SEROPRAM® 20 mg/0,5 ml et 40 mg/1 ml

citalopram

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion à 20 mg/0,5 ml : Ampoules de 0,5 ml, boîte de 10.

Solution à diluer pour perfusion à 40 mg/1 ml : Ampoules de 1 ml, boîte de 10.

COMPOSITION

	p ampoule
	de 0,5 ml	de 1 ml
Citalopram (DCI)	20 mg	40 mg
(sous forme de chlorhydrate : 22,24 mg/ampoule de 0,5 ml ; 44,48 mg/ampoule de 1 ml)

Excipients (communs) : chlorure de sodium, eau ppi.

INDICATIONS

Épisodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Adulte : 20 à 60 mg par jour.
La posologie minimale efficace est de 20 mg par jour et sera utilisée comme dose de départ. Une augmentation pourra se faire en fonction de la réponse clinique individuelle jusqu’à 40 mg par jour, dose optimale. Si nécessaire, une augmentation à 60 mg par jour, dose maximale, pourra être effectuée.
Sujet âgé de plus de 65 ans : 20 à 40 mg par jour.
La dose de départ recommandée est de 20 mg par jour, l’augmentation se faisant progressivement à 30 puis 40 mg par jour si nécessaire en fonction des réponses individuelles.
Insuffisant hépatique : habituellement 20 à 30 mg par jour.
Insuffisant rénal : pas de précaution particulière à observer en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée.

Durée du traitement :

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Le traitement d’un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l’ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute.

La durée du traitement par la forme injectable de citalopram est limitée à 8-10 jours. Le relais sera ensuite pris par une forme orale de citalopram. Comme précisé ci-dessous, l’équivalence posologique dépendra de la forme orale envisagée. Pour la forme comprimé, la dose utilisée sera identique à celle prescrite pour la forme injectable. En revanche, pour la forme solution buvable, la dose devra être adaptée selon les équivalences présentées ci-dessous :

Forme injectable	Comprimé	Solution buvable
20 mg	20 mg	16 mg, soit 0,4 ml
40 mg	40 mg	32 mg, soit 0,8 ml
60 mg	60 mg	48 mg, soit 1,2 ml

Arrêt du traitement :: La posologie doit être réduite progressivement, afin d’éviter d’éventuelles réactions de sevrage (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables).

Mode d’administration :

Les solutions concentrées à 40 mg/1 ml et à 20 mg/0,5 ml de citalopram doivent être diluées avec 250 ml de sérum physiologique ou de soluté glucosé à 5 %.

Ce médicament doit être administré exclusivement par perfusion intraveineuse lente en respectant la vitesse maximale de perfusion correspondant à 20 mg de citalopram base par heure (et sans injection « en bolus »).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au citalopram.
Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, en l’absence de données.
IMAO non sélectifs (cf Interactions).
Pimozide (cf Contre-indications).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique :

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à l’obtention d’une rémission significative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’à l’obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels Seropram est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d’épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Certains patients souffrant d’attaques de panique peuvent présenter une recrudescence des troubles en début de traitement.

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans :: L’utilisation de Seropram est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chez l’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Précautions d’emploi :

Ce médicament devra être administré exclusivement par perfusion intraveineuse lente en respectant la vitesse maximale de perfusion correspondant à 20 mg de citalopram base par heure (et sans injection « en bolus ») : cf Posologie et Mode d’administration.
Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier une diminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.
Bien qu’aucune interaction nette n’ait été mise en évidence avec l’alcool, la consommation en est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.
En cas de virage maniaque franc, le traitement par citalopram sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif prescrit.
Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique et électrique. La survenue de crises convulsives impose l’arrêt du traitement.
En cas d’insuffisance hépatique, le métabolisme peut être ralenti, la posologie devra donc être réduite de moitié (cf Posologie et Mode d’administration).
La possibilité de survenue d’une hyponatrémie, a fortiori lors de la coprescription avec des médicaments susceptibles d’entraîner cette anomalie électrolytique, doit être connue, notamment chez le sujet âgé, surtout s’il est dénutri, et chez le cirrhotique.
Des cas d’hémorragies, parfois graves, ont été rapportés lors de l’utilisation d’inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les patients ayant des antécédents d’anomalies de l’hémostase et chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire tels que les AINS et l’aspirine ou par d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement.
Lors de la prise concomitante de citalopram et de préparations contenant du millepertuis, les effets indésirables du citalopram peuvent être plus fréquents (cf également Interactions).
L’arrêt brutal d’un traitement par ISRS peut être à l’origine de réactions de sevrage chez certains patients, telles que sensations vertigineuses, paresthésies, tremblements, anxiété, nausées, palpitations. Il est recommandé d’arrêter progressivement le traitement sur plusieurs semaines afin de diminuer le risque de survenue de syndrome de sevrage (cf Effets indésirables).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide) : risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique^*.
Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’IMAO et le début du traitement par le citalopram, et d’au moins une semaine entre l’arrêt du citalopram et le début du traitement par l’IMAO.
Pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

^* Syndrome sérotoninergique :
Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l’arrêt immédiat du traitement.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l’apparition (éventuellement brutale), simultanée ou séquentielle, d’un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire entraîner le décès.
Ces symptômes peuvent être d’ordre :

psychique (agitation, confusion, hypomanie),
moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
végétatif (hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma),
digestif (diarrhée).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l’apparition de ce syndrome.

Déconseillées :

IMAO sélectifs A (moclobémide, toloxatone) : risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique (cf ci-dessus). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.
Linézolide : risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique (cf ci-dessus). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.

Nécessitant des précautions d’emploi :

Anticoagulants oraux : augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement par le citalopram et à son arrêt.
Antidépresseurs imipraminiques : augmentation des concentrations plasmatiques de l’antidépresseur imipraminique avec risque de convulsions et fréquence accrue des effets indésirables. En cas d’association, surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.
Lithium : risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique (cf ci-dessus). Surveillance clinique régulière.
Millepertuis par voie orale (inducteur enzymatique) : risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique (cf ci-dessus). Surveillance clinique régulière.

A prendre en compte :

IMAO sélectif B (sélégiline) : risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique (cf ci-dessus).
Cyproheptadine : risque de diminution de l’efficacité de l’antidépresseur.
Tramadol : risque d’apparition de convulsions et/ou d’un syndrome sérotoninergique (cf ci-dessus).
Triptans (almotriptan, élétriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan) : risque potentiel d’hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire ou de syndrome sérotoninergique (cf ci-dessus).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du citalopram lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le citalopram pendant la grossesse.

Avec certains IRS utilisés jusqu’à une date proche de la naissance, ou jusqu’à la naissance, les effets suivants : irritabilité, tremblement, hypertonie, pleurs constants, difficultés d’alimentation, troubles du sommeil…, ont été rapportés chez le nouveau-né. Ils peuvent traduire soit la survenue d’une imprégnation, soit la survenue d’un sevrage ; le délai d’apparition et la durée de ces symptômes sont en théorie fonction de la demi-vie d’élimination du produit.

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé a été environ de 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d’HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.

Allaitement :

Bien que le passage du citalopram dans le lait maternel soit très faible, en l’absence de données suffisantes, l’allaitement est déconseillé en cas de traitement par le citalopram.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Bien qu’il n’ait pas été observé chez le volontaire sain d’altération des fonctions cognitives ou psychomotrices, ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiques nécessaires à l’exécution de certaines tâches dangereuses, telles que la manipulation d’appareils ou la conduite de véhicules à moteur.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables observés durant le traitement par citalopram sont surtout notés durant la première, voire les deux premières, semaine(s) du traitement et s’estompent par la suite, parallèlement à l’amélioration de l’épisode dépressif.

Ont été retrouvés, en monothérapie ou lors d’associations avec d’autres psychotropes, des troubles :

neuropsychiques : nervosité, somnolence, asthénie, céphalées, vertiges, troubles du sommeil, pertes de mémoire, tendance suicidaire, rarement tremblements, mouvements anormaux à type de dyskinésies buccofaciales, et syndromes extrapyramidaux ;
gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée, constipation, sécheresse buccale ;
cutanés : rash, prurit ;
visuels : troubles de l’accommodation ;
métaboliques : perte ou prise de poids ;
cardiovasculaires : tachycardie, hypotension orthostatique, bradycardie chez les patients ayant une fréquence cardiaque basse ;
de la libido ;
de la miction ;
hypersudation ;
rares cas d’ecchymoses, d’hémorragies gynécologiques, de saignements gastro-intestinaux ou autres saignements cutanéomuqueux ;
très rarement : syndrome sérotoninergique en association (cf Interactions) ;
de très rares cas d’élévation des enzymes hépatiques et d’exceptionnelles hépatites cytolytiques, cholestatiques ou mixtes ont été rapportés lors d’un traitement par le citalopram.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par Seropram ou peu après son arrêt (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Des cas d’hyponatrémie réversibles à l’arrêt du traitement et pouvant se révéler par une confusion, voire une crise convulsive, ont été observés notamment chez le sujet âgé.

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Un syndrome de sevrage comportant tout ou partie des symptômes tels que sensations vertigineuses, paresthésies, tremblements, anxiété, nausées, palpitations, peut survenir. Une telle éventualité nécessite une diminution progressive de la posologie (cf Posologie et Mode d’administration).

Par ailleurs, certains effets indésirables sont liés à la nature même de la maladie dépressive :

levée de l’inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;
inversion de l’humeur avec apparition d’épisodes maniaques ;
réactivation d’un délire chez les sujets psychotiques ;
manifestations paroxystiques d’angoisse.

Effets indésirables observés dans les essais cliniques dans l’épisode dépressif majeur chez l’enfant et l’adolescent :: Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés dans les essais cliniques menés avec le citalopram dans l’épisode dépressif majeur de l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans. Ces effets indésirables, notamment comportement de type suicidaire (incluant tentative de suicide et idées suicidaires) et agitation, rappellent ceux observés avec les autres ISRS et pourraient traduire un effet stimulant du citalopram.

SURDOSAGE

Les principaux symptômes retrouvés sont : somnolence, nausées, vomissements, fatigue, vertiges, tremblements des mains. A dose importante, des convulsions et, plus exceptionnellement, des troubles de l’excitabilité ou de la conduction intraventriculaire ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote spécifique du citalopram. La surveillance portera notamment sur les fonctions cardiovasculaires et neurologiques.

PHARMACODYNAMIE

Antidépresseur/inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (code ATC : N06AB04).

Le citalopram est un inhibiteur puissant de la recapture de la sérotonine (5-HT).

Le citalopram est l’inhibiteur le plus sélectif de la recapture de la sérotonine connu à ce jour.

Le citalopram est pratiquement dépourvu d’effet sur la recapture de la noradrénaline (NA), de la dopamine (DA) et de l’acide gamma aminobutyrique (GABA).

Contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, le citalopram n’a pratiquement pas d’affinité pour les récepteurs 5-HT2, alpha-1-adrénergiques, histaminergiques H1, cholinergiques (muscariniques). Par ailleurs, le citalopram n’a également pratiquement pas d’affinité pour les récepteurs 5-HT1A, dopaminergiques D1 et D2, alpha-2 et bêta-adrénergiques, benzodiazépiniques et opioïdes.

Cette sélectivité du citalopram pourrait expliquer la faible incidence de certains effets indésirables du citalopram.

Il n’y a pas de phénomène de tolérance induit par les traitements à long terme avec le citalopram.

Tout comme les antidépresseurs tricycliques, les antidépresseurs sérotoninergiques et les IMAO, le citalopram diminue la quantité de sommeil paradoxal et augmente le pourcentage des phases de sommeil profond.

Bien que le citalopram n’ait pas d’affinité pour les récepteurs morphiniques, il potentialise l’effet antinociceptif des analgésiques centraux communément utilisés.

Chez l’homme, le citalopram ne diminue pas les fonctions cognitives (fonctions intellectuelles) ni les performances psychomotrices. Il a très peu ou pas d’effet sédatif, même en association avec l’alcool.

Le citalopram n’a pas réduit le flux salivaire lors d’une étude après administration unique à des volontaires sains. Par ailleurs, dans toutes les études menées chez des volontaires sains, les paramètres cardiovasculaires n’ont pas été significativement modifiés.

La forme injectable n’est pas supérieure aux formes orales, ni en termes d’intensité de l’efficacité ni en termes de délai d’action.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La biodisponibilité absolue du citalopram étant de 80 % ± 13, on constate que les concentrations plasmatiques maximales et minimales à l’équilibre Cmax et Cmin du citalopram et de ses métabolites sont voisines après administration par voie orale et par perfusion intraveineuse.; Les concentrations plasmatiques à l’équilibre, déterminées expérimentalement dans 2 études chez des patients déprimés, sont en accord avec les concentrations théoriques simulées chez les volontaires sains ayant reçu 40 mg/j de citalopram en perfusion IV de 2 heures, soit respectivement Cmin = 211 nM ± 57 et Cmax = 407 nM ± 72.

Distribution :: La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 80 % pour le citalopram et ses principaux métabolites.

Biotransformation :: Tous les métabolites actifs du citalopram et notamment le didéméthylcitalopram sont également des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, bien que moins puissants que la molécule mère.; Les concentrations plasmatiques de citalopram inchangé restent prédominantes.; Il n’y a pas de spécificité propre à la voie IV par rapport à la biotransformation observée après administration orale.

Élimination :

La demi-vie d’élimination est d’environ 33 heures.

Il n’y a pas d’accumulation des concentrations plasmatiques dans la gamme de doses recommandées.

L’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 1 à 2 semaines.

Le citalopram est principalement éliminé par voie hépatique (85 %), 15 % étant éliminé par voie rénale.

Chez les patients âgés de plus de 65 ans :
Le temps de demi-vie est allongé et les valeurs des clairances sont diminuées.
Chez les insuffisants hépatiques :
Le citalopram est éliminé plus lentement chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
La demi-vie du citalopram est environ deux fois plus longue, et les concentrations plasmatiques du citalopram deux fois plus élevées à l’état d’équilibre, pour une dose donnée, par rapport aux concentrations atteintes chez des patients ayant une fonction hépatique normale.
Chez les insuffisants rénaux :
Après administration unique d’une dose de 20 mg de citalopram, l’élimination est plus lente chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée, sans que cela entraîne une modification importante des paramètres pharmacocinétiques du citalopram.
Actuellement, il n’y a pas d’information disponible sur le devenir des patients ayant une insuffisance rénale sévère qui seraient traités, au long cours, par le citalopram (clairance de la créatinine < 20 ml/min).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le citalopram a une faible toxicité aiguë.

Dans les études de toxicité chronique, aucun élément préjudiciable à l’usage thérapeutique n’a été observé.

Lors des expérimentations chez l’animal, le citalopram ne s’est pas montré tératogène et n’a pas modifié la gestation ou la périnatalité. De très faibles concentrations de citalopram passent cependant dans le lait (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

INCOMPATIBILITÉS

La solution à diluer pour perfusion intraveineuse de citalopram ne doit être diluée qu’avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C et à l’abri de la lumière.

Après dilution, la solution se conserve 6 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l’usage hospitalier.
AMM	3400956155804 (1998, RCP rév 07.03.2011) 20 mg/0,5 ml.
	3400956155972 (1998, RCP rév 08.03.2011) 40 mg/1 ml.

Collect.

LUNDBECK SAS
37-45, quai du Président-Roosevelt
92445 Issy-les-Moulineaux cdx
Tél : 01 79 41 29 00
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