arrêt du traitement, on a constaté que les patients présentaient encore une amélioration clinique. Toutefois, il n’y avait aucune différence entre les 2 concentrations concernant cet effet de rémanence.

Le tazarotène fait partie de la classe des rétinoïdes acétyléniques ; il s’agit d’une prodrogue qui est convertie en sa forme acide, active et libre (acide tazaroténique) par dissociation de l’ester au niveau de la peau.

L’acide tazaroténique est le seul métabolite connu du tazarotène ayant une activité rétinoïdique.

Comme l’ont montré les études in vitro et in vivo, le métabolite actif régule de manière spécifique l’expression génique et module ainsi la prolifération cellulaire, l’hyperplasie et la différenciation cellulaire dans un grand nombre de tissus.

Le mécanisme d’action exact du tazarotène au niveau du psoriasis est encore inconnu. L’amélioration de l’état des patients présentant un psoriasis est liée à la restauration d’une morphologie normale de la peau, à la réduction des marqueurs de l’inflammation ICAM 1 et HLA-DR, à la diminution des marqueurs de l’hyperplasie épidermique et de la différenciation anormale telle que l’augmentation des transglutaminases des kératinocytes, de l’involucrine et de la kératine-16.

PHARMACOCINÉTIQUE

Caractéristiques générales du principe actif :

Absorption :: Une étude pharmacocinétique prévoyant une application topique unique de gel à 0,1 % de tazarotène marqué au C14 a montré qu’environ 5 % de la dose était absorbée lorsque le gel était appliqué sur une peau normale, sous pansement occlusif.; Après une application topique unique de tazarotène gel sur 20 % de la surface corporelle pendant 10 heures chez des volontaires sains, le tazarotène n’était pas détectable dans le plasma. Les taux plasmatiques maximaux du métabolite actif, l’acide tazaroténique, étaient de 0,3 ng/ml ± 0,2 (gel dosé à 0,05 %) et de 0,5 ng/ml ± 0,3 (gel dosé à 0,1 %) au bout de 15 heures environ. L’aire sous la courbe du dosage plasmatique de l’acide tazaroténique était de 40 % plus élevée pour le gel dosé à 0,1 % par rapport au gel dosé à 0,05 %. L’absorption systémique n’est donc pas proportionnelle à la concentration du gel.; L’application topique répétée de gel à 0,1 % pendant 7 jours a entraîné des taux plasmatiques maximaux d’acide tazaroténique de 0,7 ng/ml ± 0,6 après 9 heures.

Biotransformation :: Après application cutanée, le tazarotène subit une hydrolyse estérasique pour aboutir à la formation d’acide libre, l’acide tazaroténique, et un métabolisme oxydatif pour former les dérivés inactifs sulfoxide et sulfone.

Élimination :: Des métabolites secondaires de l’acide tazaroténique (sous forme de sulfoxide et de sulfone, ainsi que d’un dérivé oxydé de l’acide tazaroténique) sont retrouvés dans l’urine et les fèces. La demi-vie d’élimination de l’acide tazaroténique après administration cutanée de tazarotène est d’environ 18 heures chez le sujet volontaire sain comme chez le patient psoriasique.; Après administration intraveineuse, la demi-vie du tazarotène était d’environ 6 heures et celle de l’acide tazaroténique de 14 heures.

Caractéristiques chez les patients :: Après une application topique unique de gel dosé à 0,1 % de tazarotène marqué au C14 sur des lésions psoriasiques (sans occlusion), pendant 10 heures, 4,5 % de la dose sont retrouvés dans le stratum corneum et 2,4 % dans les couches de l’épiderme et du derme. Le passage systémique est faible : moins de 1 % de la dose est absorbée. Plus de 75 % de l’élimination totale du médicament est achevée au bout de 72 heures.; Dans une étude réalisée chez 5 patients présentant des lésions psoriasiques sur 8 à 18 % de la surface corporelle, l’application topique de tazarotène gel dosé à 0,1 % pendant 13 jours a entraîné un taux plasmatique moyen d’acide tazaroténique de 12 ng/ml ± 8.; Dans une autre étude réalisée auprès de 24 patients et prévoyant l’application de tazarotène gel dosé à 0,05 % ou à 0,1 % pendant 3 mois, les concentrations maximales observées étaient respectivement de 0,45 ng/ml ± 0,78 et 0,83 ng/ml ± 1,22.; Dans une étude clinique d’un an, évaluant les 2 concentrations du tazarotène gel, une concentration plasmatique de tazarotène inférieure à 1 ng/ml a été observée chez 3 des 112 patients, tandis que le métabolite actif, l’acide tazaroténique, était retrouvé chez 31 patients. Seuls 4 patients présentaient des concentrations plasmatiques d’acide tazaroténique supérieures ou égales à 1 ng/ml (maximum 2,8 ng/ml).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Toxicité subaiguë/chronique :: La sécurité de l’application cutanée quotidienne de tazarotène gel a été testée chez la souris, le rat et le cochon nain pendant une période allant jusqu’à un an. L’observation la plus fréquente a été une irritation dermique réversible. Chez le cochon nain, on a observé une guérison incomplète de cette irritation après une période de 8 semaines. Il s’est avéré que le rat était l’espèce la plus sensible au tazarotène, comme c’est le cas avec d’autres rétinoïdes. En effet, chez cet animal, l’application cutanée a induit des réactions sévères et des effets systémiques de type rétinoïdique cliniquement significatifs. Aucun effet secondaire systémique n’a été observé chez les autres espèces.; Après administration orale de 0,025 mg/kg/jour pendant 1 an, aucun effet toxique n’a été observé chez le singe cynomolgus. A des doses plus élevées, on a constaté l’apparition de symptômes typiques de toxicité rétinoïdique.

Fonctions de reproduction :: Il n’est pas établi que l’utilisation pendant la grossesse ne comporte aucun risque. Des effets tératogéniques et embryotoxiques ont été observés chez le rat et le lapin après administration orale. Les études portant sur l’application cutanée pendant le développement foetal ont mis en évidence des altérations du squelette et une diminution du poids des jeunes animaux à la naissance ainsi qu’à la fin de la période d’allaitement.; Les tests réalisés sur les animaux laissent supposer que le tazarotène ou son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel et passent la barrière placentaire.; L’application topique de tazarotène sur les rats mâles et femelles n’a eu aucune influence sur la capacité de reproduction de ces animaux.

Mutagénicité/carcinogénicité :: Les études sur le tazarotène effectuées in vitro et in vivo n’ont révélé aucun potentiel mutagène.; Les études à long terme chez l’animal, sur les effets de l’administration par voies dermique et orale de la substance, n’ont révélé aucun potentiel carcinogène.; Chez la souris nude exposée aux rayons UV après application topique de tazarotène, une augmentation des effets photocarcinogènes a été observée.

Tolérance locale :: Le tazarotène gel a un potentiel irritant important sur la peau des animaux de toutes les espèces étudiées.; L’instillation de tazarotène gel dans l’oeil du lapin a entraîné une irritation avec une importante hyperémie conjonctivale, mais pas de lésions de la cornée.

INCOMPATIBILITÉS

Le tazarotène est sensible aux agents oxydants et peut subir une dissociation de l’ester lorsqu’il est en contact avec des bases.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

Après première ouverture du tube : se conserve 6 mois.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400934465352 (1997 rév 16.01.2008) 15 g gel à 0,1 %.
	3400934465642 (1997 rév 16.01.2008) 60 g gel à 0,1 %.
	3400934464751 (1997 rév 16.01.2008) 15 g gel à 0,05 %.
	3400934465062 (1997 rév 16.01.2008) 60 g gel à 0,05 %.


Prix :	10.11 euros (15 g à 0,1 %).
	32.84 euros (60 g à 0,1 %).
	9.62 euros (15 g à 0,05 %).
	31.31 euros (60 g à 0,05 %).
Remb Séc soc à 35 %. Collect.

PIERRE FABRE DERMATOLOGIE
45, place Abel-Gance. 92100 Boulogne
Info médic :
Tél : 05 63 58 88 00
Pharmacovigilance :
Tél : 01 49 10 96 18 (ligne directe)

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