COPAXONE®

glatiramère

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC à 20 mg/ml : Seringues préremplies de 1 ml, boîte de 28.

COMPOSITION

	p seringue
Glatiramère acétate^*	20 mg
(soit en glatiramère : 18 mg/ml)

Excipients : mannitol, eau ppi. ^* L’acétate de glatiramère est l’acétate d’un polypeptide synthétique composé de 4 acides aminés naturels : acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine et L-lysine avec une fraction molaire moyenne de respectivement 0,129 – 0,153, 0,392 – 0,462, 0,086 – 0,100 et 0,300 – 0,374. Le poids moléculaire moyen de l’acétate de glatiramère est compris entre 5000 et 9000 daltons.

Les séquences en acides aminés sont non définies et aléatoires.

INDICATIONS

L’acétate de glatiramère est indiqué pour réduire la fréquence des poussées chez les patients ambulatoires (c’est-à-dire qui peuvent marcher seuls) atteints de sclérose en plaques évoluant par poussée de type récurrente/rémittente caractérisée dans les études cliniques par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes. Il n’a pas été démontré d’effet bénéfique de l’acétate de glatiramère sur la progression du handicap.

L’acétate de glatiramère n’est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d’emblée ou secondairement progressives de sclérose en plaques.

Ce médicament est indiqué chez les patients ayant présenté un seul événement démyélinisant et qui sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie recommandée chez l’adulte est de 20 mg d’acétate de glatiramère (une seringue préremplie de 1 ml), administrés par voie sous-cutanée une fois par jour : cf Modalités de manipulation et d’élimination. Pour réduire le risque de réaction au site d’injection (irritation, douleur, lipodystrophie irréversible ou nécrose), un site d’injection différent doit être choisi chaque jour.

L’instauration et le renouvellement du traitement par l’acétate de glatiramère doivent être réalisés sous la surveillance d’un neurologue.

En l’état actuel des connaissances, la durée de traitement ne peut être précisée.

La décision d’un traitement de longue durée sera prise sur la base d’une évaluation clinique personnalisée au cas par cas par le médecin traitant.

Coût du traitement journalier : 32,30 euro(s).

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent :: Aucune étude clinique contrôlée, prospective, randomisée ou pharmacocinétique n’a été réalisée chez l’enfant ou l’adolescent.; Cependant, quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité de Copaxone chez l’adolescent âgé de 12 à 18 ans traité par 20 mg d’acétate de glatiramère en sous-cutanée tous les jours est comparable à celui observé chez l’adulte.; Il n’existe pas assez d’information disponible sur l’utilisation de l’acétate de glatiramère chez l’enfant de moins de 12 ans et, par conséquent, l’acétate de glatiramère ne doit pas être utilisé dans cette population.

Utilisation chez le sujet âgé :: L’acétate de glatiramère n’a pas été étudié chez le sujet âgé.

Utilisation chez l’insuffisant rénal :: L’acétate de glatiramère n’a pas été étudié chez l’insuffisant rénal (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Mode d’administration :

Les patients doivent être formés à la technique d’auto-injection. La première injection doit être réalisée sous la surveillance, pendant au moins 30 minutes, d’un personnel de santé. Un site d’injection différent doit être choisi chaque jour, ce qui réduira les risques d’irritation ou de douleur au site d’injection. Les sites pour auto-injection comprennent l’abdomen, les bras, les hanches et les cuisses.

CONTRE-INDICATIONS

Patients avec antécédents d’hypersensibilité à l’acétate de glatiramère ou aux autres composants du produit.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

L’acétate de glatiramère doit être administré uniquement par voie sous-cutanée. Les voies intraveineuse ou intramusculaire ne doivent pas être utilisées.

L’instauration et le suivi du traitement par l’acétate de glatiramère doivent être effectués par un médecin neurologue.

Le médecin traitant doit expliquer au patient que dans les minutes suivant l’injection de l’acétate de glatiramère, une réaction transitoire peut survenir associée à au moins l’un des symptômes suivants : vasodilatation (bouffée vasomotrice), oppression thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie. Ces symptômes sont généralement transitoires et disparaissent spontanément sans autre séquelle. Si un effet indésirable sévère est observé, le patient doit immédiatement arrêter le traitement par l’acétate de glatiramère et contacter son médecin ou un service médical d’urgence. Il conviendra d’instaurer un traitement symptomatique adapté.

Les patients à risque de telles réactions n’ont pu être identifiés. Cependant, la prudence est requise lorsque l’on administre l’acétate de glatiramère à des patients ayant des antécédents de troubles cardiaques. Ces patients doivent être suivis régulièrement durant le traitement.

Des convulsions et/ou des réactions d’hypersensibilité graves (réactions anaphylactoïdes) ou allergiques (telles que bronchospasme ou urticaire) ont été rarement rapportées.

Dans le cas de réactions graves, un traitement approprié devra être instauré et le traitement par l’acétate de glatiramère devra être suspendu.

Des augmentations de transaminases ont été observées avec ce produit, il conviendra donc d’être vigilant et de contrôler les transaminases au décours du traitement (cf Effets indésirables).

Des anticorps anti-acétate de glatiramère ont été détectés dans le sérum de patients traités par Copaxone. Un taux maximal d’anticorps a été observé sous traitement, après 3 à 4 mois en moyenne, puis ce taux a diminué et s’est stabilisé à un niveau légèrement supérieur par rapport à la valeur initiale.

Les études disponibles ne permettent pas de savoir si ces anticorps anti-acétate de glatiramère sont de type neutralisant ou si leur présence pourrait altérer l’efficacité clinique de l’acétate de glatiramère.

Cependant, et contrairement aux interférons bêta, l’efficacité de Copaxone, dans la SEP de type récurrente/rémittente, n’a pas été démontrée sur la progression du handicap sur 2 ans, ni sur la gravité des poussées.

Chez les patients insuffisants rénaux, la fonction rénale doit être surveillée tant qu’ils sont traités par l’acétate de glatiramère. Bien que l’existence de dépôt glomérulaire de complexes immuns n’ait pas été démontrée, la possibilité ne peut en être exclue.

INTERACTIONS

Aucune étude d’interactions n’a été menée.

Il n’y a pas de données sur une éventuelle interaction avec les interférons bêta. En l’absence de données cliniques, l’association n’est pas recommandée.

Une augmentation de l’incidence des réactions aux sites d’injection a été observée chez les patients traités par l’acétate de glatiramère recevant simultanément des corticostéroïdes.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’y a pas de données fiables de tératogenèse chez l’animal.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l’acétate de glatiramère lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l’utilisation de l’acétate de glatiramère est déconseillée pendant la grossesse.

Allaitement :

En raison de l’absence de données de passage de Copaxone dans le lait maternel, l’allaitement est déconseillé au cours du traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans toutes les études cliniques, des réactions aux sites d’injection ont été fréquemment observées et ont été rapportées par la grande majorité des patients traités par l’acétate de glatiramère. Dans les études contrôlées, le pourcentage de patients rapportant ces réactions au moins une fois était plus important dans les groupes traités par l’acétate de glatiramère par rapport au groupe placebo (82 % versus 48 %). Les réactions aux sites d’injection le plus fréquemment rapportées sont : érythème, douleur, induration, prurit, oedème, inflammation.

Une lipodystrophie localisée au site d’injection a été fréquemment rapportée et les lésions peuvent être irréversibles. Ce risque peut être prévenu en alternant les sites d’injection (cf Posologie et Mode d’administration).

Des cas de nécrose au site d’injection ont été rarement rapportés.

Des réactions immédiates post-injection ont été décrites. Elles comprenaient au moins un ou plusieurs des symptômes suivants : vasodilatation, oppression thoracique, dyspnée, palpitation ou tachycardie. Une telle réaction peut survenir dans les minutes qui suivent l’injection de l’acétate de glatiramère. Au moins un symptôme caractérisant cette réaction immédiate post-injection a été rapporté une fois par au moins 41 % des patients recevant l’acétate de glatiramère comparé à 20 % pour les patients du groupe placebo.

Tous les effets indésirables, rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Copaxone que chez ceux recevant le placebo, sont présentés dans le tableau suivant. Ces résultats sont issus de 3 études pivots en double aveugle contre placebo, où 269 patients souffrant de sclérose en plaques ont reçu Copaxone et 271 ont reçu un placebo pendant une durée allant jusqu’à 35 mois.

Des effets indésirables rares (>= 1/10 000, < 1/1000) et très rares (< 1/10 000) ont été rapportés chez des patients atteints de sclérose en plaques traités par l’acétate de glatiramère lors d’études cliniques en ouvert ou en pharmacovigilance. Ces effets indésirables comprennent des réactions anaphylactoïdes, des convulsions, des réactions allergiques telles que bronchospasme et urticaire, des modifications de la numération leucocytaire et des taux élevés des enzymes hépatiques.

Système/organe	Très fréquent (> 1/10)	Fréquent (> 1/100, <= 1/10)
Infections et infestations		Herpès, candidose vaginale
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)		Néoplasme cutané bénin
Affections hématologiques et du système lymphatique		Lymphadénopathie
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Gain de poids
Affections psychiatriques	Anxiété	Nervosité
Affections du système nerveux		Syncope, tremblements
Affections oculaires		Troubles visuels
Affections cardiaques	Palpitations	Tachycardie
Affections vasculaires	Vasodilatation
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée
Affections gastro-intestinales	Nausées	Vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash, sueurs
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Douleur thoracique, réaction au site d’injection, douleur	Frissons, oedème visage, oedème

SURDOSAGE

Quelques cas de surdosage avec l’acétate de glatiramère (jusqu’à 80 mg) ont été rapportés. Les effets indésirables éventuellement observés sont déjà mentionnés dans la rubrique Effets indésirables.

Il n’existe pas de données cliniques pour des doses supérieures à 80 mg d’acétate de glatiramère.

En cas de surdosage, le patient doit être suivi et un traitement symptomatique doit être instauré.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : Autres cytokines et immunomodulateurs (code ATC : L03AX13).

L’acétate de glatiramère est un agent immunomodulateur. Chez l’animal, il a été montré que cette molécule était efficace dans la guérison, la prévention et la réduction de l’intensité des formes aiguës et rémittentes d’encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) chez la souris, le rat, le cobaye, le lapin et le primate (singe rhésus et babouin). Le suivi de l’IRM cérébrale a montré la réduction de la formation de nouvelles lésions (à la fois en séquences pondérées T1 ou T2) deux mois après le début du traitement.

Un total de 269 patients ont été traités par l’acétate de glatiramère dans trois études cliniques contrôlées. La première était une étude d’une durée de deux ans sur 50 patients (acétate de glatiramère 20 mg n = 25, placebo n = 25) ayant reçu un diagnostic de SEP récurrente/rémittente selon les critères standard de l’époque avec au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes. La deuxième étude a appliqué les mêmes critères d’inclusion et comprenait 251 patients traités pendant au moins 2 ans (acétate de glatiramère 20 mg n = 125, placebo n = 126).

La troisième, une étude de 9 mois comprenant 239 patients (acétate de glatiramère 20 mg n = 119, placebo n = 120) avait les mêmes critères d’inclusion que la première et la seconde étude avec le critère supplémentaire suivant : les patients devaient avoir au moins une lésion rehaussée au gadolinium sur l’IRM de screening.

L’acétate de glatiramère a un effet statistiquement significatif sur la diminution du nombre de poussées après deux ans de traitement contre placebo (diminution d’environ 30 % du nombre moyen de poussées versus placebo, soit une différence de 0,5 poussée sur deux ans). Cet effet est confirmé par une diminution d’environ 30 % des principaux paramètres de suivi des lésions en IRM.

Il n’a pas été démontré d’effet bénéfique de l’acétate de glatiramère sur la progression du handicap chez les patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussée.

Il n’a pas été démontré qu’un traitement par l’acétate de glatiramère ait un effet bénéfique sur la durée ou la gravité des poussées.

Actuellement, il n’y a pas de données démontrant l’intérêt de l’acétate de glatiramère chez les patients atteints de sclérose en plaques de forme d’emblée, ou secondairement progressive.

Événement unique démyélinisant évocateur d’une sclérose en plaques :

Un essai clinique contrôlé sous placebo incluait 481 patients (Copaxone n = 243, placebo n = 238) ayant présenté un événement clinique isolé bien défini avec une manifestation neurologique monofocale et des résultats d’IRM hautement évocateurs d’une sclérose en plaques (au moins deux lésions cérébrales au-dessus de 6 mm de diamètre sur l’IRM en T2). Toute maladie autre que la sclérose en plaques expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue.

Lors de la phase contrôlée contre placebo sur une période de 3 ans, Copaxone a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l’évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie (SEPCD) en accord avec les critères de Poser ; ceci correspond à une réduction du risque de 45 % (hasard ratio = 0,55, intervalle de confiance à 95 % : 0,40-0,77, p < 0,0005). Une sclérose en plaques cliniquement définie est survenue chez 43 % des patients traités par placebo contre 25 % des patients traités par Copaxone.

Un effet favorable de Copaxone contre placebo a aussi été démontré sur 2 paramètres secondaires en IRM : le nombre de nouvelles lésions T2 et le volume des lésions T2.

Une analyse post-hoc a été faite sur des patients avec différentes caractéristiques de base permettant d’identifier une population à haut risque de développer une seconde poussée de SEP. Chez les sujets présentant à l’IRM au moins une lésion en T1 prenant le gadolinium et 9 lésions ou plus en T2, 50 % du groupe placebo versus 28 % du groupe Copaxone ont converti en une SEP cliniquement définie au bout de 2,4 ans. Chez les sujets présentant 9 lésions ou plus en T2, 45 % du groupe placebo versus 26 % du groupe Copaxone ont converti en une SEP cliniquement définie au bout de 2,4 ans. Cependant, l’impact d’un traitement précoce avec Copaxone sur l’évolution à long terme de la maladie n’est pas connu, même dans ces sous-groupes à haut risque, car l’étude a été conçue principalement pour évaluer la durée d’apparition d’un second événement démyélinisant.

Dans tous les cas, le traitement ne devrait être envisagé que pour les patients classés à haut risque de développer une SEP cliniquement définie (critères de McDonald révisés en 2005).

a) Les patients monosymptomatiques sont considérés à haut risque sur les critères IRM suivants :

Critères de dissémination dans l’espace :

Mise en évidence d’au moins trois des critères suivants :

Au moins 1 lésion Gd+ en T1 ou 9 lésions hyperintenses en T2 (en l’absence de lésion Gd+).
Au moins une lésion infratentorielle.
Au moins une lésion juxta-corticale.
Au moins 3 lésions périventriculaires.

Note : Une lésion médullaire peut être considérée comme équivalente à une lésion infratentorielle. Une lésion médullaire rehaussée par le Gd peut être considérée comme une lésion encéphalique rehaussée par le Gd. La lésion médullaire peut aussi être utilisée pour atteindre le nombre nécessaire de lésions T2 encéphaliques.

Critères de dissémination dans le temps :

Deux manières de déterminer la dissémination dans le temps :

Détection d’une lésion Gd au moins 3 mois après le début de l’événement clinique initial, si la lésion ne correspond pas à l’événement initial.
Détection d’une lésion nouvelle en T2 apparue à tout moment après une IRM de référence réalisée au moins 30 jours après l’événement clinique initial.

b) Chez les patients polysymptomatiques (au moins deux localisations cliniques), seuls les critères de dissémination dans le temps sont requis.

PHARMACOCINÉTIQUE

Aucune étude de pharmacocinétique chez les patients traités par 20 mg d’acétate de glatiramère n’a été réalisée.

Les taux sériques de l’acétate de glatiramère ou de ses métabolites chez le volontaire sain après administration d’une prise quotidienne de 60 mg d’acétate de glatiramère par voie sous-cutanée sont faibles ou non détectables.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques n’indiquent pas de risque particulier sur la base des études de sécurité, de toxicité par doses répétées, de toxicité sur la reproduction, de génotoxicité ou de carcinogénicité. Mais, par manque de données pharmacocinétiques chez l’homme, la correspondance entre l’exposition chez l’homme et chez l’animal ne peut être établie.

Des dépôts de complexes immuns dans les glomérules rénaux ont été rapportés chez un petit nombre de rats et de singes traités pendant au moins 6 mois. Dans une étude d’une durée de 2 ans chez le rat, il n’a pas été observé de dépôt de complexes immuns dans les glomérules rénaux.

Une réaction anaphylactique a été rapportée après administration à des animaux sensibilisés (cobaye et souris). La pertinence de la transposition de ces résultats chez l’homme est inconnue.

Une réaction locale inflammatoire aux sites d’injection après administration répétée a été observée fréquemment chez l’animal, après injection sous-cutanée. Le pouvoir neutralisant des anticorps anti-Copaxone présents chez les animaux traités n’a pas été évalué.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments dans la même seringue.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).

A conserver dans le conditionnement primaire d’origine, à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Si nécessaire, le produit peut être conservé jusqu’à un mois maximum entre + 15 °C et + 25 °C. En cas de non-utilisation du produit conservé dans le conditionnement primaire d’origine pendant cette période, il doit être remis au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ce médicament se présente en seringues préremplies prêtes à l’emploi.

La seringue est destinée à un usage unique exclusivement. Tout produit résiduel et déchets doivent être jetés.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	3400936384019 (2004, RCP rév 18.10.2010).

Prix :

904.47 euros (28 seringues).

Remboursement Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d’exception (prescription en conformité avec la fiche d’information thérapeutique).

Non remboursable à la date du 18.10.10 chez les patients ayant présenté un seul événement démyélinisant et qui sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (demande d’admission à l’étude). Collect.

Titulaire de l’AMM : TEVA Pharma SA, Immeuble Palatin 1, 1, cours du Triangle, 92936 Paris-La Défense cedex.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Distribution :
Tél : 01 57 63 23 23
Suivi des lots et réclamations pharma :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62
Info médic et pharmacovigilance (Teva Pharma) :
Tél : 01 55 91 78 00

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