ABSTRAL®

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
  
• Sujets n’ayant jamais reçu de traitement morphinique, en raison du risque de dépression respiratoire pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
  
• Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructives sévères.
  

• Les patients et le personnel soignant doivent être informés qu’Abstral contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent être conservés hors de la portée et de la vue des enfants.
  
• En raison des effets indésirables potentiellement graves des traitements morphiniques comme Abstral, les patients et le personnel soignant doivent être informés de l’importance de la prise correcte d’Abstral et informés des mesures à prendre en présence de symptômes de surdosage.
  
• Avant l’instauration d’Abstral, le traitement morphinique à longue durée d’action utilisé pour contrôler la douleur chronique doit avoir été stabilisé.
  
• Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d’apparaître lors de l’administration répétée de morphiniques tels que le fentanyl. La toxicomanie iatrogène est rare dans le cadre de l’utilisation thérapeutique des morphiniques.
  
• Comme tous les morphiniques, Abstral est associé à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. La phase de titration doit être réalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive ou d’une autre pathologie (par exemple, myasthénie grave) les prédisposant à une dépression respiratoire, en raison de la majoration du risque de dépression respiratoire pouvant entraîner un arrêt respiratoire.
  
• Abstral ne doit être administré qu’avec une extrême prudence aux patients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effets cérébraux de l’hypercapnie, comme les patients présentant des signes d’hypertension intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma ou des tumeurs cérébrales. Les morphiniques pouvant masquer l’évolution clinique chez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu’en cas d’absolue nécessité.
  
• Administré par voie intraveineuse, le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Abstral doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une brady-arythmie.
  
• Les données obtenues à la suite de l’administration intraveineuse de fentanyl suggèrent la possibilité d’une réduction de sa clairance et d’une augmentation de sa demi-vie chez les patients âgés, qui pourraient être plus sensibles à la substance active que les patients plus jeunes. Les patients âgés, cachectiques ou affaiblis doivent faire l’objet d’une surveillance attentive en cas d’apparition de signes de toxicité du fentanyl, entraînant si nécessaire une réduction de la dose.
  
• Abstral doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux, en particulier pendant la phase de titration. L’utilisation d’Abstral chez des patients insuffisants hépatiques ou rénaux pourrait augmenter la biodisponibilité du fentanyl et réduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une prolongation des effets morphiniques.
  
• Une prudence particulière doit être apportée au traitement des patients hypovolémiques ou hypotendus.
  
• Abstral n’a pas été étudié chez les patients présentant des lésions buccales ou une mucite. Un risque d’augmentation de l’exposition systémique au médicament peut exister chez ces patients et une prudence particulière est donc recommandée pendant la titration.
  
• La suspension du traitement par Abstral ne devrait pas entraîner d’effet notable, mais les symptômes possibles de sevrage incluent : anxiété, tremblements, sueurs, pâleur, nausées et vomissements.
  

• Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui inhibent l’activité du CYP3A4 tels que les macrolides (par exemple, érythromycine), les antifongiques imidazolés (par exemple, kétoconazole, itraconazole) et certains inhibiteurs de la protéase (par exemple, ritonavir) sont susceptibles d’augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairance systémique, ce qui pourrait accroître ou prolonger les effets des morphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante.
  
• L’administration concomitante d’autres dépresseurs du SNC tels que : autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs), anesthésiques généraux, myorelaxants, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (benzodiazépines), hypnotiques, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées peuvent augmenter les effets dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde peuvent apparaître.
  
• L’alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques morphiniques. L’administration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l’alcool et d’Abstral n’est donc pas recommandée.
  
• L’utilisation d’Abstral n’est pas recommandée chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) dans les 14 jours précédant la prise, en raison de la potentialisation sévère et imprévisible des analgésiques morphiniques par les IMAO.
  
• L’utilisation concomitante d’agonistes-antagonistes partiels morphiniques (par exemple buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n’est pas recommandée. En effet, ceux-ci possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques, avec une activité intrinsèque relativement faible ; ils antagonisent donc partiellement l’effet analgésique du fentanyl et peuvent entraîner des symptômes de sevrage chez les patients morphinodépendants.
  

• Très fréquent : étourdissements, somnolence, céphalées.
  
• Fréquent : réactions vasovagales, hypoesthésie, paresthésie, hyperacousie.
  

• Fréquent : troubles de la vision.
  

• Fréquent : dépression respiratoire, rhinite, pharyngite.
  

• Très fréquent : nausées.
  
• Fréquent : vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gêne gastrique, dyspepsie, sécheresse buccale.
  

• Fréquent : rash, prurit.
  

• Fréquent : hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur.
  

• Très fréquent : fatigue.
  
• Fréquent : asthénie, irritation au site d’application.
  

• Fréquent : dépression, anorexie, troubles de la concentration, euphorie.
  

• Peu fréquent : bradycardie, tachycardie, hypertension.
  
• Très rare : arythmies.
  

• Fréquent : myoclonie, insomnie, dysgueusie.
  
• Peu fréquent : démarche anormale/incoordination, vertiges, amnésie, troubles de la parole, tremblements.
  

• Peu fréquent : hypoventilation, asthme, dyspnée.
  
• Très rare : apnée, hémoptysie.
  

• Fréquent : occlusion gastro-intestinale, dysphagie, ulcération buccale/stomatite, affections linguales.
  
• Peu fréquent : hypertrophie abdominale, flatulence, soif.
  
• Rare : hoquet.
  

• Peu fréquent : rétention urinaire, dysurie.
  
• Très rare : spasme vésical, oligurie.
  

• Très fréquent : sueurs.
  

• Fréquent : lésions accidentelles.
  

• Fréquent : vasodilatation.
  

• Peu fréquent : malaise.
  

• Fréquent : hallucination, état confusionnel, anxiété, nervosité, troubles de la pensée, rêves anormaux.
  
• Peu fréquent : agitation, dépersonnalisation, labilité émotionnelle.
  

Classe pharmacothérapeutique : analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine (code ATC : N02AB03).

Le fentanyl est un puissant analgésique agissant sur le récepteur morphinique µ et présente un effet analgésique rapide et une courte durée d’action. Le fentanyl présente un effet analgésique environ 100 fois plus puissant que celui de la morphine. Les effets secondaires du fentanyl sur le système nerveux central (SNC) et les fonctions respiratoire et gastro-intestinale sont ceux des analgésiques morphiniques et sont considérés comme des effets de classe.

Les effets analgésiques du fentanyl sont liés aux concentrations plasmatiques en substance active. Chez les sujets n’ayant jamais reçu de traitement morphinique, les concentrations sanguines minimales de fentanyl produisant un effet analgésique efficace sont comprises entre 0,3 et 1,2 ng/ml. Les concentrations comprises entre 10 et 20 ng/ml produisent un effet anesthésique chirurgical et une profonde dépression respiratoire.

Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaient contrôlées par des administrations régulières de doses stables de morphiniques, une amélioration statistiquement significative a été observée sur la différence d’intensité de la douleur avec Abstral comparativement au placebo, dès 10 minutes après l’administration (cf figure 1 ci-dessous). La nécessité de recourir à un traitement analgésique de secours a été significativement réduite.

Figure 1 : Différence moyenne d’intensité de la douleur par rapport à la situation initiale (± ET) pour Abstral comparé à un placebo (mesurée sur une échelle de Likert de 0 à 10)

L’innocuité et l’efficacité d’Abstral ont été évaluées chez des patients prenant le médicament dès l’apparition de l’accès douloureux paroxystique. L’utilisation préventive d’Abstral dans les épisodes douloureux prévisibles n’a pas été étudiée dans les essais cliniques.

Comme tous les agonistes des récepteurs morphiniques µ, le fentanyl provoque une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque est plus élevé chez les sujets n’ayant jamais reçu de traitement morphinique que chez les patients souffrant de douleurs sévères et recevant un traitement morphinique de fond. Le traitement prolongé par morphiniques entraîne généralement le développement d’une accoutumance à leurs effets secondaires.

Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du muscle lisse urétral, l’effet global est variable, entraînant dans certains cas des urgences mictionnelles et dans d’autres cas une dysurie.

Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractions péristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transit intestinal, pouvant ainsi être à l’origine de l’effet constipant du fentanyl.

Le fentanyl est un médicament très lipophile ; il est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolisme par effets de premier passage hépatique et intestinal prononcés.

Abstral se présente sous la forme de comprimé sublingual à dissolution rapide. Le fentanyl est absorbé rapidement, au cours des 30 minutes suivant l’administration d’Abstral. La biodisponibilité d’Abstral n’a pas été étudiée mais elle est estimée à environ 70 %. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fentanyl sont comprises entre 0,2 et 1,3 ng/ml (après administration de 100 à 800 µg d’Abstral). Elles sont obtenues respectivement en 22,5 et 240 minutes.

Environ 80 à 85 % du fentanyl se lie aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’alpha-1 glycoprotéine et dans une moindre mesure à l’albumine et aux lipoprotéines. Le volume de distribution du fentanyl à l’état d’équilibre est d’environ 3 à 6 l/kg.

Le fentanyl est métabolisé en plusieurs métabolites pharmacologiquement inactifs, notamment en norfentanyl essentiellement sous l’effet du CYP3A4. Après administration intraveineuse de fentanyl, environ 75 % de la dose administrée est excrétée dans les urines dans les 72 heures, essentiellement sous forme de métabolites. Seuls 10 % sont excrétés sous forme inchangée. Environ 9 % de la dose est excrétée dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites. La clairance plasmatique totale du fentanyl est d’environ 0,5 l/h/kg. Après administration d’Abstral, la demi-vie d’élimination principale du fentanyl est d’environ 7 heures (3 à 12,5 heures) et sa demi-vie d’élimination terminale d’environ 20 heures (11,5 à 25 heures).

Les paramètres pharmacocinétiques d’Abstral sont dose-proportionnels pour la gamme de dosages disponibles (100 à 800 µg).

Les données de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé d’autre risque particulier chez l’homme que ceux indiqués dans les autres rubriques de ce RCP. Des études sur le rat ont montré une réduction de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire. Aucun effet tératogène n’a toutefois été démontré.

Des tests de mutagénicité bactérienne et chez le rongeur ont abouti à des résultats négatifs. Comme d’autres morphiniques, le fentanyl a fait preuve d’effets mutagènes in vitro sur des cellules de mammifères. Il semble improbable que l’utilisation thérapeutique entraîne un risque mutagène puisque les effets ont été induits uniquement à des concentrations très élevées.

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été réalisée.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l’emballage extérieur d’origine et à l’abri de l’humidité.

Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients et le personnel soignant doivent être incités à retourner tous les produits non utilisés à la pharmacie. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Titulaire de l’AMM : Prostrakan Limited, Galabank Business Park, TD 1 1QH Galashiels, Royaume-Uni.

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