ANEXATE®

flumazénil

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IV à 0,5 mg/5 ml et à 1 mg/10 ml : Ampoules de 5 ml (0,5 mg) ou de 10 ml (1 mg), boîte de 6.

COMPOSITION

	p ampoule
	de 5 ml	de 10 ml
Flumazénil (DCI)	0,5 mg	1 mg

Excipients (communs) : édétate disodique, chlorure de sodium, acide acétique (0,5 mg/5 ml) ou acide acétique glacial (1 mg/10 ml), hydroxyde de sodium qsp pH 4, eau pour préparations injectables.

Teneur en sodium : 18,5 mg/5 ml et 37 mg/10 ml.

INDICATIONS

Le flumazénil est indiqué :
En milieu hospitalier :

En anesthésiologie : pour neutraliser les effets sédatifs exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central chez l’adulte et l’enfant de plus de 6 mois :
- réversion d’un effet sédatif lors d’une anesthésie générale induite et maintenue par des benzodiazépines ;
- réversion d’une sédation vigile induite par les benzodiazépines lors de brèves interventions à but diagnostique ou thérapeutique.
En soins intensifs : pour neutraliser les effets sédatifs exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central, et prise en charge d’un coma d’étiologie inconnue chez l’adulte et chez l’enfant (y compris le nouveau-né), si la sémiologie est compatible avec l’hypothèse d’un coma par benzodiazépines ou apparentés :
- diagnostic et (ou) traitement d’un surdosage, intentionnel ou accidentel, en benzodiazépines ;
- diagnostic étiologique d’un coma inexpliqué afin de distinguer ce qui revient à une benzodiazépine d’une autre cause (pharmacologique ou neurologique) ;
- annulation spécifique des effets exercés sur le système nerveux central par des doses excessives de benzodiazépines (rétablissement de la ventilation spontanée afin d’éviter une intubation ou d’interrompre l’assistance ventilatoire).

En situation d’urgence ou en transport médicalisé chez l’adulte et l’enfant de plus de 6 ans :

Réversion d’une sédation vigile induite par les benzodiazépines en cas de survenue d’une dépression respiratoire, apnée.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le flumazénil doit être administré par voie IV.
Il est recommandé de recourir à la méthode de titration (cf ci-dessous).

En anesthésiologie :

Le flumazénil doit être administré par un anesthésiste/réanimateur.

Adulte :
La dose initiale recommandée est de 0,2 mg, administrée par voie IV en 15 secondes.
Si le degré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. En cas de nécessité, ce geste peut être répété à intervalles de 60 secondes, la dose totale maximale étant de 1 mg. La dose totale habituelle est de 0,3 à 0,6 mg, cependant, des variations interindividuelles peuvent être observées en fonction de la dose et de la durée d’action de la benzodiazépine administrée et des caractéristiques du patient.
Enfant de plus de 6 mois :
La dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg (jusqu’à 0,2 mg par injection), administré par voie IV sur 15 secondes.
Si un état de conscience satisfaisant n’est pas obtenu après avoir attendu 45 secondes supplémentaires, d’autres injections de 0,01 mg/kg (jusqu’à 0,2 mg par injection) peuvent être administrées et répétées toutes les minutes, si nécessaire (jusqu’à 4 administrations supplémentaires), la dose totale maximale étant de 0,05 mg/kg ou 1 mg.

En soins intensifs :

Le flumazénil doit être administré par un anesthésiste/réanimateur.

Adulte :
La dose initiale IV recommandée est de 0,3 mg.
Si le degré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les 60 secondes, de nouvelles injections de flumazénil de 0,2 ou 0,3 mg peuvent être pratiquées jusqu’à l’obtention de signes de réveil ou bien jusqu’à concurrence d’une dose totale maximale de 2 mg. Si l’état de conscience du patient et sa fonction respiratoire ne présentent pas une amélioration significative après administration de cette dose totale de 2 mg, il faut admettre que le tableau clinique n’est pas dû à des benzodiazépines.
Dans le cas de l’obtention du réveil, et pour assurer le maintien de l’état d’éveil, l’administration de flumazénil en une ou plusieurs injections IV de 0,3 mg ou en perfusion IV de 0,1 à 0,4 mg par heure peut être poursuivie. La vitesse de perfusion doit être réglée individuellement en fonction du degré d’éveil désiré.
Enfant (y compris le nouveau-né) :
La dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg en intraveineuse lente toutes les 2 minutes jusqu’à l’obtention de signes de réveil et est suivie, si nécessaire, d’une perfusion continue avec une dose horaire égale à la dose de charge totale.

En situation d’urgence ou en transport médicalisé chez l’adulte et chez l’enfant de plus de 6 ans :

Le flumazénil doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans l’urgence et le transport médicalisé.

L’objectif est la correction de la dépression respiratoire, traitée par ailleurs par les mesures de réanimation habituelles (l’utilisation de flumazénil en situation d’hypoxie peut majorer le risque de survenue de convulsions ou de troubles du rythme).

Adulte :
La dose initiale recommandée est de 0,2 mg, administrée par voie IV en 15 secondes.
Si le degré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. En cas de nécessité, ce geste peut être répété à intervalles de 60 secondes, la dose totale maximale étant de 1 mg. La dose totale habituelle est de 0,3 à 0,6 mg, cependant, des variations interindividuelles peuvent être observées en fonction de la dose et de la durée d’action de la benzodiazépine administrée et des caractéristiques du patient.
Enfant de plus de 6 ans :
La dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg (jusqu’à 0,2 mg par injection), administrée en IV sur 15 secondes.
Si un état de conscience satisfaisant n’est pas obtenu après avoir attendu 45 secondes supplémentaires, d’autres injections de 0,01 mg/kg (jusqu’à 0,2 mg par injection) peuvent être administrées et répétées toutes les minutes, si nécessaire (jusqu’à 4 administrations supplémentaires), la dose totale maximale étant de 0,05 mg/kg ou 1 mg.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité ou intolérance connue à ce produit (ou aux benzodiazépines et apparentés), ou à tout autre composant du produit.
Patient ayant reçu des benzodiazépines ou apparentés pour une pathologie présentant un risque vital (augmentation de la pression intracrânienne, état de mal épileptique).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

Le flumazénil ayant une durée d’action souvent plus courte que celle des benzodiazépines, une réapparition de la sédation, une dépression respiratoire ou tout autre effet résiduel des benzodiazépines peuvent survenir. Les patients devront donc rester sous surveillance jusqu’à ce que les effets des benzodiazépines aient disparu.
Le flumazénil ne s’opposant qu’aux benzodiazépines, il est inefficace lorsque l’absence de réveil est due à d’autres produits.
Lors du traitement des malades qui ont reçu des doses élevées de benzodiazépines et/ou traités au long cours, le bénéfice de l’utilisation de flumazénil doit être soigneusement pesé face au risque éventuel de déclenchement de symptômes de sevrage aux benzodiazépines. Dans un tel cas, l’injection rapide de fortes doses de flumazénil (plus de 1 mg) peut provoquer l’apparition de ces symptômes. Si, malgré un ajustement soigneux des doses, des symptômes de sevrage aux benzodiazépines surviennent, il est possible d’y remédier par l’administration de faibles doses d’une benzodiazépine injectable.
Chez les patients présentant un surdosage intentionnel ou accidentel, a priori polymédicamenteux (notamment avec les antidépresseurs tricycliques ou d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène), l’antagonisme de l’effet des benzodiazépines par le flumazénil peut favoriser la survenue de crises convulsives.
Chez ces patients, la levée brutale de l’effet des benzodiazépines peut également favoriser la survenue de troubles du rythme (notamment ventriculaires). Ceux-ci pourraient être dus à une augmentation du tonus sympathique et survenir, en particulier, en cas de crises convulsives et d’antécédents cardiovasculaires, et dans des conditions de réanimation lourde.
Le flumazénil ne sera utilisé qu’après avoir pratiqué un interrogatoire dirigé de l’entourage, un examen clinique complet ainsi qu’un électrocardiogramme. En présence de signes évocateurs d’une intoxication polymédicamenteuse (aux antidépresseurs tricycliques par exemple) tels qu’un coma agité ou hypertonique, des signes pyramidaux ou anticholinergiques (mydriase, tachycardie), des anomalies électriques (allongement de QT, élargissement de QRS), il n’est pas recommandé d’utiliser le flumazénil.
En cas d’hypothermie et/ou de collapsus potentiellement associés aux antidépresseurs, le flumazénil ne doit pas être utilisé.
L’emploi de l’antagoniste n’est pas recommandé chez les malades épileptiques qui ont reçu un traitement prolongé par les benzodiazépines, ni chez les patients qui ont reçu des benzodiazépines pour contrôler des convulsions ; la suppression brutale de l’effet protecteur des benzodiazépines qu’il provoque peut entraîner des convulsions.
Le flumazénil ne doit pas être utilisé pour le traitement d’un syndrome de dépendance lié aux benzodiazépines, en raison d’un risque de survenue d’un syndrome de sevrage.

Précautions d’emploi :

Lors de l’emploi concomitant de curarisants, le blocage neuromusculaire doit être complètement neutralisé avant l’administration de flumazénil.
Compte tenu d’une expérience limitée, le flumazénil doit être utilisé avec précaution :
- chez l’enfant de moins de 6 mois lors de la réversion d’une sédation vigile, en milieu hospitalier ;
- chez l’enfant de moins de 6 ans lors de la réversion de la sédation vigile, en transport médicalisé ou en situation d’urgence ;
- en pédiatrie, lors de la prise en charge d’un surdosage et de la réversion de l’effet sédatif induit par les benzodiazépines utilisées pour l’induction d’une anesthésie générale ;
- chez le nouveau-né, en réanimation.
Chez les patients présentant un traumatisme crânien sévère (et/ou une pression intracrânienne instable), le flumazénil peut favoriser une augmentation de la pression intracrânienne.
Tenir compte de la teneur en sodium pour les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium (cf Composition).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’y a pas de données fiables de tératogenèse chez l’animal. En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif du foetotoxique de flumazénil lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, en dehors des situations d’urgence, l’utilisation de flumazénil est déconseillée pendant la grossesse.

Allaitement :

L’allaitement ne constitue pas une contre-indication à l’administration de flumazénil en contexte d’urgence. Cependant, la poursuite de l’allaitement devra tenir compte de l’intoxication traitée.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Bien que l’administration intraveineuse de flumazénil n’entraîne pas de somnolence, il convient de mettre en garde les patients contre toute activité nécessitant une attention soutenue, par exemple la commande de machines ou la conduite de véhicules, au cours des 24 heures qui suivent l’administration de ce produit, l’effet des benzodiazépines ingérées ou administrées au préalable pouvant réapparaître.

EFFETS INDÉSIRABLES

Lors de l’administration en anesthésiologie, il a été fait état de rares cas de nausées et/ou de vomissements.

Il a parfois été fait mention d’anxiété, de palpitations et d’angoisse. Habituellement, les effets indésirables mentionnés n’ont pas nécessité de traitement particulier.

Des convulsions ont été rapportées chez certains patients traités au long cours par les benzodiazépines, en particulier chez le sujet épileptique ou lors d’un surdosage polymédicamenteux.

Les symptômes de sevrage peuvent survenir après une injection rapide de flumazénil chez des patients dont le traitement prolongé par des benzodiazépines a été arrêté dans les semaines précédant l’administration de flumazénil.

Le flumazénil peut provoquer la survenue d’attaque de panique chez les patients présentant des antécédents.

SURDOSAGE

Même lorsque le flumazénil est administré à des doses supérieures aux doses recommandées, aucun signe de surdosage n’a été observé.

PHARMACODYNAMIE

Antidotes (V : divers).

Antagoniste des benzodiazépines.

Le flumazénil, imidazobenzodiazépine, est un antagoniste des benzodiazépines et des molécules apparentées (zolpidem, zopiclone) : il bloque spécifiquement, par inhibition compétitive, les effets exercés sur le système nerveux central par les substances qui agissent au niveau des récepteurs des benzodiazépines.

En expérimentation animale, les effets produits par les substances ne présentant pas d’affinité pour les récepteurs des benzodiazépines (par exemple les barbituriques, l’éthanol, le méprobamate, les substances GABA-mimétiques et les agonistes des récepteurs de l’adénosine) n’ont pas été modifiés par le flumazénil ; mais les effets exercés par des agonistes non benzodiazépiniques des récepteurs des benzodiazépines, tels que les cyclopyrrolones (la zopiclone, par exemple) et les triazolopyridazines, ont été bloqués. Les effets hypnotique et sédatif des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par le flumazénil injecté par voie intraveineuse (1 à 2 minutes, pour des doses équimolaires) et peuvent réapparaître progressivement dans les heures qui suivent, selon la demi-vie des produits et le rapport existant entre les doses d’agoniste et d’antagoniste administrées.

Le flumazénil est bien toléré, même à fortes doses, et, en particulier, sur le plan hémodynamique.

Le flumazénil peut exercer une faible activité agoniste intrinsèque, anticonvulsivante par exemple.

PHARMACOCINÉTIQUE

Distribution :: Base faiblement lipophile, le flumazénil a un taux de liaison aux protéines plasmatiques de 50 % environ. L’albumine constitue les deux tiers des protéines plasmatiques auxquelles il est lié.; Le flumazénil est largement distribué dans l’espace extravasculaire.; Les concentrations plasmatiques de flumazénil diminuent, avec une demi-vie de 4 à 11 minutes pendant la phase de distribution.; Son volume moyen de distribution, lorsque la concentration-plateau est atteinte (Vss = 0,95 l/kg), est proche de celui des benzodiazépines ayant une structure apparentée.

Métabolisme :: Le flumazénil est largement métabolisé par le foie. L’acide carboxylique a été identifié comme étant le principal métabolite dans le plasma (sous forme libre) et dans l’urine (sous forme conjuguée).; Ce métabolite s’est avéré inactif.

Élimination :: Les métabolites du flumazénil sont éliminés presque entièrement (à 99 %) par voie urinaire.; Moins de 1 % de la dose de flumazénil injectée est excrétée sous forme inchangée dans les urines, suggérant une dégradation métabolique complète dans l’organisme.; L’élimination est rapide, comme le montre la courte demi-vie d’élimination de 40 à 80 minutes. La clairance plasmatique totale du flumazénil est de 0,8 à 1 l/h/kg et peut être attribuée à la clairance hépatique.; Lors de l’administration simultanée de flumazénil et des benzodiazépines, midazolam, flunitrazépam ou lormétazépam, les paramètres pharmacocinétiques de base du flumazénil n’ont pas été modifiés.

Situations cliniques particulières :: Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie d’élimination du flumazénil est plus longue et la clairance totale est plus faible que chez le sujet sain.; La pharmacocinétique du flumazénil n’est pas significativement affectée par le sexe, l’âge, chez l’insuffisant rénal chronique ou chez le patient hémodialysé.; Chez l’enfant de plus de 1 an, la demi-vie d’élimination est plus courte et plus variable que chez l’adulte. Elle est en moyenne de 40 minutes et généralement comprise entre 20 et 75 minutes. La clairance et le volume de distribution, rapportés au poids corporel, sont dans des limites équivalentes à celles observées chez l’adulte.; Il n’y a pas de données pharmacocinétiques chez le nourrisson de moins de 1 an.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 5 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Le flumazénil peut être administré par perfusion, dilué dans du glucose à 5 %, du Ringer lactate ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Toute solution de flumazénil prélevée dans une seringue ou diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % doit être jetée après 24 heures.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935576026 (1991 rév 24.04.2008) 6 amp 5 ml.
	3400935576606 (1991 rév 22.03.2007) 6 amp 10 ml.

Collect.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
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