GLOBULINES ANTILYMPHOCYTAIRES FRESENIUS 20 mg/ml

immunoglobuline de lapin

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion : Flacons de 5 ml, boîte de 10.

COMPOSITION

	p ml
Immunoglobuline de lapin antilymphocytes T humains	20 mg

Excipients : phosphate monosodique dihydraté, acide phosphorique, eau ppi.

INDICATIONS

Immunosuppresseur indiqué dans les protocoles d’immunosuppression en transplantation d’organe en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs dans le traitement prophylactique et thérapeutique du rejet.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

En règle générale, la dose quotidienne recommandée d’immunoglobulines de lapin anti-lymphocytes T humains est :

Traitement prophylactique du rejet :: De 0,1 à 0,25 ml (= 2 à 5 mg) d’immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains/kg. La dose quotidienne recommandée est de 3 à 4 mg/kg en association avec des glucocorticostéroïdes, de l’azathioprine et/ou de la ciclosporine A pour induire l’immunosuppression.; La durée requise du traitement est de 5 à 21 jours ; elle dépend de l’état du patient et des autres médicaments prescrits. Le traitement commence le jour de la transplantation.

Traitement du rejet aigu corticorésistant :: De 0,15 à 0,25 ml (= 3 à 5 mg) d’immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains/kg. La dose quotidienne recommandée est de 3 à 4 mg/kg, lorsque la réponse au traitement par la méthylprednisolone n’est pas satisfaisante.; La durée du traitement varie en fonction de l’état du greffon et du protocole immunosuppressif ; elle est en moyenne de 5 à 14 jours.

Mode d’administration :

Les immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains doivent être diluées dans 250 à 500 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, puis administrées par voie intraveineuse sur une période d’au moins 4 heures. Le patient doit être étroitement surveillé par le personnel médical lors de la mise en route de la perfusion.

Lors d’une administration périphérique, une veine de gros calibre doit être utilisée. Il a été montré que la tolérance locale et générale est améliorée si des hydrocorticostéroïdes et/ou des antihistaminiques sont administrés avant la perfusion. En cas d’utilisation d’héparine standard, celle-ci ne doit pas être ajoutée directement dans la perfusion, ni administrée par la même voie veineuse, car l’acidité de la solution engendrerait une turbidité.

CONTRE-INDICATIONS

Allergie aux protéines de lapin (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Thrombocytopénie sévère (inférieure à 50 000 plaquettes/µl) ; l’administration d’immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains peut aggraver la thrombocytopénie et donc augmenter le risque hémorragique.
Infection bactérienne, virale ou fongique, non contrôlée thérapeutiquement.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Les immunoglobulines de lapin anti-lymphocytes T humains doivent être exclusivement administrées sous surveillance médicale constante pendant la perfusion. Cette surveillance étroite du patient doit être maintenue au moins 30 minutes après la fin de la perfusion. Un équipement pour un traitement d’urgence du choc anaphylactique doit pouvoir être disponible rapidement. En cas de réactions indésirables, il est nécessaire de diminuer la vitesse de perfusion ou d’interrompre la perfusion jusqu’à disparition des symptômes. L’administration doit être définitivement arrêtée en cas de survenue d’une réaction anaphylactique. En cas de choc anaphylactique, le traitement symptomatique spécifique de l’état de choc devra être instauré.

Des précautions particulières seront prises chez les patients ayant déjà reçu des immunoglobulines de lapin, une maladie sérique pouvant apparaître après 8 à 14 jours de traitement. Selon l’intensité de celle-ci, le traitement sera poursuivi ou interrompu.

Avant administration des immunoglobulines de lapin anti-lymphocytes T humains, l’absence d’allergie aux protéines de lapin doit être vérifiée (test allergique intradermique).

Si le patient montre une réaction prononcée, il est déconseillé d’utiliser les immunoglobulines de lapin anti-lymphocytes T humains. Si le résultat du test est difficile à interpréter, il incombe aux médecins de décider de la mise en route du traitement et, dans ce dernier cas, une surveillance stricte du patient est demandée durant le traitement.

A noter qu’un traitement immunosuppresseur antérieur ou simultané au test d’allergie peut induire un résultat négatif malgré une hypersensibilité du patient.

La surveillance de la formule sanguine doit être poursuivie pendant deux semaines après l’arrêt du traitement, notamment à la recherche d’une leucopénie, d’une neutropénie ou d’une thrombopénie.

Du fait du risque élevé d’infections bactériennes, virales et fongiques après la transplantation et l’immunosuppression, il est essentiel d’adopter des mesures prophylactiques appropriées et de traiter immédiatement en cas d’infection (médicaments antibiotiques, antiviraux et antifongiques).

Le procédé de fabrication de ces immunoglobulines de lapin fait intervenir des produits d’origine humaine. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les produits d’origine humaine comprennent une sélection soigneuse de la matière première ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/élimination virale.

Cependant, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux. Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Les mesures prises peuvent être d’efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19. L’infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le foetus et chez les personnes atteintes de certains types d’anémies ou d’un déficit immunitaire.

Il est fortement recommandé, dans le cadre de la traçabilité du produit, d’enregistrer le nom du patient et le numéro de lot du produit à chaque administration de globulines antilymphocytaires Fresenius.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Vaccination avec virus vivants atténués.

Nécessitant des précautions d’emploi :

Autres médicaments immunosuppresseurs (corticostéroïdes, azathioprine, ciclosporine A) : augmentation du risque d’infection, de thrombocytopénie et d’anémie. Les patients recevant une thérapie associée de ce type nécessitent une étroite surveillance. Une adaptation de la posologie de ces médicaments associés est recommandée.

A prendre en compte :

Les autres vaccinations peuvent avoir une efficacité moindre.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Aucune donnée expérimentale ou clinique n’est disponible sur la sécurité d’emploi des immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains durant la grossesse ou l’allaitement. Les IgG humaines traversent la barrière placentaire. En conséquence, un traitement par immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains ne doit être envisagé qu’en cas de nécessité absolue pendant la grossesse et au cours de l’allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Rien ne suggère que les immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains diminuent l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables les plus fréquents liés à l’administration des immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains sont nausée, fièvre et vertiges. Une fièvre supérieure à 40 °C ou des frissons sont rares et disparaissent habituellement après le premier jour de traitement.

Comme avec d’autres sérums hétérologues, une maladie sérique peut apparaître après 8 à 14 jours de traitement avec les immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains. Cette réaction est, en règle générale, bien contrôlée par une simple augmentation des doses de corticostéroïdes.

Dans de rares cas, une réaction allergique ou un choc anaphylactique peut se produire immédiatement après le début de la perfusion, pendant ou un peu après celle-ci (température élevée, érythème généralisé, oedème, détresse respiratoire, stridor, hypotension). Le risque est maximal pendant les trois premiers jours de traitement. La survenue d’une telle manifestation doit entraîner l’arrêt définitif du traitement par les immunoglobulines de lapin antilymphocytaires T humains.

La diminution prononcée du taux de lymphocytes (particulièrement des lymphocytes T) suivant l’administration des immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains est le résultat de l’activité immunosuppressive et est spécifique du médicament.

La survenue d’une thrombocytopénie ou d’une granulocytopénie nécessitant l’arrêt du traitement a été observée.

SURDOSAGE

Le traitement par les immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains doit être interrompu et la posologie des autres médicaments immunosuppresseurs ajustée selon la formule sanguine (en particulier selon le taux de leucocytes et de lymphocytes).

La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée, une transfusion d’unités plaquettaires pouvant s’avérer nécessaire en cas de thrombopénie.

La mise en route d’une plasmaphérèse peut être nécessaire pour réduire la concentration sérique des immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseur (code ATC : L04AA04).

Les immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains sont une préparation à haute concentration d’immunoglobulines antilymphocyte T, à activité immunosuppressive.

Les immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains sont isolées à partir de sérum de lapins immunisés contre des lymphocytes T humains provenant de la lignée cellulaire Jurkat. Les immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains, comme tout anticorps polyclonal anticellule T, ont un effet direct sur les cellules T cytotoxiques. Leur administration entraîne donc une déplétion des cellules T.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains sont administrées par voie intraveineuse et sont donc biodisponibles à 100 %. Les immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains subissent le métabolisme des protéines comme toute autre macroprotéine. On ne leur connaît pas de métabolites non physiologiques.

La demi-vie des immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains est approximativement de 14 jours (étudiée avec une posologie de 4 mg/kg/jour durant 7 jours).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les tests de toxicité aiguë ont été effectués chez le lapin et le singe rhésus.

Une administration intraveineuse de 900 mg/kg n’a entraîné aucune manifestation pathologique, tant sur le plan clinique que sur la formule sanguine, chez le lapin.

Avec une dose de 100 mg/kg chez le singe rhésus, et seulement pendant les 3 premiers jours, il fut observé une légère inhibition de la motricité, une modification des granulocytes neutrophiles de l’hémogramme et une baisse temporaire des réticulocytes et des plaquettes.

La détermination de la toxicité subaiguë (chronique) a été étudiée sur le singe rhésus. Une administration intraveineuse de 300 mg/kg/jour aboutit à la mort de l’animal le 7^e jour, la mort survenant le 5^e jour pour une administration de 500 mg/kg/jour. La mort survient suite à un choc anaphylactique accompagné d’un collapsus circulatoire.

Une baisse du taux de lymphocytes a été observée pour toutes les doses étudiées, en comparaison au groupe témoin. Les données histologiques et autres paramètres hématologiques se situent cependant dans les valeurs normales.

Aucune activation des organes lymphoïdes n’a pu être mise en évidence expérimentalement chez l’animal.

Un éventuel effet des immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains sur le système nerveux central a pu être exclu par des essais chez le chat conscient. Les études chez le chat anesthésié n’ont pas mis en évidence d’effets secondaires sur le système cardiovasculaire.

Les résultats de 3 tests in vitro avec et sans activation métabolique n’ont pas montré d’effet mutagène des immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains.

INCOMPATIBILITÉS

Les immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains ne doivent pas être diluées avec une solution glucosée, du sang, des dérivés sanguins et une solution contenant des lipides ou de l’héparine.

Les immunoglobulines de lapin antilymphocytes T humains ne doivent pas être mélangées dans le même flacon de perfusion avec un autre produit et doivent donc toujours être administrées par une ligne de perfusion séparée.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.; A conserver à une température comprise entre + 2 °C à + 8 °C (au réfrigérateur), dans un endroit sec et à l’abri de la lumière.

Après ouverture :: Une utilisation immédiate est recommandée.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ne pas utiliser de solutions présentant un aspect non homogène (particules) ou contenant un dépôt.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l’usage hospitalier.
AMM	3400956088706 (1998, RCP rév 03.03.2009).

Collect.

Titulaire de l’AMM : Fresenius Biotech GmbH, Am Haag 6-7, 82166 Gräfelfing, Allemagne.

FRESENIUS Medical Care France
Parc Médicis
47, av des Pépinières. 94832 Fresnes cdx
Tél : 01 49 84 78 00. Fax : 01 49 84 78 91
Site web : http://www.fmc-ag.com

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