PRADAXA®

dabigatran étexilate

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 110 mg remplie de granules jaunâtres (coiffe bleu clair, imprimée du logo Boehringer Ingelheim, opaque ; corps crème de taille 1, imprimé du code « R 110 », opaque) : Boîtes de 1 ou 3 ou 6 plaquettes prédécoupées en doses unitaires (respectivement, 10 × 1 ou 30 × 1 ou 60 × 1).

Gélule à 75 mg remplie de granules jaunâtres (coiffe bleu clair, imprimée du logo Boehringer Ingelheim, opaque ; corps crème de taille 2, imprimé du code « R 75 », opaque) : Boîtes de 1 ou 3 ou 6 plaquettes prédécoupées en doses unitaires (respectivement, 10 × 1 ou 30 × 1 ou 60 × 1).

COMPOSITION

	p gélule
Dabigatran étexilate (DCI) mésilate exprimé en dabigatran étexilate	110 mg
ou	75 mg

Excipients (communs) : acide tartrique, gomme arabique, hypromellose, diméticone 350, talc, hyprolose. Enveloppe : carragénine, chlorure de potassium, dioxyde de titane, carmin d’indigo (E 132), jaune orangé (E 110), hypromellose, eau purifiée. Encre noire d’impression : gomme laque, alcool n-butylique, alcool isopropylique, alcool méthylique industriel, oxyde de fer noir (E 172), eau purifiée, propylène glycol.

Teneur en jaune orangé : 3 µg/gél à 110 mg ; 2 µg/gél à 75 mg.

INDICATIONS

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Adultes :

Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients bénéficiant d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou :: La dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg par jour, soit 2 gélules de 110 mg en une prise. Il est recommandé d’instaurer le traitement par voie orale à la posologie d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale, puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules une fois par jour pour une durée totale de traitement de 10 jours.

Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients bénéficiant d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche :: La dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg par jour, soit 2 gélules de 110 mg en une prise. Il est recommandé d’instaurer le traitement par voie orale à la posologie d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale, puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules une fois par jour pour une durée totale de traitement de 28 à 35 jours.

Pour l’une ou l’autre chirurgie :: Si l’hémostase n’est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus tard. Si le traitement n’est pas instauré le jour de l’intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, dès le début.

Coût du traitement journalier : 5,56 à 6,22 euro(s).

Population pédiatrique :: Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Pradaxa dans la population pédiatrique dans l’indication : Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.; L’utilisation de Pradaxa n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans, étant donné l’absence de données de tolérance et d’efficacité.

Populations particulières :

Insuffisance rénale :: Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement par Pradaxa est contre-indiqué (cf Contre-indications).; Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min), il existe peu de données cliniques. Ces patients doivent être traités avec prudence. La dose recommandée est de 150 mg une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).; Dans le cadre d’une chirurgie pour prothèse totale de genou, l’instauration du traitement par voie orale se fait à la posologie d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale. La posologie recommandée pour la poursuite du traitement est de 2 gélules une fois par jour pendant une durée totale de 10 jours.; Dans le cadre d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche, l’instauration du traitement par voie orale se fait à la posologie d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale. La posologie recommandée pour la poursuite du traitement est de 2 gélules une fois par jour pendant une durée totale de 28 à 35 jours.

Sujets âgés :: Chez les patients âgés (plus de 75 ans), il existe peu de données cliniques. Ces patients doivent être traités avec prudence. La dose recommandée est de 150 mg une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).; Dans le cadre d’une chirurgie pour prothèse totale de genou, l’instauration du traitement par voie orale se fait à la posologie d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale. La posologie recommandée pour la poursuite du traitement est de 2 gélules une fois par jour pendant une durée totale de 10 jours.; Dans le cadre d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche, l’instauration du traitement par voie orale se fait à la posologie d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale. La posologie recommandée pour la poursuite du traitement est de 2 gélules une fois par jour pendant une durée totale de 28 à 35 jours.

Insuffisance hépatique :: Les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques. L’administration de Pradaxa n’est donc pas recommandée dans cette population de patients (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique). Le taux d’ALAT doit être mesuré dans le cadre du bilan préopératoire standard (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Poids :: L’expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (cf Pharmacocinétique) mais une surveillance clinique étroite est recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Patients présentant un risque hémorragique accru en période postchirurgicale :: Les patients considérés à risque hémorragique ou à risque d’exposition accrue au médicament, notamment ceux présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min), doivent être traités avec prudence (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).

Administration concomitante de Pradaxa et des inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine (amiodarone, quinidine ou vérapamil) :: La posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg par jour chez les patients traités à la fois par dabigatran étexilate et amiodarone, quinidine ou vérapamil (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Interactions). Dans cette situation, Pradaxa et le médicament inhibiteur de la P-glycoprotéine doivent être pris simultanément.; Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par dabigatran étexilate et vérapamil, une diminution de la posologie de Pradaxa à 75 mg par jour doit être envisagée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Interactions).

Passage de Pradaxa à un anticoagulant par voie parentérale :: Il est recommandé d’attendre 24 heures après la dernière dose de Pradaxa avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (cf Interactions).

Passage d’un anticoagulant par voie parentérale à Pradaxa :: Aucune donnée n’étant disponible, il n’est pas recommandé d’instaurer un traitement par Pradaxa avant le moment où la prochaine dose d’anticoagulant par voie parentérale devrait être injectée (cf Interactions).

Mode d’administration :

Les gélules de Pradaxa doivent être avalées entières avec de l’eau, avec ou sans aliments.

Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le risque de saignement (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min).
Saignement évolutif cliniquement significatif.
Lésion organique susceptible de saigner.
Altération spontanée ou pharmacologique de l’hémostase.
Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact sur la survie.
Traitement concomitant avec le kétoconazole administré par voie systémique (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Insuffisance hépatique :: Les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (N) ont été exclus des essais cliniques contrôlés. L’administration de Pradaxa n’est donc pas recommandée dans cette population. Le taux d’ALAT doit être mesuré dans le cadre du bilan préopératoire standard.

Risque hémorragique :: La mesure du temps de céphaline activée (TCA) est largement utilisée et permet d’obtenir une indication approximative de l’intensité de l’anticoagulation obtenue avec le dabigatran. Chez les patients présentant un saignement ou qui ont un risque hémorragique, le TCA peut être utile pour aider à déterminer une activité anticoagulante trop importante. Cependant, le TCA a une sensibilité limitée et n’est pas adapté pour quantifier avec précision l’effet anticoagulant, en particulier en cas de concentrations plasmatiques de dabigatran élevées. Des valeurs élevées du TCA doivent être interprétées avec prudence. Des tests quantitatifs plus sensibles, tel que le temps de thrombine calibré et dilué doivent être effectués si besoin.; Une surveillance clinique étroite (recherche de signes d’hémorragies ou d’anémie) est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier dans les situations mentionnées ci-dessous, ces situations pouvant majorer le risque hémorragique : pathologies avec un risque accru de saignement, notamment troubles congénitaux ou acquis de la coagulation, thrombocytopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes, maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive, biopsie récente, traumatisme majeur récent, hémorragie intracrânienne récente ou intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, endocardite bactérienne.; Certains facteurs sont associés à une augmentation des taux plasmatiques de dabigatran, notamment une fonction rénale diminuée (Clcr 30-50 ml/min), l’âge >= 75 ans, ou une co-médication avec des inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine (par exemple amiodarone, quinidine ou vérapamil). La présence d’un ou plusieurs de ces facteurs étant susceptible d’augmenter le risque de saignement, ces patients doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique (recherche de signes d’hémorragies ou d’anémie) ; cf Posologie et Mode d’administration, Interactions, Pharmacocinétique.; L’exposition au dabigatran est plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Peu de données sont disponibles chez les patients de moins de 50 kg et les sujets âgés (cf Posologie et Mode d’administration, Pharmacocinétique). Dans ces cas, Pradaxa doit être administré avec prudence et une surveillance clinique étroite (recherche de signes de saignements ou d’anémie) doit être mise en place pendant toute la durée du traitement (cf Posologie et Mode d’administration).; En cas d’hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté et l’origine des saignements recherchée (cf Surdosage).; Les produits augmentant le risque hémorragique ne doivent pas être conjointement administrés avec Pradaxa ou doivent l’être avec prudence (cf Interactions).

Interaction avec les inducteurs de la P-glycoprotéine :: L’administration concomitante de dabigatran étexilate et de rifampicine, inducteur puissant de la P-glycoprotéine, réduit les concentrations plasmatiques de dabigatran. Il est également attendu que d’autres inducteurs de la P-glycoprotéine tels que le millepertuis ou la carbamazépine entraînent une réduction des concentrations plasmatiques de dabigatran et doivent être évités (cf Interactions, Pharmacocinétique).

Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d’événements thromboemboliques :: Il existe peu de données disponibles sur l’efficacité et la tolérance de dabigatran chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence.

Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire :: Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure, des hématomes périduraux ou rachidiens, susceptibles d’induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l’administration de dabigatran au décours d’une rachianesthésie, d’une anesthésie péridurale ou d’une ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l’utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l’administration concomitante d’autres médicaments agissant sur l’hémostase.; Par conséquent, l’administration de Pradaxa n’est pas recommandée chez les patients subissant une anesthésie avec utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux; La première dose de Pradaxa doit être administrée au plus tôt 2 heures après le retrait du cathéter. Ces patients doivent être fréquemment surveillés pour rechercher des signes ou symptômes d’atteinte neurologique.

Chirurgie pour fracture de hanche :: Il n’existe pas de donnée concernant l’administration de Pradaxa chez les patients ayant subi une chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n’est donc pas recommandé.

Colorants :: Les gélules de Pradaxa contiennent le colorant jaune orangé (E 110), qui peut être à l’origine de réactions allergiques.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires :: L’administration concomitante de Pradaxa et des produits suivants n’est pas recommandée : héparines non fractionnées et dérivés de l’héparine, héparines de bas poids moléculaire (HBPM), fondaparinux, désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidine, dextran, sulfinpyrazone et antivitamines K. Il faut noter que l’héparine non fractionnée peut être administrée à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d’un cathéter central artériel ou veineux (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Interactions liées au profil métabolique du dabigatran étexilate et du dabigatran :

Le dabigatran étexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n’exercent aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran.
AINS : lors de l’administration concomitante de Pradaxa et de diclofénac, l’exposition plasmatique des deux médicaments est demeurée inchangée, indiquant une absence d’interaction pharmacocinétique entre le dabigatran étexilate et le diclofénac. Cependant, en raison du risque hémorragique, une surveillance étroite des signes de saignement est recommandée, notamment avec les AINS à demi-vie d’élimination supérieure à 12 heures (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Interactions avec des transporteurs :

Inhibiteurs de la P-glycoprotéine :

L’amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole et la clarithromycine sont des inhibiteurs de la P-glycoprotéine, transporteur d’efflux dont le dabigatran étexilate est un substrat.

Le kétoconazole, inhibiteur de la P-glycoprotéine, est contre-indiqué (cf Contre-indications). La prudence est nécessaire avec les inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine comme l’amiodarone, la quinidine ou le vérapamil (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Kétoconazole : le kétoconazole a augmenté les valeurs totales de l’ASC_0-infini et de la Cmax du dabigatran respectivement de 138 % et 135 % après une dose unique de 400 mg, et respectivement de 153 % et 149 % après des doses multiples de 400 mg de kétoconazole, une fois par jour. Le kétoconazole n’a pas eu d’incidence sur le temps d’obtention du pic, la demi-vie terminale et le temps moyen de résidence (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Le traitement concomitant avec du kétoconazole administré par voie systémique est contre-indiqué (cf Contre-indications).
Amiodarone : lors de l’administration concomitante de Pradaxa et d’une dose unique de 600 mg d’amiodarone par voie orale, l’étendue et le taux de l’absorption de l’amiodarone et de son métabolite actif DEA sont demeurés principalement inchangés. L’ASC et la Cmax du dabigatran ont respectivement augmenté d’environ 60 % et 50 %. Le mécanisme de cette interaction n’a pas été complètement élucidé. En raison de la longue demi-vie de l’amiodarone, la possibilité d’une interaction médicamenteuse persiste pendant plusieurs semaines après l’arrêt de l’amiodarone (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).
La posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg par jour chez les patients traités à la fois par dabigatran étexilate et amiodarone (cf Posologie et Mode d’administration).
Quinidine : la quinidine a été administrée à la dose de 200 mg toutes les 2 heures jusqu’à une dose totale de 1000 mg. Le dabigatran étexilate a été donné deux fois par jour pendant 3 jours consécutifs, le 3^e jour avec ou sans quinidine. L’ASC_tau,ss et la Cmax_,ss du dabigatran étaient augmentées en moyenne respectivement de 53 % et 56 % avec l’utilisation concomitante de quinidine (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).
La posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg par jour chez les patients traités à la fois par dabigatran étexilate et quinidine (cf Posologie et Mode d’administration).
Vérapamil : lorsque le dabigatran étexilate (150 mg) a été coadministré à du vérapamil par voie orale, la Cmax et l’ASC du dabigatran ont été augmentées, mais l’amplitude de cette modification diffère en fonction du moment de l’administration et de la formulation du vérapamil (cf Posologie et Mode d’administration).
La plus grande augmentation de l’exposition au dabigatran a été observée avec la première dose d’une formulation à libération immédiate de vérapamil administrée une heure avant la prise de dabigatran étexilate (augmentation de la Cmax d’environ 180 % et de l’ASC d’environ 150 %). L’effet a été progressivement diminué lors de l’administration d’une formulation à libération prolongée (augmentation de la Cmax d’environ 90 % et de l’ASC d’environ 70 %) ou lors de l’administration de doses multiples de vérapamil (augmentation de la Cmax d’environ 60 % et de l’ASC d’environ 50 %).
Par conséquent, une surveillance clinique étroite (recherche de signes d’hémorragies ou d’anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est coadministré à du vérapamil. Chez les patients ayant une fonction rénale normale après la chirurgie, et recevant de façon concomitante le dabigatran étexilate et le vérapamil, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg par jour. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante avec du dabigatran étexilate et du vérapamil, une diminution de la posologie de Pradaxa à 75 mg par jour doit être envisagée (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).
Aucune interaction significative n’a été observée lorsque le vérapamil était administré 2 heures après la prise de dabigatran étexilate (augmentation de la Cmax d’environ 10 % et de l’ASC d’environ 20 %). Ceci s’explique par l’absorption complète du dabigatran après 2 heures (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Clarithromycine : lorsque la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a été administrée en même temps que le dabigatran étexilate chez des volontaires sains, une augmentation de l’ASC d’environ 19 % et de la Cmax d’environ 15 % a été observée sans problème de tolérance clinique. Cependant, chez les patients recevant du dabigatran, une interaction cliniquement pertinente ne peut être exclue en cas d’association à la clarithromycine. Par conséquent, une surveillance étroite doit être effectuée lorsque le dabigatran étexilate est associé à la clarithromycine, en particulier en cas d’apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée.

Les inhibiteurs de la P-glycoprotéine suivants n’ont pas été étudiés et ne sont par conséquent pas recommandés en traitement concomitant avec Pradaxa : itraconazole, tacrolimus et ciclosporine.

Inducteurs de la P-glycoprotéine :

Rifampicine : un prétraitement de rifampicine, inducteur puissant, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué le pic total de dabigatran et l’exposition totale respectivement de 65,5 et 67 %. Au 7^e jour d’arrêt du traitement par la rifampicine, l’effet inducteur était diminué, entraînant une exposition au dabigatran proche de la valeur standard. Aucune augmentation supplémentaire de la biodisponibilité n’a été observée après 7 jours de plus.
Les inducteurs puissants de la P-glycoprotéine tels que le millepertuis (Hypericum perforatum) ou la carbamazépine peuvent aussi réduire l’exposition systémique au dabigatran.
L’administration concomitante de Pradaxa et d’inducteurs puissants de la P-glycoprotéine doit être évitée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Autres médicaments ayant une incidence sur la P-glycoprotéine :: Les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, le tipranavir, le nelfinavir et le saquinavir ont une incidence sur la P-glycoprotéine (soit comme inhibiteur ou comme inducteur). Ils n’ont pas été étudiés et ne sont par conséquent pas recommandés en traitement concomitant avec Pradaxa.

Substrats de la P-glycoprotéine :: Digoxine : dans une étude chez 24 sujets sains, lors de l’administration concomitante de Pradaxa et de digoxine, aucun changement concernant l’exposition à la digoxine, et aucune modification cliniquement significative concernant l’exposition au dabigatran n’ont été observés.

pH gastrique :

Pantoprazole : une diminution d’environ 30 % de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de dabigatran en fonction du temps a été observée après administration concomitante de Pradaxa et de pantoprazole. Le pantoprazole et d’autres inhibiteurs de la pompe à protons ont été conjointement administrés avec Pradaxa lors d’essais cliniques sans qu’aucun effet sur le risque hémorragique ou sur l’efficacité ne soit observé.
Ranitidine : aucun effet cliniquement significatif sur l’étendue de l’absorption du dabigatran n’a été observé après l’administration concomitante de Pradaxa et de ranitidine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de Pradaxa chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l’espèce humaine n’est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d’un traitement par dabigatran étexilate. Pradaxa ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.

Allaitement :

Il n’existe aucune donnée clinique sur l’effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein. L’allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement par Pradaxa.

Fécondité :

Aucune donnée disponible.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au total, 10 084 patients ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude lors de quatre essais contrôlés dans la prévention des ETEV. Parmi ces patients, 5419 ont reçu 150 mg ou 220 mg par jour de Pradaxa, 389 une dose inférieure à 150 mg par jour et 1168 une dose supérieure à 220 mg par jour.

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant au total chez environ 14 % des patients. La fréquence des événements hémorragiques majeurs (incluant les saignements au niveau de la plaie) a été inférieure à 2 %.

Bien que de fréquence rare dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à un handicap, à une menace du pronostic vital, voire à une issue fatale.

Le tableau 1 donne le nombre (%) de patients ayant présenté des événements hémorragiques au cours de la période de traitement en fonction de la dose, lors des deux essais cliniques pivots menés dans la prévention des ETEV.

Tableau 1 : Événements hémorragiques majeurs et de tout type lors des études pivots après pose de prothèse totale de hanche ou de genou
	Dabigatran étexilate 150 mg n (%)	Dabigatran étexilate 220 mg n (%)	Énoxaparine n (%)
Traités	1866 (100)	1825 (100)	1848 (100)
Hémorragie majeure	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Hémorragie de tout type	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Le tableau 2 présente les effets indésirables classés par système classe organe et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles).

Tableau 2 : Système classe organe/terme préférentiel
	Dabigatran étexilate 150 mg	Dabigatran étexilate 220 mg
Nombre de patients traités	2737	2682
Affections hématologiques et du système lymphatique :
– Anémie	Fréquent	Fréquent
– Thrombopénie	Peu fréquent	Peu fréquent
– Diminution de l’hémoglobinémie	Fréquent	Fréquent
– Diminution de l’hématocrite	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections du système immunitaire :
– Hypersensibilité médicamenteuse	Peu fréquent	Peu fréquent
– Prurit	Peu fréquent	Peu fréquent
– Rash	Peu fréquent	Peu fréquent
– Urticaire	Rare	Rare
– Bronchospasme	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux :
– Hémorragie intracrânienne	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections vasculaires :
– Hématome	Peu fréquent	Peu fréquent
– Hémorragie	Peu fréquent	Peu fréquent
– Hémorragie de la plaie	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
– Épistaxis	Fréquent	Fréquent
Affections gastro-intestinales :
– Hémorragie gastro-intestinale	Fréquent	Fréquent
– Hémorragie rectale	Peu fréquent	Peu fréquent
– Hémorragie hémorroïdaire	Peu fréquent	Peu fréquent
– Douleurs abdominales	Fréquent	Fréquent
– Diarrhée	Fréquent	Fréquent
– Dyspepsie	Fréquent	Fréquent
– Nausée	Fréquent	Fréquent
– Ulcère gastro-intestinal	Peu fréquent	Peu fréquent
– Gastro-oesophagite	Peu fréquent	Peu fréquent
– Reflux gastro-oesophagien	Peu fréquent	Peu fréquent
– Vomissements	Peu fréquent	Peu fréquent
– Dysphagie	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections hépatobiliaires :
– Augmentation de l’alanine aminotransférase	Peu fréquent	Peu fréquent
– Augmentation de l’aspartate aminotransférase	Peu fréquent	Peu fréquent
– Anomalie de la fonction hépatique/anomalie des tests de la fonction hépatique	Peu fréquent	Peu fréquent
– Augmentation des enzymes hépatiques	Peu fréquent	Peu fréquent
– Hyperbilirubinémie	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
– Hémorragie cutanée	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections musculosquelettiques et systémiques :
– Hémarthrose	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires :
– Hématurie	Peu fréquent	Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
– Hémorragie au site d’injection	Rare	Rare
– Hémorragie au site d’un cathéter	Rare	Rare
– Sécrétion sanglante	Peu fréquent	Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
– Hémorragie au site d’incision	Rare	Rare
– Hémorragie traumatique	Peu fréquent	Peu fréquent
– Hématome postinterventionnel	Peu fréquent	Peu fréquent
– Hémorragie postinterventionnelle	Peu fréquent	Peu fréquent
– Anémie postopératoire	Peu fréquent	Peu fréquent
– Sécrétion postinterventionnelle	Peu fréquent	Peu fréquent
– Sécrétion de la plaie	Peu fréquent	Peu fréquent
Actes médicaux et chirurgicaux :
– Drainage de la plaie	Peu fréquent	Peu fréquent
– Drainage postinterventionnel	Rare	Rare

Les données suivantes concernant le taux d’ALAT (tableau 3) ont été également obtenues lors des études de phase III.

Tableau 3 : Données de laboratoire sur le taux d’ALAT
	Dabigatran étexilate 150 mg n (%)	Dabigatran étexilate 220 mg n (%)	Énoxaparine n (%)
Incidence totale des taux d’ALAT supérieurs à 3 x LSN	68 (2,5)	58 (2,2)	95 (3,5)

SURDOSAGE

Il n’existe aucun antidote au dabigatran. L’administration de doses de dabigatran étexilate supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. En cas de complication hémorragique, le traitement doit être arrêté et l’origine du saignement recherchée. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une diurèse suffisante doit être maintenue. L’instauration d’un traitement approprié (par exemple hémostase chirurgicale ou transfusion de plasma frais congelé) doit être envisagée.

Le dabigatran peut être dialysé, mais il n’existe aucune donnée clinique permettant de démontrer l’utilité de cette approche.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs directs de la thrombine (code ATC : B01AE07).

Le dabigatran étexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n’exerce aucune activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran étexilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est la principale substance active plasmatique.

La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe également la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine.

L’efficacité antithrombotique et l’activité anticoagulante du dabigatran après injection intraveineuse et celles du dabigatran étexilate après administration orale ont été démontrées sur divers modèles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l’animal.

Les études de phase II ont montré une corrélation claire entre la concentration plasmatique du dabigatran et l’intensité de l’effet anticoagulant.

A l’état d’équilibre (c’est-à-dire après 3 jours de traitement), la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu’elle est mesurée environ 2 heures après l’administration de 220 mg de dabigatran étexilate, était de 70,8 ng/ml, dans une fourchette de 35,2 à 162 ng/ml (25^e-75^e percentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu’elle est mesurée à la fin de l’intervalle de doses (soit 24 heures après une dose de 220 mg de dabigatran) était en moyenne de 22,0 ng/ml, dans une fourchette de 13,0 à 35,7 ng/ml (25^e-75^e percentile) ; cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

Origine ethnique :: Plus de 99 % des données d’efficacité et de sécurité ont été étudiées chez des Caucasiens.

Essais cliniques dans la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie majeure pour pose de prothèses articulaires totales :

Lors de deux grands essais randomisés de confirmation de doses, en double aveugle et en groupes parallèles, les patients ayant fait l’objet d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée (un essai dans la prothèse totale de genou et l’autre dans la prothèse totale de hanche) et dont l’hémostase était contrôlée, ont reçu Pradaxa 75 ou 110 mg, 1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale, puis 150 ou 220 mg par jour les jours suivants, ou de l’énoxaparine 40 mg la veille de l’intervention chirurgicale puis les jours suivants.

La durée du traitement a été de 6 à 10 jours dans l’essai RE-MODEL (prothèse totale de genou) et de 28 à 35 jours dans l’essai RE-NOVATE (prothèse totale de hanche). Au total, 2076 patients (genou) et 3494 patients (hanche) ont été traités.

Le critère principal pour les deux études était un critère composite associant l’incidence des ETEV totaux (incluant embolies pulmonaires [EP], thromboses veineuses profondes [TVP] proximales et distales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès toutes causes. Le critère composite associant l’incidence des ETEV majeurs (dont EP et TVP proximales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès liés à un ETEV constituait un critère secondaire considéré comme cliniquement plus pertinent. Les résultats des deux études ont montré que l’effet antithrombotique de Pradaxa 220 mg et 150 mg était statistiquement non inférieur à celui de l’énoxaparine sur les ETEV totaux et décès toutes causes. Le critère de jugement pour l’incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV à la posologie de 150 mg par jour a montré un effet légèrement inférieur à celui de l’énoxaparine (tableau 4). Les résultats ont été meilleurs à la posologie de 220 mg par jour, pour laquelle le critère de jugement pour l’incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV a révélé un effet de Pradaxa légèrement supérieur à celui de l’énoxaparine (tableau 4).

Les études cliniques ont été menées dans des populations de patients dont l’âge moyen était supérieur à 65 ans.

L’efficacité n’a pas différé en fonction du sexe des patients lors des études cliniques de phase III.

Parmi les patients inclus dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE (5539 patients traités), 51 % présentaient une hypertension, 9 % un diabète, 9 % une coronaropathie et 20 % avaient des antécédents d’insuffisance veineuse. Aucune de ces pathologies n’a modifié les effets du dabigatran sur la prévention des ETEV ou le taux de saignement.

Les résultats du critère ETEV majeurs/décès liés aux ETEV ont été homogènes par rapport à ceux du critère principal et sont présentés dans le tableau 4.

Le tableau 5 présente les résultats du critère principal ETEV totaux et décès toutes causes.

Le tableau 6 expose les résultats des événements hémorragiques majeurs validés par le Comité de jugement.

Tableau 4 : Analyse des ETEV majeurs et décès liés aux ETEV au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique
Essai	Dabigatran étexilate 220 mg	Dabigatran étexilate 150 mg	Énoxaparine 40 mg
RE-NOVATE (hanche)
n	909	888	917
Incidence (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Risque relatif par rapport à l’énoxaparine	0,78	1,09
IC 95 %	0,48 ; 1,27	0,70 ; 1,70
RE-MODEL (genou)
n	506	527	511
Incidence (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Risque relatif par rapport à l’énoxaparine	0,73	1,08
IC 95 %	0,36 ; 1,47	0,58 ; 2,01

Tableau 5 : Analyse des ETEV totaux et décès toutes causes au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique
Essai	Dabigatran étexilate 220 mg	Dabigatran étexilate 150 mg	Énoxaparine 40 mg
RE-NOVATE (hanche)
n	880	874	897
Incidence (%)	53 (6,0)	75 (8,6)	60 (6,7)
Risque relatif par rapport à l’énoxaparine	0,9	1,28
IC 95 %	0,63 ; 1,29	0,93 ; 1,78
RE-MODEL (genou)
n	503	526	512
Incidence (%)	183 (36,4)	213 (40,5)	193 (37,7)
Risque relatif par rapport à l’énoxaparine	0,97	1,07
IC 95 %	0,82 ; 1,13	0,92 ; 1,25

Tableau 6 : Événements hémorragiques majeurs (EHM) en fonction des traitements lors de chacune des études RE-MODEL et RE-NOVATE
Essai	Dabigatran étexilate 220 mg	Dabigatran étexilate 150 mg	Énoxaparine 40 mg
RE-NOVATE (hanche)
Patients traités, n	1146	1163	1154
Nombre d’EHM, n (%)	23 (2,0)	15 (1,3)	18 (1,6)
RE-MODEL (genou)
Patients traités, n	679	703	694
Nombre d’EHM, n (%)	10 (1,5)	9 (1,3)	9 (1,3)

Population pédiatrique :: L’Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Pradaxa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication autorisée : Prévention des événements thromboemboliques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration orale, le dabigatran étexilate est converti rapidement et complètement en dabigatran, qui est la forme active dans le plasma. Le clivage de la prodrogue, dabigatran étexilate, en son principe actif, dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, constitue la principale réaction métabolique. La biodisponibilité absolue du dabigatran est d’environ 6,5 % après administration orale de Pradaxa.

Après administration orale de Pradaxa chez des volontaires sains, le profil pharmacocinétique plasmatique du dabigatran se caractérise par une augmentation rapide de la concentration plasmatique, avec une Cmax atteinte 0,5 à 2 heures après la prise.

Absorption :: Une étude évaluant l’absorption postopératoire du dabigatran étexilate 1 à 3 heures après l’intervention chirurgicale a montré une absorption relativement lente par rapport à celle observée chez des volontaires sains, avec un profil plus régulier des concentrations plasmatiques en fonction du temps, sans pic élevé de concentrations plasmatiques. En période postopératoire, les concentrations plasmatiques au pic sont atteintes en 6 heures après la prise, sous l’effet de divers facteurs contributifs tels que l’anesthésie, la parésie gastro-intestinale et des effets chirurgicaux indépendamment de la formulation orale du médicament. Une autre étude a démontré que l’absorption n’était habituellement lente et retardée que le jour de l’intervention chirurgicale. Les jours suivants, l’absorption du dabigatran a été rapide avec un pic de concentration plasmatique atteint en 2 heures après la prise. La présence d’aliments n’affecte pas la biodisponibilité du dabigatran étexilate mais retarde de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic.; La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75 % lorsque l’on ouvre l’enveloppe HPMC de la gélule pour administrer Pradaxa sous forme de granules au lieu de la gélule entière. Ainsi, les gélules HPMC doivent toujours être intactes lors de l’administration au patient afin d’éviter une biodisponibilité involontairement accrue du dabigatran étexilate.; Par conséquent, les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules et de ne pas avaler les granules seuls (par exemple, saupoudrés sur la nourriture ou dans des boissons) ; cf Posologie et Mode d’administration.

Distribution :: La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines est faible (34-35 %) et indépendante de la concentration. Avec 60 à 70 litres, le volume de distribution du dabigatran excède le volume total de l’eau corporelle, indiquant une distribution tissulaire modérée de dabigatran.; La Cmax et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps ont été proportionnelles à la dose. Les concentrations plasmatiques du dabigatran ont diminué de façon biexponentielle, avec une demi-vie terminale moyenne de 12 à 14 heures chez des volontaires sains et de 14 à 17 heures chez des patients ayant bénéficié d’une intervention majeure de chirurgie orthopédique. La demi-vie est indépendante de la dose.

Métabolisme et élimination :: Le métabolisme et l’excrétion du dabigatran ont été étudiés après une dose intraveineuse unique de dabigatran radiomarqué chez des sujets sains de sexe masculin. Après une dose intraveineuse, la radioactivité provenant du dabigatran a été principalement éliminée par voie urinaire (85 %).; L’excrétion fécale a représenté 6 % de la dose administrée. La récupération de la radioactivité totale au cours des 168 heures suivant l’injection a été de 88 à 94 %.; Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs. Il existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10 % de la quantité totale de dabigatran dans le plasma. Des traces d’autres métabolites ont été uniquement détectables avec des méthodes analytiques hautement sensibles. Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d’environ 100 ml/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.

Populations particulières :

Insuffisance rénale :
L’exposition (ASC) au dabigatran après administration orale de Pradaxa est environ 2,7 fois plus élevée chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 ml/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale.
Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 10-30 ml/min), l’exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6 fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d’administration, Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).
Patients âgés : des études pharmacocinétiques spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 40 à 60 % de l’ASC et de plus de 25 % de la Cmax comparativement à des sujets jeunes. Des études pharmacocinétiques de population ont évalué les paramètres pharmacocinétiques du dabigatran après administration répétée chez des patients dont l’âge allait jusqu’à 88 ans. L’augmentation observée de l’exposition au dabigatran a été corrélée à la réduction de la clairance de la créatinine liée au vieillissement (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).
Insuffisance hépatique : aucune modification de l’exposition au dabigatran n’a été observée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) comparativement à 12 témoins (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).
Poids corporel : des études pharmacocinétiques de population ont évalué les paramètres pharmacocinétiques du dabigatran chez des patients pesant de 48 à 120 kg. Le poids corporel a exercé un effet mineur sur la clairance plasmatique du dabigatran, résultant en une exposition plus élevée chez les patients dont le poids corporel était faible (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).
Sexe : l’exposition à la substance active est plus élevée d’environ 40 à 50 % chez les femmes que chez les hommes. Aucune adaptation de la dose n’est recommandée.
Origine ethnique : les paramètres pharmacocinétiques du dabigatran ont été mesurés chez des volontaires caucasiens et japonais après administration unique ou répétée. L’origine ethnique n’a pas affecté la pharmacocinétique du dabigatran de façon cliniquement significative. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez des patients noirs.
Interactions pharmacocinétiques :
La prodrogue dabigatran étexilate, contrairement au dabigatran, est un substrat de la P-glycoprotéine, transporteur d’efflux. Par conséquent, les co-médications avec des inhibiteurs (amiodarone, vérapamil, clarithromycine, quinidine et kétoconazole) et des inducteurs (rifampicine) de la P-glycoprotéine ont été étudiées (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi, Interactions).
Des études d’interactions in vitro n’ont révélé aucune inhibition ou induction des principales isoenzymes du cytochrome P450. Ces résultats ont été confirmés par des études in vivo chez des volontaires sains, qui n’ont montré aucune interaction entre le dabigatran et l’atorvastatine (CYP3A4), la digoxine (interaction liée au transporteur P-glycoprotéine) et le diclofénac (CYP2C9).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques issues des études pharmacologiques de sécurité d’emploi, de toxicité à dose répétée et de génotoxicité ne mettent pas en évidence de risque particulier pour l’être humain.

Les effets observés lors des études de toxicologie par administration répétée ont été attribués à une exagération de l’effet pharmacodynamique du dabigatran.

Un effet sur la fertilité se traduisant par une diminution des implantations et une augmentation des échecs avant implantation a été observé chez les femelles exposées à 70 mg/kg (5 fois le niveau d’exposition plasmatique chez les patients). A des doses toxiques pour les mères (5 à 10 fois le niveau d’exposition plasmatique chez les patients), une diminution du poids corporel du foetus et une réduction de sa viabilité ainsi qu’un accroissement des variations foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré et postnatale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les mères (dose correspondant à un niveau d’exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Les études de carcinogénicité avec dabigatran ne sont pas encore terminées.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Conserver dans le conditionnement d’origine afin de protéger de l’humidité.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Lorsque l’on sort les gélules de Pradaxa hors des plaquettes, il faut suivre les instructions suivantes :

Sortir les gélules de la plaquette en enlevant le revêtement aluminium.
Ne pas pousser les gélules à travers la plaquette aluminium.
N’enlever la plaquette aluminium que lorsqu’une gélule de Pradaxa doit être prise.

Tout produit non utilisé ou entamé doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/08/442/005 ; CIP 3400938526080 (10 x 110 mg).
	EU/1/08/442/006 ; CIP 3400938526141 (30 x 110 mg).
	EU/1/08/442/007 ; CIP 3400938526202 (60 x 110 mg).
	EU/1/08/442/001 ; CIP 3400938525540 (10 x 75 mg).
	EU/1/08/442/002 ; CIP 3400938525601 (30 x 75 mg).
	EU/1/08/442/003 ; CIP 3400938525779 (60 x 75 mg).
RCP révisés le 21.01.2011.


Prix :	31.10 euros (10 x 1 gélule à 110 mg).
	83.39 euros (30 x 1 gélule à 110 mg).
	31.10 euros (10 x 1 gélule à 75 mg).
	83.39 euros (30 x 1 gélule à 75 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Boîtes de 60 : Disponibles uniquement à l’hôpital. Collect.

Titulaire de l’AMM : Boehringer Ingelheim International GmbH, D-55216 Ingelheim am Rhein, Allemagne.

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
Info médic et pharmacovigilance :
12, rue André-Huet. 51100 Reims
Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70

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