SUSTIVA®

efavirenz

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 600 mg (oblong, avec l’inscription « Sustiva » sur les 2 faces ; doré) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

Gélule à 200 mg (imprimée « Sustiva » sur une moitié, « 200 mg » sur l’autre ; dorée) : Flacon de 90, avec fermeture de sécurité enfant.

Gélule à 100 mg (imprimée « Sustiva » sur une moitié, « 100 mg » sur l’autre ; blanche) : Flacon de 30, avec fermeture de sécurité enfant.

Gélule à 50 mg (imprimée « Sustiva » sur une moitié, « 50 mg » sur l’autre ; jaune foncé et blanc) : Flacon de 30, avec fermeture de sécurité enfant.

Solution buvable à 30 mg/ml (limpide, incolore à légèrement jaunâtre) : Flacon de 180 ml avec fermeture de sécurité enfant + seringue pour administration orale (graduée en ml).

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Efavirenz (DCI)	600 mg

Excipients : Noyau : croscarmellose de sodium, cellulose microcristalline, laurylsulfate de sodium, hyprolose, lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E 172) et cire de carnauba. Encre pour impression : hypromellose (E 464), propylèneglycol, acide carminique de cochenille (E 120), carmin d’indigo (E 132) et dioxyde de titane (E 171).

Teneur en lactose monohydraté : 250 mg/cp.

Gélule :	p gélule
Efavirenz (DCI)	200 mg
ou	100 mg
ou	50 mg

Excipients (communs) : laurylsulfate de sodium, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, carboxyméthylamidon sodique. Enveloppe de la gélule : gélatine, laurylsulfate sodique, dioxyde de silicium, dioxyde de titane E 171 (gél 50 mg et 100 mg), oxyde de fer jaune E 172 (gél 50 mg et 200 mg). Encre pour impression : acide carminique de cochenille E 120, carmin d’indigo E 132, dioxyde de titane E 171.

Teneur en lactose monohydraté : 114 mg/gél à 200 mg ; 57 mg/gél à 100 mg ; 28,5 mg/gél à 50 mg.

Solution buvable :	p ml
Efavirenz (DCI)	30 mg

Excipients : triglycérides à chaîne moyenne, acide benzoïque (E 210), arôme fraise-menthe.

INDICATIONS

Sustiva est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l’infection par le virus-1 de l’immunodéficience humaine (VIH-1) chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant de 3 ans et plus. La solution buvable est indiquée chez les patients qui ne peuvent avaler les gélules ou les comprimés pelliculés.

Sustiva n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm³ ou dont les traitements antérieurs à base d’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistance croisée entre l’efavirenz et les IP n’ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l’efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l’échec des traitements incluant Sustiva.

Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, cf Pharmacodynamie.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Traitement antirétroviral concomitant :: Sustiva doit être pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (cf Interactions).

Adulte (gélules à 50, 100 et 200 mg, et solution buvable), adulte et adolescent de plus de 40 kg (comprimé pelliculé à 600 mg) :: La posologie recommandée de Sustiva, associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans IP (cf Interactions) est de 600 mg (comprimé ou gélule) ou 24 ml (solution buvable) par voie orale en une seule prise quotidienne.; Les comprimés pelliculés d’efavirenz ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg.

Ajustement posologique :: Si Sustiva est coadministré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose de Sustiva doit être réduite de 50 %, soit 300 mg une fois par jour. En cas d’arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d’efavirenz doit être restaurée (cf Interactions).; Si Sustiva est coadministré avec la rifampicine, une augmentation de la dose de Sustiva à 800 mg/jour peut être envisagée (cf Interactions).

Populations particulières :

Insuffisance rénale :: La pharmacocinétique de l’efavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dose d’efavirenz est excrétée sous forme inchangée dans les urines, l’insuffisance rénale ne devrait avoir qu’un impact minimal sur l’élimination de l’efavirenz (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Insuffisance hépatique :: Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement recommandée d’efavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Population pédiatrique, de 3 à 17 ans (gélules à 50, 100 et 200 mg, et solution buvable) :

Associée à un IP et/ou à des INTI, la posologie de Sustiva recommandée pour les patients âgés de 3 à 17 ans est décrite dans les tableaux 1 et 2. Les gélules ou les comprimés pelliculés de Sustiva ne doivent être administrés qu’aux enfants capables de les avaler. La tolérance et l’efficacité de Sustiva n’ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 3 ans, ni chez ceux pesant moins de 13 kg.

Tableau 1 :
Posologie pédiatrique de Sustiva solution buvable à administrer en dose quotidienne unique
Poids corporel (kg)	Sustiva sol buv 30 mg/ml dose (ml)
	enf de 3 à < 5 ans	ad et enf >= 5 ans
13 à < 15	12	9
15 à < 20	13	10
20 à < 25	15	12
25 à < 32,5	17	15
32,5 à < 40	–	17
>= 40	–	24

A poids égal (en mg), Sustiva solution buvable est moins biodisponible que les gélules Sustiva. Les recommandations posologiques du tableau 1 ont été modifiées pour tenir compte de cette différence de biodisponibilité (cf Pharmacocinétique).

Mode d’administration alternatif : chez les enfants âgés d’au moins 3 ans et pesant au moins 13 kg et chez les adultes qui ne peuvent pas avaler les gélules ou les comprimés, Sustiva solution buvable est la formulation à préférer. L’administration du contenu des gélules avec une faible quantité de nourriture (1-2 cuillères à café) peut être envisagée chez des patients ne supportant pas la solution buvable (cf tableau 2). Dans une étude de palatabilité menée chez des adultes sains avec de l’efavirenz mélangé à de la compote de pomme, de la gelée de raisin, à un yaourt, ou à du lait maternisé, la gelée de raisin a obtenu le meilleur classement au test de goût. Les patients et les personnes administrant le médicament doivent ouvrir soigneusement les gélules afin d’éviter que le contenu de la gélule ne se renverse ou ne se disperse dans l’air. Il est recommandé de tenir la gélule verticalement avec la coiffe vers le haut, d’enlever la coiffe du corps de la gélule et de mélanger le contenu de la gélule avec de la nourriture dans un petit récipient. Le mélange doit être administré dès que possible, mais pas plus de 30 minutes après avoir effectué le mélange. Après administration du mélange efavirenz-nourriture, une petite quantité supplémentaire de nourriture (environ 2 cuillères à café) doit être ajoutée dans le récipient vide utilisé pour le mélange, et mélangée afin de récupérer tout résidu de médicament, puis administrée au patient. Aucune nourriture supplémentaire ne doit être consommée pendant au moins 2 heures après l’administration de l’efavirenz. Les données de sécurité et de tolérance concernant l’administration du contenu de la gélule chez les patients pédiatriques sont limitées.

Tableau 2 :
Posologie pédiatrique de Sustiva gélule à administrer en dose quotidienne unique^*
Poids corporel (kg)	Sustiva gélule dose (mg)
13 à < 15	200
15 à < 20	250
20 à < 25	300
25 à < 32,5	350
32,5 à < 40	400
>= 40	600

^* Pour des informations sur la biodisponibilité du contenu des gélules mélangé avec des aliments : cf Pharmacocinétique.

Mode d’administration :

Formes comprimé et gélule :: Il est recommandé de prendre Sustiva à jeun. Une augmentation des concentrations d’efavirenz observée suite à l’administration de Sustiva avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).; Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (cf Effets indésirables).

Solution buvable :: Sustiva solution buvable peut être pris avec ou sans nourriture (cf Pharmacocinétique).; Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher pendant les 2 à 4 premières semaines de traitement et chez les patients continuant à ressentir ces symptômes (cf Effets indésirables).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) : cf Pharmacocinétique.
Terfénadine, astémizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bépridil, ou alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple : ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l’efavirenz sur le CYP3A4, l’efavirenz étant susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels (par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) : cf Interactions.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec l’efavirenz en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l’efficacité clinique de l’efavirenz (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

L’efavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l’infection à VIH, ni ajouté seul à un traitement ayant échoué. Comme avec les autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l’efavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/antirétroviraux à utiliser en association avec l’efavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (cf Pharmacodynamie).

La coadministration d’efavirenz avec l’association médicamenteuse fixe contenant de l’efavirenz, de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, n’est pas recommandée.

Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec Sustiva, les médecins doivent consulter les résumés des caractéristiques des produits concernés.

Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles, dont l’efavirenz, n’ont pas démontré leur capacité à prévenir la transmission sexuelle et sanguine du VIH. Par conséquent, des précautions appropriées devront continuer à être utilisées.

Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d’être administré en raison d’une suspicion d’intolérance, il convient d’envisager sérieusement l’interruption simultanée de tous les autres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque les problèmes d’intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection d’un virus résistant.

Éruptions cutanées :: Au cours des études cliniques avec l’efavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L’usage d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d’ulcérations ont été signalées chez moins de 1 % des patients traités par l’efavirenz. L’incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ. Le traitement par l’efavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas d’interruption du traitement par l’efavirenz, il conviendra d’interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir l’apparition de souches virales résistantes (cf Effets indésirables).; L’expérience chez les patients sous efavirenz qui ont arrêté d’autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (cf Effets indésirables). L’efavirenz n’est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI.

Troubles psychiatriques :: Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l’efavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru d’effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délires et comportements de type psychotique ont également été rapportés. Les patients doivent être informés que s’ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d’évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de l’efavirenz, et, dans ce cas, de déterminer si les risques d’une poursuite du traitement ne l’emportent pas sur les bénéfices escomptés (cf Effets indésirables).

Symptômes affectant le système nerveux :: Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d’efavirenz au cours d’études cliniques (cf Effets indésirables). Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les 2 premiers jours de traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.

Épilepsie :: Des cas de convulsions ont été observés chez des patients recevant de l’efavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une étude d’interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa coadministration avec l’efavirenz (cf Interactions). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d’épilepsie.

Évènements hépatiques :: Quelques-uns des cas d’insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (cf Effets indésirables). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d’autres facteurs de risque.

Effet de la nourriture (formes comprimé et gélule) :: L’administration de Sustiva avec de la nourriture peut augmenter l’exposition à l’efavirenz (cf Pharmacocinétique) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (cf Effets indésirables). Il est recommandé de prendre Sustiva à jeun, de préférence au coucher.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Lipodystrophie et anomalies métaboliques :: Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et les IP d’une part, et lipoatrophie et les INTI d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tels qu’un âge plus avancé, et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Ostéonécrose :: L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Populations particulières :

Maladie hépatique :
L’efavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications, Pharmacocinétique) et il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l’efavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d’une expérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l’efavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients (cf Posologie et Mode d’administration).
Les données de tolérance et d’efficacité de l’efavirenz n’ont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par une association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. En cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique ou d’élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l’intérêt d’un traitement par efavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l’interruption ou l’arrêt définitif du traitement doit être envisagé (cf Effets indésirables).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d’autres médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.
Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l’efavirenz n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dose d’efavirenz est excrétée sous forme inchangée dans les urines, l’insuffisance rénale ne devrait avoir que peu d’influence sur l’élimination de l’efavirenz (cf Posologie et Mode d’administration). Comme il n’existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.
Patient âgé : Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.

Population pédiatrique :: L’efavirenz n’a fait l’objet d’aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 ans, ni chez ceux pesant moins de 13 kg. Il semble que l’efavirenz soit potentiellement capable de modifier les paramètres pharmacocinétiques chez les très jeunes enfants. Par conséquent, l’efavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 ans.; Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 26 des 57 enfants (46 %) traités par efavirenz pendant une période de 48 semaines et étaient sévères chez trois d’entre eux. Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitement prophylactique à base d’antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l’efavirenz.

Lactose (formes comprimé pelliculé et gélule) :: Les patients présentant un problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, une déficience en lactase de LAPP ou une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Ces personnes peuvent prendre la solution orale d’efavirenz qui ne contient pas de lactose.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
L’efavirenz est un inducteur de CYP3A4 et inhibe certaines isoenzymes du CYP450 dont CYP3A4 (cf Pharmacocinétique). D’autres composés, qui sont des substrats pour le CYP3A4, sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont administrés en association avec l’efavirenz. La pharmacocinétique de l’efavirenz risque également d’être modifiée lorsque ce produit est administré en association à d’autres médicaments ou aliments (par exemple le jus de pamplemousse) susceptibles d’affecter l’activité du CYP3A4. Contre-indiquées :

L’efavirenz ne doit pas être administré en association avec : terfénadine, astémizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple : ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine), car des événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l’inhibition de leur métabolisme (cf Contre-indications).
Millepertuis (Hypericum perforatum) : la coadministration de l’efavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d’efavirenz peuvent être diminuées par l’utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations d’efavirenz. Les concentrations d’efavirenz peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis et la dose d’efavirenz peut nécessiter un ajustement. L’effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement (cf Contre-indications).

Autres interactions :
Les interactions entre l’efavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dans le tableau 3 ci-dessous (une augmentation est indiquée par « ^ », une diminution par « V », une absence de changement par « <-> »). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % ou 95 % sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains.

Tableau 3 : Interactions entre l’efavirenz et les autres médicaments :
Médicament par classes thérapeutiques (dose)	Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l’ASC, de la Cmax, de la Cmin avec intervalles de confiance si disponibles^(a) (mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase (IP)
Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg une fois par jour/100 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour, tous administrés avec de la nourriture)	Atazanavir (pm) : ASC : <->^* (V 9 % à ^ 10 %) Cmax : ^ 17 %^* (^ 8 % à ^ 27 %) Cmin : V 42 %^* (V 31 % à V 51 %)
Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg une fois par jour/200 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour, tous administrés avec de la nourriture)	Atazanavir (pm) : ASC : <->^* (V 10 % à ^ 26 %)^** Cmax : <->^* (V 5 % à ^ 26 %)^** Cmin : ^ 12 %^* (V 16 % à ^ 49 %)^** (induction du CYP3A4).
	^* Comparé à l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour dans la soirée sans efavirenz. Cette diminution de la Cmin d’atazanavir pourrait impacter négativement l’efficacité de l’atazanavir. ^** Sur la base de comparaisons historiques.
Recommandations concernant la coadministration : La coadministration de l’efavirenz avec l’atazanavir/ritonavir n’est pas recommandée. Si la coadministration de l’atazanavir avec les INNTIs est nécessaire, une augmentation à la fois de la dose d’atazanavir et de ritonavir respectivement à 400 mg et à 200 mg, en association avec l’efavirenz peut être envisagée sous surveillance médicale étroite.
Darunavir/Ritonavir/Efavirenz (300 mg deux fois par jour^/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) ^ plus faibles que la dose recommandée	Darunavir : ASC : V 13 % Cmin : V 31 % (induction du CYP3A4). Efavirenz : ASC : ^ 21 % Cmin : ^ 17 % (inhibition du CYP3A4).
Recommandations concernant la coadministration : La signification clinique de ces modifications n’a pas été établie. Des observations similaires sont attendues avec la dose approuvée de darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg) deux fois par jour. Cette association doit être utilisée avec précaution. Se référer à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.
Fosamprénavir/Ritonavir/Efavirenz (700 mg deux fois par jour/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.
Fosamprénavir/Nelfinavir/Efavirenz	Interaction non étudiée.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
Fosamprénavir/Saquinavir/Efavirenz	Interaction non étudiée.
Recommandations concernant la coadministration : Non recommandé car on s’attend à ce que l’exposition aux deux IPs soit diminuée significativement.
Indinavir/Efavirenz (800 mg toutes les 8 h/200 mg une fois par jour)	Indinavir : ASC : V 31 % (V 8 à V 47) Cmin : V 40 % Une baisse similaire de l’exposition à l’indinavir a été observée lorsque 1000 mg d’indinavir ont été administrés toutes les 8 heures avec 600 mg d’efavirenz par jour (induction du CYP3A4). Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Indinavir/Ritonavir/Efavirenz (800 mg deux fois par jour/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Indinavir : ASC : V 25 % (V 16 à V 32)^(b) Cmax : V 17 % (V 6 à V 26)^(b) Cmin : V 50 % (V 40 à V 59)^(b) Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. La moyenne géométrique de la Cmin de l’indinavir (0,33 mg/l) lors d’une administration concomitante avec le ritonavir et l’efavirenz a été plus élevée que la moyenne historique de la Cmin (0,15 mg/l) de l’indinavir administré seul à la dose de 800 mg toutes les 8 heures. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 6), les paramètres pharmacocinétiques de l’indinavir et de l’efavirenz ont été dans l’ensemble comparables à ceux obtenus chez les volontaires sains.
Recommandations concernant la coadministration : Bien que les conséquences cliniques d’une diminution des concentrations en indinavir n’aient pas été établies, l’importance de l’interaction pharmacocinétique observée doit être prise en considération lorsque le traitement associe l’efavirenz et l’indinavir. Aucun ajustement posologique de l’efavirenz n’est nécessaire quand il est administré en association avec l’indinavir ou avec l’indinavir/ritonavir. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.
Capsules molles ou solution buvable de Lopinavir/Ritonavir/Efavirenz	Diminution substantielle de l’exposition au lopinavir.
Comprimés de Lopinavir/Ritonavir/Efavirenz (400/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Concentrations du lopinavir : V 30-40 %
(500/125 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Concentrations du lopinavir : similaires à lopinavir/ ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans efavirenz.
Recommandations concernant la coadministration : Lors d’une association avec efavirenz, une augmentation de la posologie de lopinavir/ritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 % devra être envisagée (4 gélules ou ~ 6,5 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour). Une attention est recommandée car cet ajustement posologique pourrait s’avérer insuffisant chez certains patients. La posologie des comprimés lopinavir/ritonavir doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec l’efavirenz 600 mg une fois par jour. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.
Nelfinavir/Efavirenz (750 mg toutes les 8 h/600 mg une fois par jour)	Nelfinavir : ASC : ^ 20 % (^ 8 à ^ 34) Cmax : ^ 21 % (^ 10 à ^ 33) L’association a été généralement bien tolérée.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
Ritonavir/Efavirenz (500 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Ritonavir : Matin ASC : ^ 18 % (^ 6 à ^ 33) Soir ASC : <-> Matin Cmax : ^ 24 % (^ 12 à ^ 38) Soir Cmax : <-> Matin Cmin : ^ 42 % (^ 9 à ^ 86)^(b) Soir Cmin : ^ 24 % (^ 3 à ^ 50)^(b) Efavirenz : ASC : ^ 21 % (^ 10 à ^ 34) Cmax : ^ 14 % (^ 4 à ^ 26) Cmin : ^ 25 % (^ 7 à ^ 46)^(b) (inhibition du métabolisme oxydatif médié par les CYP). L’administration d’efavirenz et de ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par jour, n’était pas bien tolérée (survenue par exemple de sensations vertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques). Il n’y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de l’efavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour).
Recommandations concernant la coadministration : Lors de l’utilisation de l’efavirenz avec de faibles doses de ritonavir, la possibilité d’une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés à l’efavirenz doit être prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques.
Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz	Interaction non étudiée.
Recommandations concernant la coadministration : Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation posologique. Se référer également à la rubrique ci-dessus relative au ritonavir. L’utilisation de l’efavirenz associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n’est pas recommandée.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/Efavirenz (100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Maraviroc : ASC12 : V 45 % (V 38 à V 51) Cmax : V 51 % (V 37 à V 62) Les concentrations d’efavirenz n’ont pas été mesurées, aucun effet n’est attendu.
Recommandations concernant la coadministration : Se référer au résumé des caractéristiques des produits contenant du maraviroc.
Inhibiteur d’intégrase
Raltégravir/Efavirenz (400 mg dose unique/-)	Raltégravir : ASC : V 36 % C12 : V 21 % Cmax : V 36 % (induction de l’UGT1A1).
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.
INTIs et INNTIs
INTIs/Efavirenz	Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avec l’efavirenz et des INTIs autres que la lamivudine, la zidovudine et le fumarate de ténofovir disoproxil. Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue puisque les INTIs sont métabolisés par une autre voie que l’efavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’élimination.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
INNTIs/Efavirenz	Interaction non étudiée.
Recommandations concernant la coadministration : Étant donné que l’utilisation de deux INNTIs n’a pas montré de bénéfice en termes d’efficacité et de sécurité d’emploi, la coadministration de l’efavirenz et d’un autre INNTI n’est pas recommandée.
Antibiotiques
Azithromycine/Efavirenz (600 mg en dose unique/400 mg une fois par jour)	Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
Clarithromycine/Efavirenz (500 mg toutes les 12 h/400 mg une fois par jour)	Clarithromycine : ASC : V 39 % (V 30 à V 46) Cmax : V 26 % (V 15 à V 35) Métabolite 14-hydroxy de la clarithromycine : ASC : ^ 34 % (^ 18 à ^ 53) Cmax : ^ 49 %(^ 32 à ^ 69) Efavirenz : ASC : <-> Cmax : ^ 11 % (^ 3 à ^ 19) (induction du CYP3A4). Un rash s’est développé chez 46 % des volontaires non infectés lors d’un traitement associant l’efavirenz à la clarithromycine.
Recommandations concernant la coadministration : La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine n’est pas connue. Un traitement alternatif à la clarithromycine (par exemple azithromycine) peut être envisagé. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’efavirenz.
Autres antibiotiques macrolides (i.e. érythromycine)/Efavirenz	Interaction non étudiée.
Recommandations concernant la coadministration : Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation posologique.
Antimycobactériens
Rifabutine/Efavirenz (300 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Rifabutine : ASC : V 38 % (V 28 à V 47) Cmax : V 32 % (V 15 à V 46) Cmin : V 45 % (V 31 à V 56) Efavirenz : ASC : <-> Cmax : <-> Cmin : V 12 % (V 24 à ^ 1) (induction du CYP3A4).
Recommandations concernant la coadministration : La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50 % si elle est administrée en association avec l’efavirenz. Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqu’elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec l’efavirenz.
Rifampicine/Efavirenz (600 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Efavirenz : ASC : V 26 % (V 15 à V 36) Cmax : V 20 % (V 11 à V 28) Cmin : V 32 % (V 15 à V 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6).
Recommandations concernant la coadministration : En cas d’association avec la rifampicine, une augmentation de la posologie journalière d’efavirenz jusqu’à 800 mg peut induire une exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg prise sans rifampicine. L’effet clinique de cet ajustement posologique n’a pas été évalué de façon adéquate. Pour l’adaptation posologique, il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles (cf Pharmacocinétique). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour la rifampicine.
Antifongiques
Itraconazole/Efavirenz (200 mg toutes les 12 h/600 mg une fois par jour)	Itraconazole : ASC : V 39 % (V 21 à V 53) Cmax : V 37 % (V 20 à V 51) Cmin : V 44 % (V 27 à V 58) (diminution des concentrations d’itraconazole : induction du CYP3A4). Hydroxy-itraconazole : ASC : V 37 % (V 14 à V 55) Cmax : V 35 % (V 12 à V 52) Cmin : V 43 % (V 18 à V 60) Efavirenz : Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative.
Recommandations concernant la coadministration : Aucune recommandation posologique d’itraconazole ne pouvant être faite, un autre traitement antifongique devra être envisagé.
Posaconazole/Efavirenz (-/400 mg une fois par jour)	Posaconazole : ASC : V 50 % Cmax : V 45 % (induction de l’UDP-G).
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante de posaconazole avec l’efavirenz doit être évitée, à moins que le bénéfice soit supérieur au risque.
Voriconazole/Efavirenz (200 mg deux fois par jour/400 mg une fois par jour)	Voriconazole : ASC : V 77 % Cmax : V 61 % Efavirenz : ASC : ^ 44 % Cmax : ^ 38 %
Voriconazole/Efavirenz (400 mg deux fois par jour/300 mg une fois par jour)	Voriconazole : ASC : V 7 % (V 23 à ^ 13)^* Cmax : ^ 23 % (V 1 à ^ 53)^* Efavirenz : ASC : ^ 17 % (^ 6 à ^ 29)^ Cmax : <->^ ^* Comparé à 200 mg deux fois/jour seul. ^** Comparé à 600 mg une fois/jour seul. (inhibition compétitive du métabolisme oxydatif).
Recommandations concernant la coadministration : Lorsque l’efavirenz est coadministré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et celle de l’efavirenz doit être réduite de 50 %, soit 300 mg une fois par jour. En cas d’arrêt du traitement par le voriconazole, la posologie initiale d’efavirenz doit être réintroduite.
Fluconazole/Efavirenz (200 mg une fois par jour/400 mg une fois par jour)	Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
Kétoconazole et autres antifongiques imidazolés	Interaction non étudiée.
Recommandations concernant la coadministration : Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation posologique.
ANTIACIDES
Antiacides à base d’hydroxyde d’aluminium, d’hydroxyde de magnésium ou de siméticone/Efavirenz (30 ml en dose unique/400 mg en dose unique)	L’absorption de l’efavirenz n’a été affectée ni par les antiacides à base d’hydroxyde d’aluminium/de magnésium, ni par la famotidine.
Famotidine/Efavirenz (40 mg en dose unique/400 mg en dose unique)
Recommandations concernant la coadministration : La coadministration de l’efavirenz avec les autres médicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter l’absorption de l’efavirenz.
ANXIOLYTIQUES
Lorazépam/Efavirenz (2 mg en dose unique/600 mg une fois par jour)	Lorazépam : ASC : ^ 7 % (^ 1 à ^ 14) Cmax : ^ 16 % (^ 2 à ^ 32) Ces modifications n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/Efavirenz	Interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine sont potentiellement augmentés ou diminués par l’efavirenz.
Recommandations concernant la coadministration : Un ajustement posologique de la warfarine peut être nécessaire.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Efavirenz (400 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Carbamazépine : ASC : V 27 % (V 20 à V 33) Cmax : V 20 % (V 15 à V 24) Cmin : V 35 % (V 24 à V 44) Efavirenz : ASC : V 36 % (V 32 à V 40) Cmax : V 21 % (V 15 à V 26) Cmin : V 47 % (V 41 à V 53) (diminution des concentrations de carbamazépine : induction du CYP3A4 ; diminution des concentrations d’efavirenz : induction du CYP3A4 et du CYP2B6). A l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe (ASC), la Cmax et la Cmin du métabolite époxyde actif de la carbamazépine sont demeurées inchangées. La coadministration de posologies plus élevées d’efavirenz ou de carbamazépine n’a pas été étudiée.
Recommandations concernant la coadministration : Aucune recommandation posologique ne peut être faite. Un autre traitement anticonvulsivant devrait être envisagé. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine devront être surveillées régulièrement.
Phénytoïne, phénobarbital, et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes CYP450	Interaction non étudiée. Il peut y avoir une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou d’autres médicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes CYP450 lors de la coadministration avec l’efavirenz.
Recommandations concernant la coadministration : Lorsque l’efavirenz est coadministré avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes CYP450, des contrôles réguliers des concentrations d’anticonvulsivants devront être effectués.
Acide valproïque/Efavirenz (250 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d’efavirenz. Des données limitées suggèrent qu’il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’acide valproïque.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’efavirenz. Les patients doivent être suivis pour le contrôle des crises d’épilepsie.
Vigabatrine/Efavirenz Gabapentine/Efavirenz	Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’élimination que l’efavirenz.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
ANTIDÉPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Efavirenz (50 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Sertraline : ASC : V 39 % (V 27 à V 50) Cmax : V 29 % (V 15 à V 40) Cmin : V 46 % (V 31 à V 58) Efavirenz : ASC : <-> Cmax : ^ 11 % (^ 6 à ^ 16) Cmin : <-> (induction du CYP3A4).
Recommandations concernant la coadministration : L’augmentation de la dose de sertraline doit être guidée par la réponse clinique. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’efavirenz.
Paroxétine/Efavirenz (20 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
Fluoxétine/Efavirenz	Interaction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profil métabolique similaire à la paroxétine, c’est à dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence d’interaction est également attendue pour la fluoxétine.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
ANTIHISTAMINIQUES
Cétirizine/Efavirenz (10 mg en dose unique/600 mg une fois par jour)	Cétirizine : ASC : <-> Cmax : V 24 % (V 18 à V 30) Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs calciques
Diltiazem/Efavirenz (240 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Diltiazem : ASC : V 69 % (V 55 à V 79) Cmax : V 60 % (V 50 à V 68) Cmin : V 63 % (V 44 à V 75) Desacétyl diltiazem : ASC : V 75 % (V 59 à V 84) Cmax : V 64 % (V 57 à V 69) Cmin : V 62 % (V 44 à V 75) N-monodesméthyl diltiazem : ASC : V 37 % (V 17 à V 52) Cmax : V 28 % (V 7 à V 44) Cmin : V 37 % (V 17 à V 52) Efavirenz : ASC : ^ 11 % (^ 5 à ^ 18) Cmax : ^ 16 % (^ 6 à ^ 26) Cmin : ^ 13 % (^ 1 à ^ 26) (induction du CYP3A4). L’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l’efavirenz n’est pas considérée comme cliniquement significative.
Recommandations concernant la coadministration : Un ajustement posologique du diltiazem doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des caractéristiques du produit du diltiazem). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’efavirenz.
Vérapamil/Félodipine/Nifédipine/Nicardipine	Interaction non étudiée. Quand l’efavirenz est coadministré avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de l’enzyme CYP3A4, il existe un risque potentiel de réduction de la concentration plasmatique de l’inhibiteur calcique.
Recommandations concernant la coadministration : Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des caractéristiques du produit de l’inhibiteur calcique).
HYPOLIPÉMIANTS
Inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase
Atorvastatine/Efavirenz (10 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Atorvastatine : ASC : V 43 % (V 34 à V 50) Cmax : V 12 % (V 1 à V 26) 2-hydroxy atorvastatine : ASC : V 35 % (V 13 à V 40) Cmax : V 13 % (V 0 à V 23) 4-hydroxy atorvastatine : ASC : V 4 % (V 0 à V 31) Cmax : V 47 % (V 9 à V 51) Totalité des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase sous forme active : ASC : V 34 % (V 21 à V 41) Cmax : V 20 % (V 2 à V 26)
Recommandations concernant la coadministration : Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de l’atorvastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des caractéristiques de l’atorvastatine). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’efavirenz.
Pravastatine/Efavirenz (40 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Pravastatine : ASC : V 40 % (V 26 à V 57) Cmax : V 18 % (V 59 à ^ 12)
Recommandations concernant la coadministration : Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de la pravastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des caractéristiques de la pravastatine). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’efavirenz.
Simvastatine/Efavirenz (40 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Simvastatine : ASC : V 69 % (V 62 à V 73) Cmax : V 76 % (V 63 à V 79) Simvastatine sous forme acide : ASC : V 58 % (V 39 à V 68) Cmax : V 51 % (V 32 à V 58) Totalité des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase sous forme active : ASC : V 60 % (V 52 à V 68) Cmax : V 62 % (V 55 à V 78) (induction du CYP3A4). La coadministration de l’efavirenz avec l’atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n’a pas modifié l’ASC ou la Cmax de l’efavirenz.
Recommandations concernant la coadministration : Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de la simvastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des caractéristiques de la simvastatine). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’efavirenz.
Rosuvastatine/Efavirenz	Interaction non étudiée. La rosuvastatine est largement excrétée par les fèces ; par conséquent, aucune interaction avec l’efavirenz n’est attendue.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Oral : Éthinyloestradiol + Norgestimate/Efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Éthinylestradiol : ASC : <-> Cmax : <-> Cmin : V 8 % (^ 14 à V 25) Norelgestromine (métabolite actif) : ASC : V 64 % (V 62 à V 67) Cmax : V 46 % (V 39 à V 52) Cmin : V 82 % (V 79 à V 85) Lévonorgestrel (métabolite actif): ASC : V 83 % (V 79 à V 87) Cmax : V 80 % (V 77 à V 83) Cmin : V 86 % (V 80 à V 90) (induction du métabolisme) Efavirenz : aucune interaction cliniquement significative. La signification clinique de ces effets n’est pas connue.
Recommandations concernant la coadministration : Une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Injection : Acétate de médroxyprogestérone/Efavirenz (dose unique de 150 mg d’ADMP par voie IM)	Lors d’une étude d’interaction médicamenteuse sur 3 mois, aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques de l’acétate de médroxyprogestérone n’a été observée entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l’efavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antirétroviral. Des résultats comparables ont été observés par d’autres investigateurs, bien que les taux plasmatiques d’acétate de médroxyprogestérone étaient plus variables dans la deuxième étude. Dans les deux études, les taux plasmatiques de progestérone sont restés bas chez les sujets recevant l’efavirenz et l’acétate de médroxyprogestérone, ce qui est compatible avec la suppression de l’ovulation.
Recommandations concernant la coadministration : Étant donné que les données disponibles sont limitées, une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Implant : Étonogestrel/Efavirenz	L’interaction n’a pas été étudiée. Une diminution de l’exposition à l’étonogestrel est attendue (induction de CYP 3A4). Il y a eu des notifications postcommercialisation occasionnelles d’échecs à la contraception chez les patientes traitées par l’étonogestrel et exposées à l’efavirenz.
Recommandations concernant la coadministration : Une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz	Interaction non étudiée. La diminution de l’exposition à l’immunosuppresseur est possible (induction du CYP34). On ne s’attend pas à ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur l’exposition à l’efavirenz.
Recommandations concernant la coadministration : Un ajustement posologique de l’immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de l’immunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqu’à ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement avec l’efavirenz.
OPIACÉS
Méthadone/Efavirenz (dose d’entretien, 35-100 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Méthadone : ASC : V 52 % (V 33 à V 66) Cmax : V 45 % (V 25 à V 59) (induction du CYP3A4). Dans une étude chez des toxicomanes infectés par le VIH, la coadministration d’efavirenz et de méthadone a montré une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22 % en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.
Recommandations concernant la coadministration : Les patients doivent être surveillés pour l’apparition de symptômes de sevrage et leur dose de méthadone doit être augmentée de façon adaptée afin d’atténuer ces symptômes.
Buprénorphine/Naloxone/Efavirenz	Buprénorphine : ASC : V 50 % Norbuprénorphine : ASC : V 71 % Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative
Recommandations concernant la coadministration : En dépit de la diminution des concentrations de buprénorphine, aucun patient n’a présenté de syndrome de sevrage. Un ajustement posologique de la buprénorphine ou de l’efavirenz peut ne pas être nécessaire quand ils sont coadministrés

^(a) Intervalles de confiance à 90 % sauf indication contraire.

^(b) Intervalles de confiance à 95 %.

Population pédiatrique :: Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

L’efavirenz ne doit pas être utilisé durant la grossesse sauf s’il n’existe pas d’autres options thérapeutiques appropriées.

Femmes en âge de procréer :

Les femmes traitées par efavirenz doivent éviter toute grossesse. Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d’autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal). En raison de la longue demi-vie de l’efavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l’arrêt du traitement par l’efavirenz. Les femmes en âge de procréer devront effectuer un test de grossesse avant l’introduction d’efavirenz.

Grossesse :

Les données sur l’utilisation de l’efavirenz chez les femmes enceintes sont limitées. Dans le cadre des données postcommercialisation provenant du registre des grossesses sous antirétroviraux, le devenir de plus de 400 grossesses avec exposition à l’efavirenz au cours du premier trimestre a été rapporté prospectivement lors d’une association thérapeutique antirétrovirale sans malformation spécifique observée. Des cas isolés d’anomalie de fermeture du tube neural ont été rapportés dans le registre. La plupart des anomalies de fermeture du tube neural étaient des cas rapportés rétrospectivement de façon isolée, et aucune relation de causalité n’a pu être exclue ni établie. Les études effectuées chez l’animal ont révélé une toxicité, notamment des effets tératogènes prononcés (cf Sécurité préclinique).

Allaitement :

Des études sur les rats ont montré que l’efavirenz passait dans le lait maternel et y atteignait des concentrations bien supérieures à celles retrouvées dans le plasma maternel. Cependant, on ne sait pas si l’efavirenz est excrété dans le lait maternel humain. Puisque les données animales suggèrent que l’efavirenz est susceptible de passer dans le lait maternel, les femmes prenant de l’efavirenz doivent s’abstenir d’allaiter. Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent d’allaiter, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.

Fécondité :

L’effet de l’efavirenz sur la fécondité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l’homme lors de l’administration de doses recommandées d’efavirenz. Dans ces études, l’efavirenz n’a pas affecté l’accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu’à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n’a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu’à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères traitées par efavirenz n’a pas été affectée.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L’efavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses, telles que la conduite ou l’utilisation de machines, s’ils présentent ces symptômes.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité d’emploi :: L’efavirenz a été étudié chez plus de 9000 patients. Dans un sous-groupe de 1008 patients adultes ayant reçu 600 mg d’efavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d’études cliniques contrôlées, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5 % des patients : éruptions cutanées (11,6 %), sensations vertigineuses (8,5 %), nausées (8 %), céphalées (5,7 %) et fatigue (5,5 %). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l’efavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement peu de temps après l’initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par efavirenz.; L’administration de Sustiva avec de la nourriture peut augmenter l’exposition à l’efavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l’efavirenz a été évalué lors d’un essai clinique contrôlé (étude 006) dans lequel les patients recevaient efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée médiane : 180 semaines), efavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l’analyse des données portant sur l’utilisation à long terme de l’efavirenz n’a pas révélé de nouveaux problèmes de tolérance.

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

Les effets indésirables d’intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d’après le jugement de l’investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association antirétrovirale comprenant de l’efavirenz à la posologie recommandée (n = 1008) sont listés ci-dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l’efavirenz après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), ou très rare (< 1/10 000).

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : hypersensibilité.

Affections psychiatriques :

Fréquent : rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie^(a).
Peu fréquent : labilité émotionnelle, comportement agressif, confusion, euphorie, hallucination, réactions maniaques, réactions paranoïdes, psychose^(b), tentative de suicide, idée suicidaire^(a).
Rare : délire^(c), névrose^(c), suicide^(c)^(a).

Affections du système nerveux :

Fréquent : troubles de la coordination et de l’équilibre d’origine cérébelleuse^(b), troubles de la concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5 %), céphalée (5,7 %), somnolence (2,0 %)^(a).
Peu fréquent : agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale, convulsions, troubles de la pensée^(a), tremblement^(b).

Affections oculaires :

Peu fréquent : vision floue.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : acouphènes^(b), vertige.

Affections vasculaires :

Fréquent : bouffées congestives^(b).

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements.
Peu fréquent : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : hépatite aiguë.
Rare : insuffisance hépatique^(b)^(a).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : éruptions cutanées (11,6 %)^(a).
Fréquent : prurit.
Peu fréquent : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson^(a).
Rare : dermatites photo-allergiques^(b).

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : fatigue.

^(a) Cf ci-dessous Description de certains effets indésirables pour plus de détails.

^(b) Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après mise sur le marché du médicament ; toutefois, les fréquences ont été déterminées en utilisant des données de 16 essais cliniques (n = 3969).

^(c) Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après mise sur le marché du médicament mais n’ont pas été notifiés en tant qu’effets liés au médicament pour les patients traités par efavirenz dans 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence « rare » a été définie selon la recommandation européenne « A Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC), rev. 2, sept 2009 » sur la base d’une estimation de la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l’efavirenz dans ces essais cliniques (n = 3969).

Description de certains effets indésirables :

Éruptions cutanées :: Au cours des études cliniques, 26 % des patients traités par 600 mg d’efavirenz ont présenté des éruptions cutanées contre 17 % des patients des groupes témoins. Chez 18 % des patients traités par efavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1 % des patients traités par efavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7 % des patients ont interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L’incidence des érythèmes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ.; Les éruptions cutanées sont généralement de type maculopapuleux bénin à modéré et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par l’efavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au bout d’un mois malgré la poursuite de l’efavirenz. Il est possible de réadministrer l’efavirenz après une interruption du traitement pour cause d’éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.; Le nombre de patients ayant reçu de l’efavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d’éruption cutanée récurrente suite à un changement de traitement de la névirapine par l’efavirenz variaient de 13 % à 18 %, et sont comparables aux taux observés chez les patients traités par l’efavirenz dans les essais cliniques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Troubles psychiatriques :

Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l’efavirenz. La fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves, dans des études contrôlées, est détaillée ci-après :

	Traitement par efavirenz (n = 1008)	Traitement contrôle (n = 635)
Dépression sévère	1,6 %	0,6 %
Idée suicidaire	0,6 %	0,3 %
Tentative de suicide non fatale	0,4 %	0 %
Comportement agressif	0,4 %	0,3 %
Réactions paranoïdes	0,4 %	0,3 %
Réactions maniaques	0,1 %	0 %

Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3 % pour les réactions maniaques à 2,0 % pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, de délires et de comportements de type psychotique.

Symptômes affectant le système nerveux :: Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19 % (dont 2 % sévères) des patients recevant de l’efavirenz contre 9 % (dont 1 % sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2 % des patients traités par efavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.; Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d’une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenue d’un symptôme affectant le système nerveux est d’une heure et sa durée médiane de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l’efavirenz est pris en association avec de la nourriture, du fait d’une possible augmentation des concentrations plasmatiques d’efavirenz (cf Pharmacocinétique). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (cf Posologie et Mode d’administration). Il n’a pas été démontré que la réduction ou le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.; L’analyse des données à long terme a montré qu’au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d’apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par efavirenz étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.

Insuffisance hépatique :: Quelques-unes des notifications d’insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Lipodystrophie et anomalies métaboliques :: Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).; Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Ostéonécrose :: Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Anomalies dans les tests biologiques :

Enzymes hépatiques :
Des augmentations des aspartate aminotransférases (ASAT) et des alanines aminotransférases (ALAT) au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3 % des 1008 patients traités par 600 mg d’efavirenz (5 à 8 % après traitement à long terme dans l’étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez les patients dans le bras contrôle (5 % après traitement à long terme). Des augmentations de la gamma-glutamyl-transférase (GGT) au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4 % de l’ensemble des patients traités par 600 mg d’efavirenz et chez 1,5 à 2 % des patients dans le bras contrôle (7 % des patients traités par efavirenz et 3 % des patients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l’efavirenz, les augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction enzymatique. Selon les données à long terme de l’étude 006, 1 % des patients dans chaque bras de l’étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.
Amylase : lors d’études cliniques, dans un sous-groupe de 1008 patients, des augmentations asymptomatiques des taux d’amylase sérique supérieures à une fois et demi la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 10 % des patients traités par l’efavirenz et chez 6 % des patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux d’amylase sérique est inconnue.
Lipides : des augmentations du cholestérol total de 10 – 20 % ont été observées chez certains volontaires non infectés recevant de l’efavirenz. Au cours des études cliniques chez des patients naïfs utilisant des traitements antirétroviraux comprenant de l’efavirenz, le cholestérol total, le HDL-cholestérol et les triglycérides ont augmenté après 48 semaines de traitement (respectivement de 21-31 %, 23-34 % et 23-49 %). La proportion de patients ayant un rapport cholestérol total/HDL-cholestérol supérieur à 5 était inchangée. L’amplitude des changements des valeurs lipidiques peut être influencée par des facteurs tels que la durée de traitement et d’autres composants du traitement antirétroviral.
Interaction avec les tests pour les cannabinoïdes : l’efavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont été rapportés chez des volontaires non infectés ayant reçu de l’efavirenz. Il y a eu des faux positifs uniquement avec la méthode THC Multi-Concentrations de Cedia Dau qui est utilisée pour le screening, et non pas avec les autres tests pour les cannabinoïdes, y compris les tests utilisés pour confirmation de résultats positifs.

Population pédiatrique :: Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des adultes. Des éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (dans une étude clinique incluant 57 enfants qui recevaient de l’efavirenz pendant une période de 48 semaines, une éruption cutanée a été rapportée chez 46 % d’entre eux) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 5,3 % des enfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par efavirenz. Bien que les troubles affectant le système nerveux soient difficiles à rapporter chez les jeunes enfants, ils semblent être moins fréquents chez l’enfant et généralement modérés. Dans une étude clinique menée sur 57 enfants, des symptômes d’intensité modérée affectant le système nerveux sont apparus chez 3,5 % d’entre eux : il s’agissait de sensations vertigineuses principalement. Aucun enfant n’a présenté de symptômes sévères ni d’interruption de traitement en raison de symptômes neurologiques.; Des diarrhées sont survenues chez 6 enfants sur 19 (32 %), âgés de 3 à 8 ans, qui prenaient de l’efavirenz en solution buvable en association avec du nelfinavir (20-30 mg/kg administrés trois fois par jour) et un ou plusieurs INTI.

Autres populations particulières :

Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l’hépatite B ou C :: D’après les données à long terme de l’étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l’efavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l’hépatite B (antigène de surface positif) et/ou de l’hépatite C (anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l’étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 13 % des patients traités par efavirenz et chez 7 % des patients dans le bras contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 20 % et 7 % des patients. Parmi les patients co-infectés, 3 % de ceux traités par efavirenz et 2 % de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies hépatiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg de Sustiva, deux fois par jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

Le traitement d’un surdosage par l’efavirenz consiste à prendre des mesures d’assistance générale avec surveillance des signes vitaux et observation de l’état clinique du patient. L’administration de charbon activé est susceptible de faciliter l’élimination de la quantité d’efavirenz non absorbée. L’efavirenz n’a pas d’antidote spécifique. L’efavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (code ATC : J05AG03).

Mécanisme d’action :: L’efavirenz est un INNTI du VIH-1. L’efavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases alpha, ß, gamma ou delta cellulaires.

Activité antivirale :: La concentration d’efavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95 % des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée macrophages/monocytes.

Résistance :: Dans les cultures cellulaires, l’efficacité de l’efavirenz sur les mutants comportant des substitutions d’acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l’efavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d’autres substitutions d’acides aminés dans la transcriptase inverse.; Au cours d’essais cliniques associant l’efavirenz à l’indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90 % des patients recevant de l’efavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu’en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l’efavirenz dû à des substitutions d’acides aminés dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés à l’efavirenz.

Résistance croisée :: Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l’efavirenz, de la névirapine et de la delavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la delavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l’efavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croisée avec l’efavirenz.; Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études cliniques avec l’efavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s’étaient antérieurement révélés résistants à l’efavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la delavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par efavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l’efavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la delavirdine.; La possibilité de résistance croisée entre l’efavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l’efavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action.

Efficacité clinique :

L’efavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm³, ni chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais contrôlés.

Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d’un an environ au cours desquelles l’efavirenz était associé à des INTI et/ou des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI. L’étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l’efavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d’indinavir a été de 1000 mg toutes les 8 heures en association à l’efavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l’absence d’un traitement associé par l’efavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.

L’étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations efavirenz + zidovudine + lamivudine ou efavirenz + indinavir à l’association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1266 patients n’ayant jamais été traités par efavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm³ et le taux moyen d’ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/ml. Les résultats d’efficacité de l’étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l’étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le tableau 4. Dans l’analyse des taux de réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l’analyse sont considérés comme des échecs, les patients étant sortis prématurément de l’étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou suivie d’une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d’ARN-VIH supérieur à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité de l’étude 006 :
		Taux de réponse (NC = F^(a)) ARN-VIH plasmatique				Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4
		< 400 copies/ml		< 50 copies/ml
Traitements^(d) 48 semaines	n	%	(95 % IC^(b))	%	(95 % IC^(b))	cellules/mm³	(ESM^(c))
EFV+ZDV+3TC	202	67	(60, 73)	62	(55, 69)	187	(11,8)
EFV+IDV	206	54	(47, 61)	48	(41, 55)	177	(11,3)
IDV+ZDV+3TC	206	45	(38, 52)	40	(34, 47)	153	(12,3)

^(a) NC = F : patients n’ayant pas terminé l’étude = échec.

^(b) IC : intervalle de confiance.

^(c) ESM : erreur standard de la médiane.

^(d) EFV : efavirenz ; ZDV : zidovudine ; 3TC : lamivudine ; IDV : indinavir.

Les résultats à long terme de l’étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV + IDV, 196 patients recevant EFV + ZDV + 3TC et 127 patients recevant IDV + ZDV+ 3TC ont respectivement terminé l’étude) suggèrent la durabilité de la réponse en termes de proportion de patients ayant un taux d’ARN-VIH plasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d’ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en termes d’augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.

Les résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 5. L’étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L’étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l’inclusion dans l’étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020 :
		Taux de réponse (NC = F^(a)) ARN-VIH plasmatique				Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4
Numéro de l’étude/ Traitements^(b)	n	%	(95 % IC^(c))	%	(95 % IC^(c))	cellules/mm³	(ESM^(d))
		< 500 copies/ml		< 50 copies/ml
Étude ACTG 364
48 semaines
EFV+NVF+INTIs	65	70	(59,82)	–	–	107	(17,9)
EFV+INTIs	65	58	(46, 70)	–	–	114	(21)
NVF+INTIs	66	30	(19, 42)	–	–	94	(13,6)
		< 400 copies/ml		< 50 copies/ml
Étude 020
24 semaines
EFV+IDV+INTIs	157	60	(52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV+INTIs	170	51	(43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

– : non effectué.

^(a) NC = F : patients n’ayant pas terminé l’étude = échec.

^(b) EFV : efavirenz ; ZDV : zidovudine ; 3TC : lamivudine ; IDV : indinavir ; INTI : inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse ; NFV : nelfinavir.

^(c) IC : intervalle de confiance.

^(d) ESM : erreur standard de la médiane.

Population pédiatrique :: L’étude ACTG 382 est une étude en cours non contrôlée regroupant 57 enfants (3 à 16 ans) antérieurement traités par des INTI. Elle permet d’étudier la pharmacocinétique, l’activité antivirale et l’innocuité de l’efavirenz associé au nelfinavir (20 – 30 mg/kg, trois fois par jour) et à un ou plusieurs INTI. La posologie initiale de l’efavirenz est équivalente à une dose de 600 mg (ajustée en fonction de la surface corporelle calculée sur le poids). Le taux de réponse, qui se fonde sur l’analyse NC = F du pourcentage des patients dont l’ARN-VIH plasmatique est < 400 copies/ml, après 48 semaines, est de 60 % (IC 95 % ; 47 à 72) et de 53 % (IC 95 % ; 40 à 66) sur le pourcentage de patients dont l’ARN-VIH plasmatique est < 50 copies/ml. La moyenne des taux de lymphocytes CD4 a augmenté de 63 cellules/mm³ ± 34,5 par rapport aux valeurs de base. La durée de réponse était similaire à celle observée chez les adultes.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Cinq heures après l’ingestion d’une dose orale unique comprise entre 100 et 1600 mg d’efavirenz, les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM. L’augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l’aire sous la courbe pour les doses allant jusqu’à 1600 mg. Cependant, l’élévation de ces paramètres n’est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère que l’absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l’état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours.; Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l’aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg d’efavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l’état d’équilibre était de 12,9 µM ± 3,7 (29 %) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin à l’état d’équilibre était de 5,6 µM ± 3,2 (57 %). Quant à l’aire sous la courbe, elle atteint 184 µM × h ± 73 (40 %).; Chez les volontaires adultes non infectés, la Cmax et l’aire sous la courbe de 240 mg de Sustiva solution buvable atteignent respectivement 78 % et 97 % des valeurs mesurées après l’administration d’une gélule de Sustiva à 200 mg.

Effet des aliments :: Comprimé pelliculé : l’aire sous la courbe et la Cmax après une dose unique de 600 mg d’efavirenz comprimé pelliculé chez les volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28 % (IC 90 % : 22 à 33 %) et 79 % (IC 90 % : 58 à 102 %) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Gélule : la biodisponibilité d’une dose unique de 600 mg d’efavirenz en gélules chez les volontaires non infectés a augmenté de 22 % et 17 %, respectivement, après un repas riche en graisses ou un repas normal, par rapport à la biodisponibilité d’une dose de 600 mg administrée à jeun (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Solution buvable : l’aire sous la courbe et la Cmax après une dose unique de 240 mg d’efavirenz solution buvable chez des volontaires adultes et non infectés sont augmentées respectivement de 30 % et 43 %, après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun.

Biodisponibilité du contenu des gélules mélangé aux aliments :: Chez l’adulte sain, l’ASC de l’efavirenz lorsqu’il est administré sous la forme du contenu de 3 gélules dosées à 200 mg mélangé avec 2 cuillères à café de certains aliments (compote de pomme, gelée de raisin, yaourt ou lait maternisé) a rempli le critère de bioéquivalence pour l’ASC de la forme gélule intacte administrée à jeun.

Distribution :: L’efavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75 % environ), et surtout à l’albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’efavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19 % (moyenne de 0,69 %) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l’efavirenz.

Biotransformation :: Des études chez l’homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l’efavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l’efavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l’efavirenz n’a pas inhibé l’isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.; La concentration plasmatique d’efavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante génétique de l’isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d’une telle association ne sont pas connues ; cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l’efavirenz ne peut être exclue.; Il a été montré que l’efavirenz induit les enzymes du cytochrome P450, ce qui signifie qu’il induit son propre métabolisme. Chez les volontaires non infectés, l’administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42 % inférieure) et des demi-vies d’élimination plus courtes comparé à l’administration d’une dose unique (voir ci-dessous).

Élimination :: Après administration unique, l’efavirenz possède une demi-vie d’élimination relativement longue, d’au moins 52 heures, tandis que la demi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34 % d’une dose d’efavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1 % de la dose d’efavirenz est excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Insuffisance hépatique :: Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C), ce qui suggère la possibilité d’une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n’a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’efavirenz chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, classe B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l’efavirenz.

Sexe, population et âge :: Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d’origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’efavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l’efavirenz. Les personnes âgées n’ont pas fait l’objet d’études pharmacocinétiques.

Population pédiatrique :: Chez 49 enfants ayant reçu l’équivalent d’une dose de 600 mg d’efavirenz (calculée en fonction de la surface corporelle), la valeur moyenne de la Cmax à l’état d’équilibre est de 14,1 µM, la valeur moyenne de la Cmin à l’état d’équilibre est de 5,6 µM et l’aire sous la courbe est de 216 µM × h. Chez les enfants, la pharmacocinétique de l’efavirenz est similaire à celle des adultes.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

L’efavirenz ne s’est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.

Chez les rats, l’efavirenz a induit des résorptions foetales. Des malformations ont été observées chez 3 des 20 foetus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par efavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en efavirenz similaires à celles observées chez l’homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un foetus et une micropthalmie a été décelée chez un deuxième foetus tandis qu’un troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n’a été observée chez les foetus de rates et de lapines traitées par l’efavirenz.

Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou égales à un an, une dose d’efavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l’homme ayant reçu la dose recommandée. L’hyperplasie biliaire a régressé à l’arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l’efavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d’aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l’homme ayant reçu la dose recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables).

Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l’homme ne sont pas connus.

Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l’homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque carcinogène.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation du comprimé :: 2 ans.

Durée de conservation des gélules et de la solution buvable :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Après la première ouverture du flacon de solution buvable :: 1 mois.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle.
AMM	EU/1/99/110/009 ; CIP 3400935996640 (cp 600 mg).
	EU/1/99/110/003 ; CIP 3400935177032 (gél 200 mg).
	EU/1/99/110/002 ; CIP 3400935176950 (gél 100 mg).
	EU/1/99/110/001 ; CIP 3400935176899 (gél 50 mg).
	EU/1/99/110/005 ; CIP 3400935851888 (sol buv).
RCP révisés le 03.11.2010.


Prix :	309.78 euros (30 comprimés à 600 mg).
	309.78 euros (90 gélules à 200 mg).
	57.60 euros (30 gélules à 100 mg).
	31.21 euros (30 gélules à 50 mg).
	108.20 euros (solution buvable).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9240562 (comprimé à 600 mg) : 8.836 euros.
	UCD 9201065 (gélule à 200 mg) : 2.945 euros.
	UCD 9212011 (gélule à 100 mg) : 1.474 euros.
	UCD 9212028 (gélule à 50 mg) : 0.736 euros.
	UCD 9241082 (flacon de 180 ml) : 86.940 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l’AMM : Bristol-Myers Squibb PHARMA EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8, 1 DH, Royaume-Uni.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél France métropolitaine (N° Azur) : 08 10 41 05 00
Tél France outre-mer et étranger : (+33) 01 58 83 84 96
Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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