REMODULIN®

tréprostinil

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion SC à 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml et 10 mg/ml (transparente, incolore à légèrement jaune) : Flacons multidoses de 20 ml, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
Tréprostinil (DCI) sodique^* exprimé en tréprostinil	20 mg (soit 1 mg/ml)
ou	50 mg (soit 2,5 mg/ml)
ou	100 mg (soit 5 mg/ml)
ou	200 mg (soit 10 mg/ml)

Excipients (communs) : citrate de sodium, acide chlorhydrique, métacrésol, hydroxyde de sodium, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

Teneur en sodium par flacon : 54,2 mg (sol à 1 mg/ml), 55,2 mg (sol à 2,5 mg/ml), 58,6 mg (sol à 5 mg/ml), ou 55,1 mg (sol à 10 mg/ml).

^* formé in situ pendant la fabrication du produit fini

INDICATIONS

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire primitive dans le but d’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III de la NYHA (New York Heart Association).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Pour usage sous-cutané uniquement.

Remodulin s’administre en perfusion sous-cutanée continue.

Le traitement sera initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hypertension pulmonaire.

Adulte :

Initiation du traitement chez les patients non traités antérieurement par prostacyclines :: Le traitement sera initié sous surveillance médicale intensive dans une structure médicale avec possibilité d’assurer des soins de réanimation.; Le débit de perfusion préconisé pour la mise en route du traitement est de 1,25 ng/kg/min. Si cette dose initiale est mal tolérée, le débit de perfusion sera réduit à 0,625 ng/kg/min.

Ajustements de la posologie :: Le débit de la perfusion sera augmenté sous surveillance médicale, par palier de 1,25 ng/kg/min par semaine pendant les quatre premières semaines de traitement, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.; La posologie sera ajustée individuellement et sous contrôle médical de façon à atteindre pour le traitement au long cours la dose assurant l’amélioration des symptômes avec une tolérance acceptable pour le patient.; Dans les principaux essais d’une durée de 12 semaines, l’efficacité n’était maintenue qu’avec une augmentation de la dose 3 à 4 fois par mois en moyenne. L’objectif recherché par l’adaptation au long cours de la posologie est d’établir la dose avec laquelle une amélioration des symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire est obtenue tout en minimisant les effets pharmacodynamiques excessifs.; Les effets indésirables tels que flush, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées sont en général dépendants de la dose de tréprostinil administrée. Ils peuvent disparaître avec la poursuite du traitement, mais s’ils persistent ou sont intolérables pour le patient, le débit de perfusion devra être réduit pour diminuer leur intensité.; Au cours des phases de suivi des essais cliniques, les doses moyennes atteintes ont été de 26 ng/kg/min après 12 mois de traitement, de 36 ng/kg/min après 24 mois, et de 42 ng/kg/min après 48 mois.; Pour les patients obèses (excès de poids >= 30 % par rapport au poids idéal théorique), la dose initiale et les augmentations de doses suivantes doivent être basées sur le poids corporel idéal.

Patient âgé :: Les études cliniques réalisées avec Remodulin n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse au traitement est différente chez les sujets âgés. A l’issue d’une analyse de population sur les paramètres pharmacocinétiques, une diminution de 20 % de la clairance plasmatique du tréprostinil était retrouvée. D’une façon générale, en raison de la fréquence d’altérations des fonctions hépatiques, rénales ou cardiaques, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la plus grande prudence est recommandée pour adapter la dose chez les sujets âgés.

Enfant et adolescent :: Il existe peu de données concernant les patients de moins de 18 ans. Les études cliniques disponibles ne permettent pas d’établir si l’efficacité et la sécurité du schéma posologique préconisé chez l’adulte sont extrapolables aux enfants et aux adolescents.

Populations à risque :

Insuffisance hépatique :: Les concentrations plasmatiques de tréprostinil (ASC) augmentent de 260 % à 510 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Une diminution de la clairance plasmatique du tréprostinil allant jusqu’à 80 % a été observée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d’insuffisance hépatique, la prudence est recommandée en raison du risque d’augmentation de l’exposition systémique susceptible d’être à l’origine d’une moindre tolérance et d’une augmentation des effets indésirables dose-dépendants.; La dose initiale de Remodulin sera diminuée à 0,625 ng/kg/min et la plus grande prudence est préconisée à chaque ascension de dose.

Insuffisance rénale :: En l’absence d’étude chez les insuffisants rénaux, les modalités d’emploi chez les sujets présentant une insuffisance rénale ne sont pas établies. Compte tenu de l’excrétion essentiellement par voie urinaire du tréprostinil et de ses métabolites, en cas d’insuffisance rénale la prudence est recommandée afin de prévenir les conséquences délétères liées à une possible augmentation de l’exposition systémique.

Modalité de relais d’un traitement intraveineux par époprosténol :: Lorsque le passage à un traitement par époprosténol par voie intraveineuse est nécessaire, la phase de transition devra être réalisée sous surveillance médicale attentive. A titre indicatif, le schéma suivant est préconisé pour le transfert d’un traitement à l’autre. Dans un premier temps, la perfusion de tréprostinil sera diminuée lentement jusqu’à la limite de 2,5 ng/kg/min. Après maintien pendant une heure minimum à cette nouvelle dose de tréprostinil, le traitement par époprosténol intraveineux pourra être initié à la dose maximale de 2 ng/kg/min. La dose de tréprostinil sera ensuite diminuée à intervalles successifs de 2 heures minimum tout en débutant l’augmentation progressive de la dose d’époprosténol après maintien de la dose d’initiation pendant une heure minimum.

Mode d’administration :

Remodulin est administré en perfusion sous-cutanée continue via un cathéter sous-cutané à l’aide d’une pompe pour perfusion ambulatoire.

Afin d’éviter d’éventuelles interruptions dans l’administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion sous-cutanée en cas de dysfonctionnement accidentel du matériel d’administration.

La pompe ambulatoire utilisée pour l’administration de Remodulin doit :

être de petite taille et de faible poids,
permettre des ajustements de débit par paliers d’environ 0,002 ml/h,
posséder une alarme pour les obstructions, le déchargement de la pile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement du moteur,
permettre une précision d’au moins ± 6 % par rapport au débit programmé,
fonctionner par pression positive (continue ou pulsatile).

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ou en verre.

Les patients devront être très soigneusement instruits sur le mode d’utilisation et de programmation de la pompe d’administration, ainsi que sur les modalités de connexion et d’entretien du matériel de perfusion.

Le rinçage de la tubulure de la pompe alors que celle-ci est branchée sur le patient peut entraîner un surdosage accidentel.

Les débits de perfusion [dtri ] (ml/h) sont calculés selon la formule suivante :

[dtri ] (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentration de Remodulin (mg/ml)]

D = dose prescrite exprimée en ng/kg/min

P = poids corporel du patient exprimé en kg

Perfusion sous-cutanée :

Pour la perfusion sous-cutanée, le contenu des ampoules de Remodulin est administré sans dilution selon le débit calculé (ml/h) en fonction du poids corporel du patient (kg), de la dose prescrite (ng/kg/min), et de la concentration du flacon utilisé (mg/ml). La solution de l’ampoule de Remodulin non diluée introduite dans le réservoir de la pompe à perfusion peut être administrée sur une durée allant jusqu’à 72 heures maximum maintenue à la température de 37 °C. Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé à l’aide de la formule suivante :

Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h) =

[ Dose prescrite (ng/kg/min) x Poids corporel (kg) x 0,00006^* ] / [ Concentration du flacon de Remodulin utilisé (mg/ml) ]

^* Facteur de conversion de 0,00006 = 60 minutes/h x 0,000001 mg/ng.

Des calculs pour la perfusion sous-cutanée sont donnés ci-dessous à titre d’exemple :

Exemple 1 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose initiale de 1,25 ng/kg/min chez un sujet de 60 kg de poids corporel en utilisant la solution Remodulin en ampoule concentrée à 1 mg/ml :

Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h) =

[ 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 ] / [ 1 mg/ml ] = 0,005 ml/h

Exemple 2 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose prescrite de 40 ng/kg/min chez un sujet de 65 kg de poids corporel en utilisant la solution Remodulin en ampoule concentrée à 5 mg/ml :

Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h) =

[ 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 ] / [ 5 mg/ml ] = 0,031 ml/h

A titre indicatif, les tableaux 1 à 4 ci-dessous présentent les débits de perfusion sous-cutanée avec les ampoules de Remodulin 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml et 10 mg/ml en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu’à 42,5 ng/kg/min (1 mg/ml et 2,5 mg/ml), 80 ng/kg/min (5 mg/ml), et 155 ng/kg/min (10 mg/ml).

Tableau 1 : Définition du débit de perfusion de la pompe à perfusion sous-cutanée (ml/h) pour Remodulin, pour une concentration du tréprostinil de 1 mg/ml :
Dose (ng/kg/min)	Poids du patient (kg)
Dose (ng/kg/min)	25	30	35	40	45	50	55	60…
1,25	0,002	0,002	0,003	0,003	0,003	0,004	0,004	0,005
2,5	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009
3,75	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,014
5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018
6,25	0,009	0,011	0,013	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023
7,5	0,011	0,014	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027
8,75	0,013	0,016	0,018	0,021	0,024	0,026	0,029	0,032
10	0,015	0,018	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036
11,25	0,017	0,020	0,024	0,027	0,030	0,034	0,037	0,041
12,5	0,019	0,023	0,026	0,030	0,034	0,038	0,041	0,045
13,75	0,021	0,025	0,029	0,033	0,037	0,041	0,045	0,050
15	0,023	0,027	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054
16,25	0,024	0,029	0,034	0,039	0,044	0,049	0,054	0,059
17,5	0,026	0,032	0,037	0,042	0,047	0,053	0,058	0,063
18,75	0,028	0,034	0,039	0,045	0,051	0,056	0,062	0,068
20	0,030	0,036	0,042	0,048	0,054	0,060	0,066	0,072
21,25	0,032	0,038	0,045	0,051	0,057	0,064	0,070	0,077
22,5	0,034	0,041	0,047	0,054	0,061	0,068	0,074	0,081
23,75	0,036	0,043	0,050	0,057	0,064	0,071	0,078	0,086
25	0,038	0,045	0,053	0,060	0,068	0,075	0,083	0,090
27,5	0,041	0,050	0,058	0,066	0,074	0,083	0,091	0,099
30	0,045	0,054	0,063	0,072	0,081	0,090	0,099	0,108
32,5	0,049	0,059	0,068	0,078	0,088	0,098	0,107	0,117
35	0,053	0,063	0,074	0,084	0,095	0,105	0,116	0,126
37,5	0,056	0,068	0,079	0,090	0,101	0,113	0,124	0,135
40	0,060	0,072	0,084	0,096	0,108	0,120	0,132	0,144
42,5	0,064	0,077	0,089	0,102	0,115	0,128	0,140	0,153

Dose (ng/kg/min)	Poids du patient (kg)
Dose (ng/kg/min)	… 65	70	75	80	85	90	95	100
1,25	0,005	0,005	0,006	0,006	0,006	0,007	0,007	0,008
2,5	0,010	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
3,75	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021	0,023
5	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
6,25	0,024	0,026	0,028	0,030	0,032	0,034	0,036	0,038
7,5	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
8,75	0,034	0,037	0,039	0,042	0,045	0,047	0,050	0,053
10	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
11,25	0,044	0,047	0,051	0,054	0,057	0,061	0,064	0,068
12,5	0,049	0,053	0,056	0,060	0,064	0,068	0,071	0,075
13,75	0,054	0,058	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078	0,083
15	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
16,25	0,063	0,068	0,073	0,078	0,083	0,088	0,093	0,098
17,5	0,068	0,074	0,079	0,084	0,089	0,095	0,100	0,105
18,75	0,073	0,079	0,084	0,090	0,096	0,101	0,107	0,113
20	0,078	0,084	0,090	0,096	0,102	0,108	0,114	0,120
21,25	0,083	0,089	0,096	0,102	0,108	0,115	0,121	0,128
22,5	0,088	0,095	0,101	0,108	0,115	0,122	0,128	0,135
23,75	0,093	0,100	0,107	0,114	0,121	0,128	0,135	0,143
25	0,098	0,105	0,113	0,120	0,128	0,135	0,143	0,150
27,5	0,107	0,116	0,124	0,132	0,140	0,149	0,157	0,165
30	0,117	0,126	0,135	0,144	0,153	0,162	0,171	0,180
32,5	0,127	0,137	0,146	0,156	0,166	0,176	0,185	0,195
35	0,137	0,147	0,158	0,168	0,179	0,189	0,200	0,210
37,5	0,146	0,158	0,169	0,180	0,191	0,203	0,214	0,225
40	0,156	0,168	0,180	0,192	0,204	0,216	0,228	0,240
42,5	0,166	0,179	0,191	0,204	0,217	0,230	0,242	0,255

Tableau 2 : Définition du débit de perfusion de la pompe à perfusion sous-cutanée (ml/h) pour Remodulin, pour une concentration du tréprostinil de 2,5 mg/ml :
Dose (ng/kg/min)	Poids du patient (kg)
Dose (ng/kg/min)	25	30	35	40	45	50	55	60…
5	0,003	0,004	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,007
6,25	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009
7,5	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011
8,75	0,005	0,006	0,007	0,008	0,009	0,011	0,012	0,013
10	0,006	0,007	0,008	0,010	0,011	0,012	0,013	0,014
11,25	0,007	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016
12,5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018
13,75	0,008	0,010	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020
15	0,009	0,011	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022
16,25	0,010	0,012	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023
17,5	0,011	0,013	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025
18,75	0,011	0,014	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027
20	0,012	0,014	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029
21,25	0,013	0,015	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031
22,5	0,014	0,016	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032
23,75	0,014	0,017	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034
25	0,015	0,018	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036
27,5	0,017	0,020	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040
30	0,018	0,022	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043
32,5	0,020	0,023	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047
35	0,021	0,025	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050
37,5	0,023	0,027	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054
40	0,024	0,029	0,034	0,038	0,043	0,048	0,053	0,058
42,5	0,026	0,031	0,036	0,041	0,046	0,051	0,056	0,061

Dose (ng/kg/min)	Poids du patient (kg)
Dose (ng/kg/min)	… 65	70	75	80	85	90	95	100
5	0,008	0,008	0,009	0,010	0,010	0,011	0,011	0,012
6,25	0,010	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
7,5	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018
8,75	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021
10	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,022	0,023	0,024
11,25	0,018	0,019	0,020	0,022	0,023	0,024	0,026	0,027
12,5	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
13,75	0,021	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
15	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
16,25	0,025	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
17,5	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
18,75	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
20	0,031	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
21,25	0,033	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
22,5	0,035	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
23,75	0,037	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
25	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
27,5	0,043	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
30	0,047	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
32,5	0,051	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
35	0,055	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
37,5	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
40	0,062	0,067	0,072	0,077	0,082	0,086	0,091	0,096
42,5	0,066	0,071	0,077	0,082	0,087	0,092	0,097	0,102

Tableau 3 : Définition du débit de perfusion de la pompe à perfusion sous-cutanée (ml/h) pour Remodulin, pour une concentration du tréprostinil de 5 mg/ml :
Dose (ng/kg/min)	Poids du patient (kg)
Dose (ng/kg/min)	35	40	45	50	55	60	65…
10	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,007	0,008
12,5	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010
15	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012
17,5	0,007	0,008	0,009	0,011	0,012	0,013	0,014
20	0,008	0,010	0,011	0,012	0,013	0,014	0,016
22,5	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,018
25	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020
27,5	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021
30	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023
32,5	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025
35	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027
37,5	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029
40	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031
42,5	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033
45	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032	0,035
47,5	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037
50	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039
55	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043
60	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047
65	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051
70	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0,055
75	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059
80	0,034	0,038	0,043	0,048	0,053	0,058	0,062

Dose (ng/kg/min)	Poids du patient (kg)
Dose (ng/kg/min)	… 70	75	80	85	90	95	100
10	0,008	0,009	0,010	0,010	0,011	0,011	0,012
12,5	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
15	0,013	0,014	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018
17,5	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021
20	0,017	0,018	0,019	0,020	0,022	0,023	0,024
22,5	0,019	0,020	0,022	0,023	0,024	0,026	0,027
25	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
27,5	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
30	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
32,5	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
35	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
37,5	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
40	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
42,5	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
45	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
47,5	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
50	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
55	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
60	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
65	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
70	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
75	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
80	0,067	0,072	0,077	0,082	0,086	0,091	0,096

Tableau 4 : Définition du débit de perfusion de la pompe à perfusion sous-cutanée (ml/h) pour Remodulin, pour une concentration du tréprostinil de 10 mg/ml :
Dose (ng/kg/min)	Poids du patient (kg)
Dose (ng/kg/min)	35	40	45	50	55	60	65…
50	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020
55	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021
60	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023
65	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025
70	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027
75	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029
80	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031
85	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033
90	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032	0,035
95	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037
100	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039
105	0,022	0,025	0,028	0,032	0,035	0,038	0,041
110	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043
115	0,024	0,028	0,031	0,035	0,038	0,041	0,045
120	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047
125	0,026	0,030	0,034	0,038	0,041	0,045	0,049
130	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051
135	0,028	0,032	0,036	0,041	0,045	0,049	0,053
140	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0,055
145	0,030	0,035	0,039	0,044	0,048	0,052	0,057
150	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059
155	0,033	0,037	0,042	0,047	0,051	0,056	0,060

Dose (ng/kg/min)	Poids du patient (kg)
Dose (ng/kg/min)	… 70	75	80	85	90	95	100
50	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
55	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
60	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
65	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
70	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
75	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
80	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
85	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
90	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
95	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
100	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
105	0,044	0,047	0,050	0,054	0,057	0,060	0,063
110	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
115	0,048	0,052	0,055	0,059	0,062	0,066	0,069
120	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
125	0,053	0,056	0,060	0,064	0,068	0,071	0,075
130	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
135	0,057	0,061	0,065	0,069	0,073	0,077	0,081
140	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
145	0,061	0,065	0,070	0,074	0,078	0,083	0,087
150	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
155	0,065	0,070	0,074	0,079	0,084	0,088	0,093

Les nombres en gras indiquent le débit maximal avec une seringue renouvelée tous les trois jours.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue au tréprostinil, à l’un des excipients ou résidus issus du procédé de fabrication.
Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladie veino-occlusive.
Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche.
Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C).
Ulcère gastro-intestinal en évolution, hémorragie intracrânienne, traumatisme récent ou autre état clinique susceptible d’entraîner un saignement.
Anomalies valvulaires congénitales ou acquises entraînant un retentissement significatif sur la fonction cardiaque indépendamment de l’hypertension artérielle pulmonaire elle-même.
Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable ; infarctus du myocarde survenu dans les six derniers mois.
Insuffisance cardiaque décompensée non contrôlée médicalement, arythmies sévères.
Événements cérébrovasculaires (tels que : accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) survenus dans les trois derniers mois.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

La décision d’entreprendre un traitement par Remodulin doit prendre en considération la probabilité élevée de devoir maintenir une perfusion sous-cutanée continue pendant une période prolongée. Ainsi, il conviendra d’évaluer soigneusement l’aptitude du patient à accepter et à surveiller un cathéter et une pompe de perfusion à demeure.

Le tréprostinil est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Chez les sujets présentant une pression artérielle systémique basse, le traitement par tréprostinil peut majorer le risque d’hypotension systémique. Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez des patients si la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.

Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller la pression artérielle systémique et le rythme cardiaque. La perfusion sera arrêtée en cas d’hypotension systémique symptomatique ou de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.

L’arrêt brutal ou la réduction importante et soudaine des doses de Remodulin peuvent provoquer un rebond de l’hypertension artérielle pulmonaire.

En cas d’apparition d’oedème pulmonaire lors du traitement par Remodulin, la possibilité d’une maladie veino-occlusive associée doit être envisagée. Le traitement doit alors être arrêté.

Les patients obèses (IMC supérieur à 30 kg/m²) ont une clairance du tréprostinil plus faible.

Le bénéfice du traitement par Remodulin sous-cutané n’est pas établi pour les patients aux stades les plus sévères de l’hypertension artérielle pulmonaire (stade IV de la classification de NYHA).

Le rapport efficacité/sécurité de Remodulin n’a pas été étudié dans les hypertensions artérielles pulmonaires associées à un shunt cardiaque gauche-droit, une hypertension portale, une infection à VIH.

La dose sera adaptée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (cf Posologie/Mode d’administration).

Compte tenu de l’excrétion essentiellement urinaire du tréprostinil et de ses métabolites, la prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale afin de prévenir les conséquences délétères d’une possible augmentation de l’exposition systémique (cf Posologie/Mode d’administration).

La prudence est recommandée en cas de saignements, en raison du risque hémorragique augmenté par l’effet antiagrégant plaquettaire du tréprostinil.

Prendre en considération la teneur en sodium (cf Composition) chez les patients sous régime hyposodé strict.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : A prendre en compte :

Diurétiques, agents antihypertenseurs ou autres vasodilatateurs : l’administration concomitante de Remodulin avec les diurétiques, les agents antihypertenseurs ou d’autres vasodilatateurs majore le risque d’hypotension systémique.
Agents antiagrégants plaquettaires, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et anticoagulants : le tréprostinil peut exercer un effet inhibiteur sur la fonction plaquettaire. L’administration concomitante de Remodulin avec des agents antiagrégants plaquettaires, y compris les AINS, les agents dit « donneurs de monoxyde d’azote (NO) » ou les anticoagulants, peut majorer le risque hémorragique. La surveillance des patients sous anticoagulants devra être maintenue avec attention selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale en matière de surveillance de ces traitements. L’utilisation concomitante d’antiagrégants plaquettaires supplémentaires doit être évité chez les patients traités par anticoagulants. La perfusion d’une sous-cutanée de Remodulin n’a pas eu d’impact sur les propriétés pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques d’une dose unique (25 mg) de warfarine. Aucune donnée n’est disponible sur le risque hémorragique potentiel en cas d’administration concomitante de tréprostinil et de médicaments dits « donneurs de monoxyde d’azote ».
Furosémide : la clairance plasmatique du tréprostinil peut être légèrement réduite chez les patients traités par furosémide. Cette interaction s’explique probablement par certaines communautés de métabolisation entre les deux molécules (glycuroconjugaison au niveau de leur groupement carboxylate).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’usage du tréprostinil chez la femme enceinte. Les études conduites chez l’animal sont insuffisantes pour déterminer les effets sur la grossesse (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l’espèce humaine est inconnu. Remodulin ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus contrebalancent les risques potentiels pour le foetus.

Femmes en âge de procréer :

Une contraception est recommandée en cas de traitement par Remodulin.

Allaitement :

En l’absence de données sur le passage du tréprostinil dans le lait maternel, il est conseillé aux femmes traitées par Remodulin d’interrompre l’allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L’initiation du traitement ou les phases d’ajustement de la posologie peuvent être accompagnées d’effets indésirables tels que hypotension systémique symptomatique ou sensations vertigineuses pouvant altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

En plus des effets locaux liés à l’administration de Remodulin en perfusion sous-cutanée (réaction locale, douleurs au site de perfusion), les effets secondaires observés avec Remodulin correspondent aux propriétés pharmacologiques des prostacyclines.

Les fréquences des effets secondaires rapportées ci-dessous (très fréquents > 10 %, fréquents > 1-10 %) sont établies à partir des données acquises au cours des essais cliniques réalisés en perfusion sous-cutanée.

Troubles du système nerveux :

Très fréquent : céphalées.
Fréquent : sensations vertigineuses.

Troubles cardiovasculaires :

Très fréquent : vasodilatation.
Fréquent : hypotension.

Troubles gastro-intestinaux :

Très fréquent : diarrhées, nausées.

Troubles cutanés et sous-cutanés :

Très fréquent : éruptions cutanées.
Fréquent : prurit.

Troubles musculosquelettiques, des tissus conjonctifs et osseux :

Très fréquent : douleur de la mâchoire.

Troubles généraux et troubles locaux au site de perfusion :

Très fréquent : douleurs au site de perfusion, réaction locale au site de perfusion, saignement ou hématome.
Fréquent : oedème.

Les accidents hémorragiques ont été fréquents, comme attendu, compte tenu du nombre important de patients sous anticoagulants. Néanmoins, les effets de Remodulin sur l’agrégation plaquettaire peuvent être à l’origine d’une augmentation du risque hémorragique comme cela a été observé par l’augmentation de l’incidence des événements à type d’épistaxis et de saignements d’origine digestive (incluant hémorragies gastro-intestinales, rectales, gingivales et méléna) dans les essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle constatée dans les groupes traités par placebo.

Événements rapportés depuis la commercialisation :: En plus des effets indésirables rapportés durant les essais cliniques, les événements suivants ont été identifiés depuis la commercialisation de Remodulin. Ces effets étant issus de notifications spontanées, leur fréquence relative sur l’ensemble de la population traitée ne peut être déterminée avec certitude.; Ces effets indésirables sont : thrombophlébite en cas de perfusion par voie intraveineuse périphérique, infections sur cathéter veineux central, septicémie, bactériémie, infection locale et abcès au site d’injection de la perfusion sous-cutanée, thrombocytopénie, saignement au site d’injection de la perfusion, douleurs osseuses.; De plus, des cas d’éruptions cutanées généralisées, d’aspect parfois maculaire ou papulaire, ainsi que des cas de cellulites ont été rapportés de façon peu fréquente.

SURDOSAGE

Les symptômes d’un surdosage de Remodulin sont similaires aux effets susceptibles de limiter l’augmentation des doses, tels que : flush, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées. En cas de survenue de symptômes de surdosage, le traitement devra être diminué ou arrêté, selon la sévérité des symptômes observés, et ceci jusqu’à leur disparition. Le produit sera réadministré avec prudence et sous contrôle médical en surveillant étroitement la réapparition des effets indésirables.

Aucun antidote n’est connu.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : agents antiagrégants plaquettaires, héparine exclue (code ATC : B01AC).

Mécanisme d’action :: Le tréprostinil est un analogue de la prostacycline.; Il exerce un effet vasodilatateur direct au niveau de la circulation artérielle pulmonaire et systémique ainsi qu’un effet inhibiteur de l’agrégation plaquettaire.; Chez l’animal, les effets vasodilatateurs réduisent la post-charge des ventricules droit et gauche tout en augmentant le débit cardiaque et le volume d’éjection systolique. Chez l’animal, l’effet du tréprostinil sur le rythme cardiaque dépend de la dose et il n’a pas été observé d’effet notable sur la conduction cardiaque.

Données d’efficacité chez les adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire :: Études cliniques menées avec Remodulin administré par voie sous-cutanée :; Deux études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo ont été réalisées avec Remodulin administré en perfusion sous-cutanée continue chez des sujets atteints d’hypertension artérielle pulmonaire stable. Ces deux études ont inclus un total de 469 adultes : 270 présentaient une hypertension artérielle pulmonaire primitive (groupe tréprostinil = 134 patients, groupe placebo = 136 patients) ; 90 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire associée à une connectivite (essentiellement sclérodermie) : groupe tréprostinil = 41 patients, groupe placebo = 49 patients ; et 109 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit (tréprostinil = 58 patients, placebo = 51 patients).; A l’inclusion, la distance moyenne du test de marche à 6 minutes était de 326 mètres ± 5 dans le groupe recevant le tréprostinil en perfusion sous-cutanée, et de 327 mètres ± 6 dans le groupe placebo.; La dose des deux traitements comparés était augmentée progressivement au cours de l’étude en fonction des symptômes liés à l’hypertension artérielle pulmonaire et de la tolérance clinique. La dose moyenne atteinte au bout de 12 semaines était de 9,3 ng/kg/min dans le groupe tréprostinil et correspondait à 19,1 ng/kg/min dans le groupe placebo. Après 12 semaines de traitement, la variation moyenne du test de marche à 6 minutes par rapport à la valeur à l’inclusion, calculée sur la population globale des 2 essais, était de – 2 mètres ± 6,61 pour les patients recevant du tréprostinil, et de – 21,8 mètres ± 6,18 dans le groupe traité par le placebo.; Ces résultats reflétaient un effet moyen du traitement évalué sur le test de marche à 6 minutes de 19,7 mètres (p = 0,0064) par rapport au placebo sur la population globale des deux essais. Les variations moyennes par rapport aux valeurs à l’inclusion des paramètres hémodynamiques : pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm), résistance artérielle pulmonaire (RAP), résistance vasculaire pulmonaire, index cardiaque (IC), ainsi que de la saturation veineuse en oxygène, ont été en faveur de Remodulin par rapport au placebo. L’amélioration des signes et des symptômes d’hypertension pulmonaire (syncope, sensations vertigineuses, douleurs thoraciques, fatigue et dyspnée) a été statistiquement significative (p < 0,0001). De plus, les échelles dyspnée-fatigue et de score de dyspnée de Borg ont été améliorées chez les patients traités avec Remodulin après 12 semaines (p < 0,0001). Selon une analyse réalisée sur la population globale de ces 2 études, d’un critère combiné associant l’amélioration de la capacité à l’exercice (test de marche à 6 minutes) après 12 semaines d’au moins 10 % par rapport à la valeur de base, l’amélioration après 12 semaines d’au moins une classe de la classification NYHA par rapport à la valeur de base, et l’absence de dégradation de l’hypertension pulmonaire ou de décès pendant les 12 semaines de traitement, le nombre de répondeurs au tréprostinil selon ce critère combiné était de 15,9 % (37/233) et de 3,4 % (8/236) dans le groupe placebo.; L’analyse en sous-groupe de la population globale a mis en évidence un effet traitement de Remodulin par rapport au placebo sur le test de marche à 6 minutes statistiquement significatif dans la sous-population des sujets présentant une hypertension artérielle pulmonaire primitive (p = 0,043) mais pas dans celle des sujets présentant une hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie ou à une cardiopathie congénitale.; L’effet observé sur le critère principal (modification de la distance de marche à 6 minutes après 12 semaines de traitement) était inférieur à celui rapporté par les données historiques chez des patients traités par bosentan, iloprost et époprosténol.; Il n’a pas été réalisé d’étude spécifique chez l’enfant atteint d’hypertension pulmonaire.; Il n’existe pas de données à partir d’essais cliniques ayant utilisé un comparateur actif chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire primitive.

PHARMACOCINÉTIQUE

Chez l’homme, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est généralement atteint entre 15 et 18 heures après le début de la perfusion sous-cutanée de tréprostinil. Les concentrations plasmatiques du tréprostinil à l’équilibre sont proportionnelles à la dose pour des débits de perfusion allant de 2,5 à 125 ng/kg/min.

Les administrations sous-cutanée et intraveineuse de Remodulin se sont montrées bioéquivalentes à l’état d’équilibre avec une dose de 10 ng/kg/min.

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie moyenne d’élimination apparente est de 1,32 à 1,42 heure après une perfusion de 6 heures, de 4,61 heures après une perfusion de 72 heures, et de 2,93 heures après une perfusion d’au moins trois semaines. Le volume de distribution moyen du tréprostinil est situé entre 1,11 et 1,22 l/kg et la clairance plasmatique est de 586,2 à 646,9 ml/kg/h. La clairance est plus faible chez les sujets obèses (IMC supérieur à 30 kg/m²).

Dans une étude menée chez le volontaire sain avec du tréprostinil radioactif [¹⁴C] injecté par voie sous-cutanée, 78,6 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et 13,4 % dans les fèces, respectivement, sur une période de 224 heures. Il n’a pas été observé de métabolite majoritaire. Cinq métabolites ont été détectés dans les urines, en proportion allant de 10,2 % à 15,5 % de la dose administrée. Ces cinq métabolites représentent une proportion globale de 64,4 %. Trois d’entre eux sont des produits d’oxydation de la chaîne latérale 3-hydroxyloctyl, l’un est un dérivé glucuroconjugué (tréprostinil glucuronide) et le dernier est non identifié. Seulement 3,7 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de produit inchangé.

Dans une étude pharmacocinétique en perfusion sous-cutanée continue pendant 7 jours chez 14 volontaires sains avec des doses de Remodulin entre 2,5 et 15 ng/kg/min, les concentrations plasmatiques de tréprostinil à l’équilibre ont atteint deux pics (à 1 heure du matin et à 10 heures du matin) et deux creux (à 7 heures du matin et à 4 heures de l’après-midi). Les concentrations aux pics étaient environ 20 à 30 % plus élevées que les concentrations aux creux.

Une étude in vitro a révélé l’absence de potentiel inhibiteur du tréprostinil sur les microsomes hépatiques humains, à savoir les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et CYP3A).

De plus, l’administration de tréprostinil n’a pas eu d’effet inducteur sur la protéine microsomale hépatique, le contenu total de cytochrome (CYP) P450 ou l’activité des isoenzymes CYP1A, CYP2B et CYP3A.

Des études d’interactions médicamenteuses ont été conduites avec le paracétamol (4 g/jour) et la warfarine (25 mg/jour) chez le volontaire sain. Ces études n’ont pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tréprostinil. Une étude réalisée avec la warfarine n’a pas mis en évidence d’interaction pharmacodynamique ni pharmacocinétique entre le tréprostinil et la warfarine.

Populations particulières :: Insuffisance hépatique : chez des patients présentant une hypertension portopulmonaire et une insuffisance hépatique légère (n = 4) ou modérée (n = 5), l’aire sous courbe des concentrations plasmatiques mesurées entre 0 et 24 heures (ASC_0-24 h) était augmentée respectivement de 260 % et de 510 % par rapport aux valeurs observées chez des sujets sains, après perfusion sous-cutanée de 10 ng/kg/min pendant 150 min. La clairance chez les patients présentant une insuffisance hépatique était diminuée jusqu’à 80 % par rapport à celle observée chez des adultes sains (cf Posologie/Mode d’administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Des études de 13 et 26 semaines menées chez le rat et le chien ont mis en évidence des réactions locales au site d’injection après perfusion sous-cutanée continue de tréprostinil sodique à type d’oedème/érythème, indurations/gonflements, douleurs/sensibilité au toucher. Des effets cliniques sévères (hypoactivité, vomissements, diarrhée et oedème au site de perfusion) ainsi que des décès (associés à des invaginations intestinales et à un prolapsus rectal) ont été observés chez les chiens recevant des doses >= 300 ng/kg/min. Des taux plasmatiques moyens de tréprostinil sodique de 7,85 ng/ml à l’équilibre ont été mesurés chez ces animaux. Des taux plasmatiques de cet ordre peuvent être obtenus chez l’homme traité par des perfusions de Remodulin > 50 ng/kg/min.

Une exposition continue suffisante au tréprostinil n’ayant pas été prouvée pour les doses testées dans les études de reproduction menée chez le rat, ces études apparaissent insuffisantes pour déterminer les effets possibles sur la fertilité et le développement prénatal et postnatal.

Aucune étude à long terme n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène du tréprostinil. Des études de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont pas mis en évidence d’effet mutagène ou clastogène du tréprostinil.

En résumé, les données précliniques issues d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction n’ont pas mis en évidence de danger spécifique pour l’homme.

INCOMPATIBILITÉS

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

Après première ouverture : 30 jours (flacon multidose).

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Le contenu du flacon doit être utilisé comme indiqué par le médecin, à l’aide des pompes et du matériel d’administration fourni séparément.

(Des instructions détaillées de remplissage du réservoir de la pompe et d’ajustement du débit d’administration sont incluses dans la notice patient.)

Un réservoir (seringue) de Remodulin non dilué peut être administré pendant une durée maximale de 72 heures à 37 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie et en cardiologie.
AMM	3400936816152 (2005 rév 08.09.2008) 1 mg/ml.
	3400936816213 (2005 rév 08.09.2008) 2,5 mg/ml.
	3400936816381 (2005 rév 08.09.2008) 5 mg/ml.
	3400936816442 (2005 rév 08.09.2008) 10 mg/ml.

Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

Titulaire de l’AMM : United Therapeutics Europe Ltd, Unither House, Curfew Bell Road, Chertsey-Surrey, KT16 9FG, Royaume-Uni.

BIOPROJET Pharma
9, rue Rameau. 75002 Paris
Tél : 01 47 03 66 33
Pharmacovigilance : Tél : 06 27 87 57 04 E-mail : pharmacovigilance@bioprojet.com

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