ZESTRIL®

lisinopril

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 20 mg (rond ; biconvexe ; de 8 mm de diamètre ; avec un coeur et « 20 » sur une face et lisse sur l’autre face ; rose foncé) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

Comprimé sécable à 5 mg (rond ; biconvexe ; de 6 mm de diamètre ; avec un coeur et « 5 » sur une face et une barre de sécabilité sur l’autre face ; rose) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Lisinopril (DCI) dihydraté exprimé en lisinopril anhydre	20 mg
ou	5 mg

Excipients (communs) : mannitol, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, amidon de maïs, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E 172).

INDICATIONS

Hypertension artérielle :: Traitement de l’hypertension artérielle.

Insuffisance cardiaque :: Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique.

Infarctus du myocarde en phase aiguë :: Traitement à court terme (6 semaines), chez les patients en situation hémodynamique stable, de l’infarctus du myocarde en phase aiguë, dès les 24 premières heures.

Complications rénales du diabète :: Traitement de l’atteinte rénale chez l’hypertendu diabétique de type II présentant une néphropathie débutante (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Zestril doit être administré par voie orale en une prise par jour. Comme tout traitement administré en 1 prise quotidienne, il doit être pris à heure régulière. La prise d’aliments ne modifie pas l’absorption de Zestril.
La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du profil du patient et de la réponse tensionnelle (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Hypertension artérielle :

Zestril peut être utilisé seul ou en association avec d’autres classes de médicaments antihypertenseurs.

Initiation du traitement :: Dans l’hypertension artérielle, la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour.; En cas de stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone (en particulier en cas d’hypertension réno-vasculaire, de déplétion sodée et/ou hydrique, de décompensation cardiaque ou d’hypotension sévère), une chute tensionnelle excessive peut survenir à l’occasion de la première prise. Chez ces patients, il est recommandé de débuter le traitement à la dose de 2,5 à 5 mg/jour, sous surveillance médicale attentive. En cas d’insuffisance rénale, la posologie initiale doit être réduite (cf tableau 1 ci-dessous).

Traitement d’entretien :: La posologie d’entretien habituelle est de 20 mg/jour, en une prise.; En général, si l’effet thérapeutique recherché n’est pas atteint en 2 à 4 semaines à une posologie donnée, celle-ci pourra être augmentée. La posologie maximale utilisée lors des études cliniques contrôlées au long cours a été de 80 mg/jour.; Coût du traitement journalier pour 20 mg : 0,68 euro(s).

Patients traités par diurétiques :: Une hypotension symptomatique peut survenir lors de l’initiation du traitement par Zestril, en particulier chez les patients déjà traités par diurétiques. Une surveillance attentive est recommandée chez ces patients, car ces patients peuvent présenter une déplétion hydrique et/ou sodée. Si possible, le diurétique doit être arrêté 2 à 3 jours avant l’initiation du traitement par Zestril. Si le diurétique ne peut pas être interrompu, la dose initiale de Zestril sera de 5 mg/jour, sous surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie. La posologie sera ensuite adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Si besoin, le traitement diurétique pourra être repris (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Interactions).

Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale :

La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (cf tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale.
Clairance de la créatinine (ml/min)	Posologie initiale (mg/jour)
< 10 (y compris patient dialysé)	2,5^*
10-30	2,5-5
31-80	5-10

^* la dose et/ou la fréquence d’administration doivent être ajustées en fonction de la réponse tensionnelle. La posologie peut être augmentée jusqu’à ce que la pression artérielle soit contrôlée, sans dépasser 40 mg/jour.

Enfant et adolescent hypertendu âgé de 6 à 16 ans :: La posologie initiale recommandée est de 2,5 mg, une fois par jour, chez les patients de 20 à 50 kg et de 5 mg, une fois par jour, pour les patients >= 50 kg. La posologie doit être ajustée individuellement jusqu’à un maximum de 20 mg, une fois par jour, pour les patients de 20 à 50 kg et de 40 mg pour les patients >= 50 kg. Les posologies supérieures à 0,61 mg/kg (ou supérieures à 40 mg) n’ont pas été étudiées dans la population pédiatrique (cf Pharmacodynamie).; Chez les enfants ayant une altération de la fonction rénale, il faut envisager une posologie initiale plus faible ou une augmentation de l’intervalle de temps entre les prises.

Insuffisance cardiaque :

En cas d’insuffisance cardiaque symptomatique, Zestril doit être utilisé en association avec un traitement diurétique et, si nécessaire, un digitalique ou un bêtabloquant. Zestril peut être initié à la dose de 2,5 mg 1 fois par jour, sous surveillance médicale, afin de déterminer l’effet initial sur la pression artérielle.

La posologie de Zestril doit ensuite être augmentée :

Par paliers de 10 mg maximum.
A intervalles de 2 semaines minimum.
Jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient, sans dépasser 35 mg 1 fois par jour.

L’adaptation posologique doit être basée sur la réponse clinique individuelle du patient.

Chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique (déplétion sodée avec ou sans hyponatrémie, hypovolémie ou traitement diurétique à fortes doses), ces situations devront si possible être corrigées avant de débuter le traitement par Zestril. Une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie sera effectuée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Infarctus du myocarde en phase aiguë :

Les traitements standards recommandés à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde (thrombolytiques, aspirine, bêtabloquants) doivent être administrés selon les recommandations qui leur sont propres. La trinitrine administrée par voie intraveineuse ou transdermique peut être utilisée en association avec Zestril.

Initiation du traitement (au cours des 3 premiers jours suivant l’infarctus) :: Le traitement par Zestril peut être débuté dans les 24 heures suivant la survenue des symptômes. Il ne doit pas être initié en cas de pression artérielle systolique inférieure à 100 mm Hg. La posologie est de 5 mg pour la 1^re dose, suivie de 5 mg à la 24^e heure, 10 mg à la 48^e heure, puis 10 mg/jour, en une prise par voie orale. En cas de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 120 mm Hg en début de traitement ou au cours des 3 premiers jours suivant l’infarctus, la posologie doit être réduite à 2,5 mg/jour par voie orale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; En cas d’insuffisance rénale (Clcr < 80 ml/min), la posologie initiale de Zestril sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (cf tableau 1).

Traitement d’entretien :: La posologie d’entretien est de 10 mg en une prise par jour. En cas d’hypotension (pression artérielle systolique <= 100 mm Hg), une posologie d’entretien de 5 mg/jour, éventuellement réduite temporairement à 2,5 mg/jour, si nécessaire, peut être administrée. En cas d’hypotension prolongée (pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg pendant plus d’une heure), le traitement par lisinopril doit être arrêté.; Le traitement doit être poursuivi pendant 6 semaines, et le patient doit être réévalué à l’issue de cette période. En cas d’apparition de symptômes d’insuffisance cardiaque, le traitement par Zestril doit être poursuivi (cf Posologie et Mode d’administration).

Complications rénales du diabète :: Chez le patient hypertendu diabétique de type II présentant une néphropathie débutante, la posologie est de 10 mg en une prise par jour, éventuellement augmentée à 20 mg/jour, si nécessaire, afin d’atteindre une pression artérielle diastolique en position assise inférieure à 90 mm Hg.; En cas d’insuffisance rénale (Clcr < 80 ml/min), la posologie initiale de Zestril doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (cf tableau 1).

Pédiatrie :: Les données d’efficacité et de tolérance chez les enfants de plus de 6 ans présentant une hypertension sont limitées, mais il n’y a pas de données dans les autres indications (cf Pharmacodynamie). La prise de lisinopril n’est pas recommandée chez les enfants dans une indication autre que l’hypertension.; Le lisinopril n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans ou chez les enfants présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire < 30 ml/min/1,73 m²) [cf Pharmacocinétique].

Sujet âgé :: Les études cliniques n’ont pas montré de modification de l’efficacité ou de la tolérance en fonction de l’âge. Si une diminution de la fonction rénale est constatée chez un patient âgé, les recommandations du tableau 1 doivent être suivies pour déterminer la posologie initiale de Zestril. La posologie doit ensuite être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle.

Transplantation rénale :: Aucune donnée n’étant disponible chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente, l’utilisation de Zestril n’est pas recommandée.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à Zestril, à l’un des excipients ou à tout autre inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).
Antécédent d’angio-oedème associé à la prise d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion.
Angio-oedème héréditaire ou idiopathique.
2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Grossesse et Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Hypotension symptomatique :: Au cours du traitement de l’hypertension artérielle non compliquée, il est rare d’observer une hypotension symptomatique. Néanmoins, une hypotension peut survenir plus fréquemment lorsque Zestril est administré chez l’hypertendu présentant une déplétion hydrique (e.g. traitement diurétique, régime hyposodé, dialyse, diarrhée ou vomissements) ou en cas d’hypertension sévère rénine-dépendante (cf Interactions, Effets indésirables). En cas d’insuffisance cardiaque, accompagnée ou non d’insuffisance rénale, des cas d’hypotension symptomatique ont été observés. Ils sont plus fréquents en cas d’insuffisance cardiaque sévère (définie par l’utilisation de fortes doses de diurétiques de l’anse, la présence d’hyponatrémie ou d’insuffisance rénale fonctionnelle). En cas de risque accru d’hypotension symptomatique, l’initiation du traitement et l’adaptation posologique doivent faire l’objet d’un suivi étroit. Ces précautions s’appliquent également aux patients présentant une pathologie ischémique cardiaque ou cérébro-vasculaire, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.; En cas de survenue d’une hypotension, le patient doit être mis en position allongée et recevoir, si nécessaire, une perfusion IV de sérum salé. La survenue d’une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement ; il peut généralement être poursuivi sans difficulté après correction de la volémie et normalisation de la pression artérielle.; Chez certains patients insuffisants cardiaques présentant une pression artérielle normale ou basse, Zestril peut provoquer une baisse supplémentaire de la pression artérielle. Cet effet est prévisible et ne constitue généralement pas un motif d’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie, ou un arrêt du traitement par Zestril peuvent être nécessaires.

Hypotension à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde :: Zestril ne doit pas être administré à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde chez les patients risquant de présenter une détérioration hémodynamique sévère supplémentaire après traitement par vasodilatateur (pression artérielle systolique inférieure ou égale à 100 mm Hg ou choc cardiogénique). Au cours des 3 premiers jours suivant l’infarctus, la posologie doit être diminuée si la pression artérielle systolique est inférieure ou égale à 120 mm Hg. La posologie d’entretien doit être réduite à 5 mg/jour, ou même temporairement à 2,5 mg/jour si la pression artérielle systolique est inférieure ou égale à 100 mm Hg. Si l’hypotension persiste (pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg pendant plus d’une heure), le traitement par Zestril doit être arrêté.

Sténose valvulaire aortique ou mitrale/cardiomyopathie hypertrophique :: Comme avec les autres IEC, Zestril doit être administré avec précaution en cas de sténose de la valve mitrale et en cas d’obstruction du flot ventriculaire gauche telle que sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale :: En cas d’insuffisance rénale (Clcr < 80 ml/min), la posologie initiale de Zestril doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (cf tableau 1, rubrique Posologie/Mode d’administration), puis ajustée en fonction de la réponse au traitement. Chez ces patients, le suivi médical normal comprend une surveillance périodique du potassium et de la créatinine.; En cas d’insuffisance cardiaque, une chute tensionnelle accompagnant l’initiation du traitement par IEC peut majorer l’altération de la fonction rénale. Des cas d’insuffisance rénale aiguë, habituellement réversibles, ont été rapportés dans cette situation.; Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l’artère rénale sur rein fonctionnel unique traités par IEC, des élévations de l’urémie et de la créatininémie, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été décrites. Ce risque augmente en cas d’insuffisance rénale. En cas d’hypertension réno-vasculaire concomitante, le risque d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale est accru. Le traitement doit alors être instauré sous surveillance médicale attentive, à posologie faible, avec une augmentation prudente des doses. Les diurétiques pouvant contribuer à la survenue de ces effets, ils doivent donc être interrompus et la fonction rénale doit être surveillée au cours des premières semaines de traitement par Zestril.; Chez certains hypertendus sans maladie vasculaire rénale préexistante apparente, des cas d’augmentation de l’urémie et de la créatininémie, habituellement mineurs et transitoires, ont été observés, en particulier lorsque Zestril était associé à un diurétique. Ce risque augmente en cas d’insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de Zestril peuvent être nécessaires.; A la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, Zestril ne doit pas être administré en cas de dysfonction rénale (créatininémie supérieure à 177 micromol/l et/ou protéinurie supérieure à 500 mg/24 h). En cas de dysfonction rénale apparaissant au cours du traitement par Zestril (créatininémie supérieure à 265 micromol/l ou doublement de la créatininémie par rapport à la valeur basale avant traitement), l’arrêt de Zestril devra être envisagé.

Hypersensibilité/angio-oedème :: Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été observé dans des cas peu fréquents chez des patients traités par IEC, y compris par Zestril. Cet effet peut survenir à n’importe quel moment au cours du traitement. Dans ces cas, Zestril doit être immédiatement arrêté et le patient doit être traité et surveillé jusqu’à disparition complète des symptômes. Une période prolongée d’observation peut être nécessaire, même en cas de gonflement isolé de la langue sans détresse respiratoire, car le traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut ne pas être suffisant.; De très rares cas de décès liés à un angio-oedème associé à un oedème du larynx ou de la langue ont été observés. L’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx peut entraîner une obstruction des voies aériennes, particulièrement en cas d’antécédents de chirurgie des voies respiratoires. Dans ce cas, un traitement d’urgence doit être appliqué, ce traitement pouvant comprendre l’administration d’adrénaline et/ou le maintien de la liberté des voies aériennes. Une surveillance médicale attentive doit être maintenue jusqu’à disparition complète et prolongée des symptômes.; Un taux plus élevé de survenue d’angio-oedème a été observé chez les patients de race noire traités par IEC par rapport aux autres patients.; Les patients ayant un antécédent d’angio-oedème non lié à la prise d’un IEC peuvent présenter un risque accru d’angio-oedème sous IEC (cf Contre-indications).

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés :: Des réactions anaphylactoïdes ont été observées chez les patients hémodialysés avec des membranes de haute perméabilité (exemple : AN69) et traités par IEC. Chez ces patients, l’utilisation d’un autre type de membrane ou d’une autre classe d’antihypertenseurs devra être envisagée.

Réactions anaphylactoïdes au cours de l’aphérèse des LDL :: Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été observées chez des patients traités par IEC au cours de l’aphérèse des LDL utilisant du dextran sulfate. Elles ont pu être évitées en interrompant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Désensibilisation :: Les patients traités par IEC au cours d’une désensibilisation (exemple : venin d’hyménoptère) présentent des réactions anaphylactoïdes prolongées. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant temporairement l’IEC mais elles sont réapparues lors de la réadministration accidentelle du traitement.

Insuffisance hépatique :: Dans de très rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome qui débute par un ictère cholestatique ou une hépatite et évolue vers une nécrose fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas connu. En cas d’apparition d’ictère ou d’élévation marquée des enzymes hépatiques chez un patient traité par Zestril, Zestril doit être interrompu et un suivi médical approprié doit être mis en oeuvre.

Neutropénie/agranulocytose :: Une neutropénie/agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ont été rapportées au cours du traitement par IEC. Il est rare d’observer une neutropénie chez un patient à fonction rénale normale, sans autre facteur de complications. La neutropénie et l’agranulocytose sont réversibles à l’arrêt du traitement. Zestril doit être administré avec une prudence extrême en cas de collagénose, de traitement concomitant par immunosuppresseur, allopurinol ou procaïnamide, ou lorsque plusieurs de ces facteurs sont associés, surtout en cas d’altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections sévères, ne répondant pas, dans quelques cas, à une antibiothérapie intensive. Si Zestril est administré chez de tels patients, une surveillance périodique des leucocytes est recommandée et il convient d’informer le patient de signaler tout signe d’infection.

Origine ethnique :: Un taux plus élevé de survenue d’angio-oedème a été observé chez les patients de race noire traités par IEC par rapport aux autres patients. Comme avec les autres IEC, l’effet antihypertenseur de Zestril peut être moins marqué chez les patients de population noire que chez les autres populations de patients, à cause d’une prévalence accrue de patients à faible activité rénine dans la population noire hypertendue.

Toux :: La survenue de toux a été rapportée lors de l’utilisation des IEC. Elle est caractérisée par son aspect non productif, sa persistance, ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement.; La toux induite par les IEC doit être prise en compte lors de l’établissement d’un diagnostic différentiel de toux.

Intervention chirurgicale/anesthésie :: Au cours d’interventions chirurgicales majeures ou d’anesthésies utilisant des produits hypotenseurs, Zestril peut bloquer la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. En cas de survenue d’une hypotension considérée comme liée à ce mécanisme, celle-ci peut être prise en charge par correction de la volémie.

Hyperkaliémie :: Des élévations de la kaliémie ont été observées chez des patients traités par IEC, y compris par Zestril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie sont : les insuffisants rénaux, les diabétiques, les patients traités par diurétiques épargneurs de potassium, potassium, ou prenant des substituts de sel contenant du potassium, ainsi que ceux traités par d’autres produits hyperkaliémiants (exemple : héparine). Si la prise concomitante de ces produits est jugée nécessaire, une surveillance régulière de la kaliémie est recommandée (cf Interactions).

Diabète :: Chez le patient diabétique traité par antidiabétiques oraux ou insuline, un contrôle glycémique étroit doit être effectué au cours du 1^er mois de traitement par IEC (cf Interactions).

Lithium :: L’association de Zestril avec le lithium est généralement déconseillée (cf Interactions).

Grossesse et allaitement :

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Grossesse et Allaitement).
L’utilisation du lisinopril n’est pas recommandée au cours de l’allaitement.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Diurétiques :
Lorsqu’un diurétique est associé à Zestril, les effets antihypertenseurs sont en général additifs.
Chez les patients déjà traités par diurétique, en particulier en cas d’instauration récente de ce traitement, une chute excessive de la pression artérielle peut occasionnellement survenir lors de l’introduction de Zestril. Le risque d’hypotension symptomatique peut être limité en arrêtant le diurétique avant de débuter le traitement par Zestril (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).
Potassium, diurétiques épargneurs de potassium, substituts de sel contenant du potassium :
Bien qu’au cours des études cliniques, la kaliémie soit demeurée habituellement dans les limites normales, une hyperkaliémie a été rapportée chez certains patients. Les facteurs favorisant la survenue d’une hyperkaliémie comprennent : l’insuffisance rénale, le diabète, la prise concomitante de diurétique épargneur de potassium (exemples : spironolactone, triamtérène, amiloride), de potassium ou de substitut de sel contenant du potassium. La prise de ces produits peut provoquer une augmentation significative de la kaliémie, particulièrement en cas d’altération de la fonction rénale.
Si Zestril est associé à un diurétique hypokaliémiant, l’hypokaliémie provoquée par le diurétique peut être améliorée.
Lithium : une élévation de la lithémie et une toxicité réversibles ont été décrites lors de l’association de lithium avec des IEC. La prise concomitante de diurétique thiazidique peut augmenter le risque de toxicité du lithium, déjà majoré par la prise d’IEC. L’association de Zestril avec le lithium n’est pas recommandée. Si elle s’avère nécessaire, une surveillance étroite des taux sériques de lithium doit être effectuée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris acide acétylsalicylique >= 3 g/jour : la prise chronique d’AINS peut réduire l’effet antihypertenseur des IEC. Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l’élévation de la kaliémie et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont en général réversibles. Une insuffisance rénale aiguë peut survenir dans de rares cas, en particulier chez les patients à fonction rénale altérée, tels les personnes âgées ou déshydratées.
Sels d’or : une réaction nitritoïde (symptômes de vasodilatation incluant flush, nausées, vertiges et hypotension qui peuvent être très sévères) suivant une injection de sels d’or (par exemple l’aurothiomalate de sodium) a été rapportée plus fréquemment chez les patients recevant un IEC.
Autres antihypertenseurs : leur utilisation peut majorer l’effet hypotenseur de Zestril. L’association avec la trinitrine, avec d’autres dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs peut entraîner une baisse supplémentaire de la pression artérielle.
Antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, anesthésiques : la prise concomitante de certains anesthésiques, d’antidépresseurs tricycliques et d’antipsychotiques avec un IEC peut entraîner une baisse supplémentaire de la pression artérielle (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Sympathomimétiques : les sympathomimétiques peuvent réduire l’effet antihypertenseur des IEC.
Antidiabétiques : des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’un IEC avec un antidiabétique (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une diminution plus importante de la glycémie avec risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble apparaître plus fréquemment au cours des premières semaines de traitement par l’association et en cas d’insuffisance rénale.
Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants, dérivés nitrés : Zestril peut être associé à l’acide acétylsalicylique (aux doses utilisées en cardiologie), aux thrombolytiques, aux bêtabloquants et/ou aux dérivés nitrés.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure.

Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique. En cas d’exposition aux IEC à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Allaitement :

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait (cf Pharmacocinétique). Bien que ces concentrations semblent ne pas avoir de réelles conséquences cliniques, l’administration de Zestril est déconseillée chez les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l’accouchement, en raison du risque hypothétique d’effets secondaires au niveau cardiovasculaire et rénal et de l’expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l’allaitement d’un enfant plus âgé, l’administration de Zestril peut être envisagée chez une femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l’enfant est surveillé dans le but de détecter d’éventuels effets secondaires.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines doivent prendre en compte la survenue possible de vertiges et de fatigue.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par Zestril ou par d’autres IEC, selon les fréquences suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Anomalies du sang et du système lymphatique :

Rare : Diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite.
Très rare : Dépression médullaire, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), anémie hémolytique, lymphadénopathie, maladie auto-immune.

Troubles métaboliques et nutritionnels :

Très rare : Hypoglycémie.

Troubles du système nerveux et troubles psychiatriques :

Fréquent : Étourdissements, céphalées.
Peu fréquent : Troubles de l’humeur, paresthésie, vertiges, troubles du goût, troubles du sommeil.
Rare : Confusion mentale.
Fréquence inconnue : Syndromes dépressifs, syncope.

Troubles cardiovasculaires :

Fréquent : Troubles orthostatiques (dont hypotension).
Peu fréquent : Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, pouvant être secondaires à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), palpitations, tachycardie, syndrome de Raynaud.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Fréquent : Toux.
Peu fréquent : Rhinite.
Très rare : Bronchospasme, sinusite, alvéolite allergique/pneumonie à éosinophiles.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : Diarrhée, vomissements.
Peu fréquent : Nausées, douleurs abdominales, troubles digestifs.
Rare : Sécheresse buccale.
Très rare : Pancréatite, angio-oedème intestinal, hépatite (cytolytique ou cholestatique), ictère et insuffisance hépatique.

Affections cutanées et des annexes :

Peu fréquent : Éruption cutanée, prurit, hypersensibilité/oedème angioneurotique : oedème angioneurotique de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Rare : Urticaire, alopécie, psoriasis.
Très rare : Diaphorèse, pemphigus, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pseudolymphome cutané.

Des cas associant un ou plusieurs des symptômes suivants : Fièvre, vascularite, myalgies, arthralgies/arthrite, présence d’anticorps antinucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose, éruption cutanée, photosensibilisation ou autres manifestations cutanées ont été rapportés.

Troubles rénaux et urinaires :

Fréquent : Dysfonction rénale.
Rare : Urémie, insuffisance rénale aiguë.
Très rare : Oligurie/anurie.

Troubles du système reproducteur :

Peu fréquent : Impuissance.
Rare : Gynécomastie.

Troubles généraux :

Peu fréquent : Fatigue, asthénie.

Anomalies biologiques :

Peu fréquent : Élévation de l’urémie, de la créatininémie, des enzymes hépatiques, hyperkaliémie.
Rare : Élévation de la bilirubinémie, hyponatrémie.

Population pédiatrique :: Les données de tolérance suggèrent que le lisinopril est généralement bien toléré dans la population pédiatrique présentant une hypertension, et que le profil de sécurité dans ce groupe d’âge est comparable à celui observé chez l’adulte.

SURDOSAGE

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Les symptômes liés au surdosage en IEC peuvent comporter : hypotension, choc circulatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux.
Le traitement recommandé consiste en une perfusion IV de sérum salé. En cas d’hypotension, le patient doit être mis en position de choc. Si nécessaire, l’administration d’angiotensine II en perfusion et/ou de catécholamines par voie IV pourra être envisagée. En cas d’ingestion récente, des mesures visant à l’élimination de Zestril doivent être prises (e.g. vomissement, lavage gastrique, administration d’agents absorbants, sulfate de sodium). Zestril peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). La pose d’un pacemaker est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Un contrôle des signes vitaux, des électrolytes plasmatiques et de la créatininémie devra être effectué fréquemment.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (code ATC : C09AA03).

Zestril est un inhibiteur de la peptidyl dipeptidase. Zestril inhibe l’enzyme de conversion de l’angiotensine, responsable de la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II, peptide vasoconstricteur et stimulateur de la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. Il en résulte une diminution de la concentration d’angiotensine II, entraînant une réduction de l’activité vasopressive et une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Celle-ci peut entraîner une élévation de la kaliémie.

L’action sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est considérée comme le principal mécanisme responsable de la baisse de la pression artérielle. Cependant, l’activité antihypertensive du lisinopril se manifeste également chez les hypertendus ayant des concentrations basses de rénine. L’enzyme de conversion de l’angiotensine est similaire à la kininase II, enzyme responsable de la dégradation de la bradykinine. Le rôle éventuel de l’élévation des taux de bradykinine, puissant vasodilatateur, sur l’effet thérapeutique du lisinopril reste à préciser.

L’effet de Zestril sur la mortalité et la morbidité dans l’insuffisance cardiaque a été étudié en comparant de fortes doses (32,5 à 35 mg/jour) avec de faibles doses (2,5 mg à 5 mg/jour). Au cours d’une étude portant sur 3164 patients avec une durée médiane de suivi de 46 mois, les fortes doses de Zestril ont permis, par rapport aux faibles doses, une diminution de 12 % du risque combiné de mortalité toutes causes et hospitalisations toutes causes (p = 0,002) et de 8 % du risque combiné de mortalité toutes causes et hospitalisations pour raisons cardiovasculaires (p = 0,036). Une réduction de la mortalité toutes causes de 8 % (p = 0,128) et de la mortalité cardiovasculaire de 10 % (p = 0,073) ont été observées. Une analyse a posteriori a montré une réduction de 24 % du nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque (p = 0,002) dans le groupe traité par fortes doses. Le bénéfice au plan symptomatique a été similaire dans les 2 groupes de traitement.

Les profils d’effets indésirables (tant en nature qu’en nombre) observés au cours de cette étude ont été similaires dans les 2 groupes de traitement. Les effets prévisibles liés à l’inhibition de l’enzyme de conversion (tels que l’hypotension ou l’altération de la fonction rénale) ont pu être pris en charge et ont rarement conduit à l’arrêt du traitement. La toux a été moins fréquente chez les patients traités par fortes doses de Zestril que chez ceux traités par faibles doses.

L’étude Gissi 3 a comparé, selon un plan factoriel 2 × 2, les effets de Zestril et de la trinitrine, administrés seuls ou en association pendant 6 semaines par rapport à un groupe contrôle, chez 19 394 patients traités dans les 24 heures suivant la survenue d’un infarctus aigu du myocarde.

Zestril a permis une réduction statistiquement significative de la mortalité de 11 % par rapport au groupe contrôle (2p = 0,03). La réduction du risque observée sous trinitrine n’était pas significative, mais l’association de Zestril et de trinitrine a permis une réduction significative de la mortalité de 17 % par rapport au groupe contrôle (2p = 0,02).

Dans les sous-groupes des patients âgés (> 70 ans) et des femmes, prédéfinis comme à haut risque de mortalité, un bénéfice significatif a été observé sur un critère combiné de mortalité et fonction cardiaque. De même, chez l’ensemble des patients comme dans les sous-groupes à haut risque, un bénéfice significatif à 6 mois a été observé sur ce critère après un traitement de 6 semaines par Zestril, associé ou non à la trinitrine indiquant un effet préventif de Zestril. Comme attendu avec tout vasodilatateur, Zestril a été associé à une incidence accrue d’hypotension et de dysfonction rénale, mais sans élévation proportionnelle de la mortalité.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, a comparé Zestril à un antagoniste calcique chez 335 hypertendus diabétiques de type II présentant une néphropathie débutante caractérisée par une microalbuminurie. Zestril administré à la dose de 10 à 20 mg/jour pendant 12 mois a permis une réduction de la pression artérielle systolique et diastolique de respectivement 13 mm Hg et 10 mm Hg et une diminution de l’albuminurie de 40 %. Par rapport au groupe traité par antagoniste calcique, une réduction significativement plus importante de l’albuminurie a été observée sous Zestril, alors que la diminution de la pression artérielle a été similaire dans les 2 groupes. Ceci démontre que Zestril, du fait de ses propriétés inhibitrices de l’enzyme de conversion, réduit la microalbuminurie par action directe sur le tissu rénal en plus de son effet antihypertenseur.

Le traitement par lisinopril ne modifie pas le contrôle glycémique, comme en témoigne l’absence d’effet significatif sur le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c).

Dans une étude clinique réalisée chez 115 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients de moins de 50 kg ont reçu soit 0,625 mg, soit 2,5 mg, soit 20 mg de lisinopril une fois par jour, et les patients de 50 kg ou plus ont reçu soit 1,25 mg, soit 5 mg, soit 40 mg de lisinopril une fois par jour. Après 2 semaines de traitement, le lisinopril administré une fois par jour a diminué la pression artérielle de manière dose-dépendante et en présentant une efficacité antihypertensive avérée, à des doses supérieures à 1,25 mg.

Cet effet a été confirmé dans une phase de retrait de traitement, au cours de laquelle la pression diastolique a augmenté d’environ 9 mm Hg, plus fréquemment chez les patients prenant le placebo que chez les patients prenant des doses moyennes et fortes de lisinopril. L’effet antihypertenseur dose-dépendant du lisinopril a été cohérent dans plusieurs sous-groupes démographiques : âge, stade de Tanner, sexe et race.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le lisinopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion actif par voie orale, ne comportant pas de groupement sulphydryl.

Absorption :: Le pic de concentration plasmatique de lisinopril est atteint dans les 7 heures environ après prise orale (à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, ce temps est légèrement plus tardif). La quantité absorbée (calculée sur la base de l’excrétion urinaire) représente en moyenne 25 % de la dose administrée, avec une variabilité interindividuelle de 6 à 60 % dans la gamme des doses étudiées (5-80 mg). La biodisponibilité absolue est réduite d’environ 16 % en cas d’insuffisance cardiaque.; L’absorption n’est pas influencée par la prise d’aliments.

Distribution :: Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques, excepté à l’enzyme de conversion. Des études chez le rat montrent que le lisinopril traverse peu la barrière hématoencéphalique.

Élimination :: Le lisinopril n’est pas métabolisé et est totalement éliminé dans les urines sous forme inchangée. Après administration répétée, la demi-vie effective d’accumulation du lisinopril est de 12,6 heures. La clairance du lisinopril chez le sujet sain est d’environ 50 ml/min. La phase de décroissance des concentrations plasmatiques comporte une phase terminale prolongée, qui ne contribue pas à l’accumulation du produit. Elle traduit probablement une saturation de la liaison à l’enzyme de conversion et n’est pas proportionnelle à la dose.

Insuffisance hépatique :: L’altération de la fonction hépatique chez le cirrhotique entraîne une diminution de l’absorption du lisinopril (d’environ 30 %, d’après l’excrétion urinaire) mais une augmentation de l’exposition (d’environ 50 %) par rapport au sujet sain, en raison d’une diminution de la clairance.

Insuffisance rénale :: L’altération de la fonction rénale réduit l’élimination du lisinopril (qui est éliminé par le rein) mais ce phénomène ne devient cliniquement significatif que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml/min. En cas d’insuffisance rénale légère à modérée (Clcr comprise entre 30 et 80 ml/min), l’exposition moyenne augmente de seulement 13 %, alors qu’elle est multipliée par 4,5 en cas d’insuffisance rénale sévère (Clcr comprise entre 5 et 30 ml/min).; Le lisinopril peut être éliminé par dialyse. Au cours d’une séance d’hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de lisinopril diminuent en moyenne de 60 %, avec une clairance de dialyse comprise entre 40 et 55 ml/min.

Insuffisance cardiaque :: L’exposition au lisinopril est plus élevée chez l’insuffisant cardiaque que chez le sujet sain (augmentation de l’AUC d’environ 125 %), mais sur la base de l’excrétion urinaire, l’absorption est réduite d’environ 16 % par rapport au sujet sain.

Sujet âgé :: Les sujets âgés présentent des taux sanguins supérieurs et des valeurs d’AUC plus élevées (d’environ 60 %) par rapport aux sujets jeunes.

Pédiatrie :: Le profil pharmacocinétique du lisinopril a été étudié chez 29 patients hypertendus âgés de 6 à 16 ans, avec un débit de filtration glomérulaire supérieur à 30 ml/min/1,73 m². Après administration de doses de 0,1 à 0,2 mg/kg, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques en lisinopril est survenu dans les 6 heures, et l’évaluation de l’absorption basée sur les quantités retrouvées dans les urines était d’environ 28 % et similaire à celles observée chez les adultes.; Dans cette étude, les valeurs d’ASC et de Cmax chez les enfants ont été cohérentes avec celles observées précédemment chez l’adulte.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études conventionnelles de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogenèse n’ont mis en évidence aucun risque particulier pour l’homme. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion provoquent des effets indésirables sur le développement foetal tardif, pouvant provoquer une mort foetale ainsi que des anomalies congénitales, touchant en particulier le crâne. Une foetotoxicité, un retard de croissance intra-utérin ainsi qu’une persistance du canal artériel ont également été observés. Ces anomalies de développement seraient en partie dues à une action directe des IEC sur le système rénine-angiotensine foetal. Elles sont également en partie liées à l’ischémie, conséquence d’une hypotension chez la mère, ainsi qu’à la diminution du flux sanguin placentaire et à la réduction de l’apport d’oxygène et de nutriments au foetus.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400932999040 (1987, RCP rév 10.03.2010) 28 cp 20 mg.
	3400932999101 (1987, RCP rév 10.03.2010) 28 cp 5 mg.


Prix :	17.25 euros (28 comprimés à 20 mg).
	4.43 euros (28 comprimés à 5 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 4.43 euros (28 comprimés à 5 mg).

AstraZeneca
1, place Renault. 92844 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 41 29 40 00. Fax : 01 41 29 40 01

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