VIDEX® gélule

didanosine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule gastrorésistante à 125 mg (gravée en marron « 6671 » d’un côté et « BMS 125 mg » de l’autre ; blanc opaque), 200 mg (gravée en vert « 6672 » d’un côté et « BMS 200 mg » de l’autre ; blanc opaque), 250 mg (gravée en bleu « 6673 » d’un côté et « BMS 250 mg » de l’autre ; blanc opaque), 400 mg (gravée en rouge « 6674 » d’un côté et « BMS 400 mg » de l’autre ; blanc opaque) : Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p gélule
Didanosine (DCI)	125 mg
ou	200 mg
ou	250 mg
ou	400 mg

Excipients (communs) : carboxyméthylamidon sodique, carmellose sodique, dispersion à 30 % de copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle 1:1 (Eudragit L30D-55), phtalate de diéthyle, talc. Enveloppe des gélules : laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane (E 171), gélatine. Encre d’impression : gomme laque, propylèneglycol ; laque aluminique d’indigotine E 132 (gél à 200 mg, 250 mg), dioxyde de titane E 171 (gél à 125 mg, 200 mg), oxyde de fer jaune E 172 (gél à 125 mg, 200 mg), oxyde de fer rouge E 172 (gél à 125 mg, 400 mg), hydroxyde de potassium (gél à 125 mg, 400 mg), siméticone (gél à 400 mg).

Teneur en sodium : 0,53 mg/gél à 125 mg, 0,85 mg/gél à 200 mg, 1,0 mg/gél à 250 mg, 1,7 mg/gél à 400 mg.

INDICATIONS

Videx est indiqué, en association avec d’autres agents antirétroviraux, dans le traitement des patients infectés par le VIH-1.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Voie orale.

Videx gélule gastrorésistante doit être administré, à jeun (au moins 2 heures avant ou 2 heures après un repas) en raison d’une diminution d’absorption de la didanosine en présence d’aliments (cf Pharmacocinétique).

Posologie :

Videx gélule gastrorésistante peut être administré en une ou deux prises par jour (cf Pharmacodynamie).

Adulte :

La dose quotidienne recommandée dépend du poids du patient :

Patient de 60 kg ou plus : 400 mg par jour.
Patient de moins de 60 kg : 250 mg par jour.

Les schémas d’administration sont décrits dans le tableau suivant pour l’ensemble des dosages disponibles de Videx gélule gastrorésistante.

Poids du patient	Dose totale journalière	Correspondant à
>= 60 kg	400 mg	1 gélule à 400 mg 1 fois/jour ou 1 gélule à 200 mg 2 fois/jour
< 60 kg	250 mg	1 gélule à 250 mg 1 fois/jour ou 1 gélule à 125 mg 2 fois/jour

Coût du traitement journalier : 4,51 à 7,28 euro(s).

Enfant de plus de 6 ans :: L’utilisation de Videx gélule gastrorésistante n’a pas été étudiée spécifiquement chez l’enfant. La dose quotidienne recommandée (déterminée à partir de la surface corporelle) est de 240 mg/m²/jour (180 mg/m²/jour en association avec la zidovudine).

Enfant de moins de 6 ans :: Ce médicament est contre-indiqué chez l’enfant de moins de 6 ans en raison du risque de fausse-route, dans la mesure où les gélules ne doivent pas être ouvertes.; D’autres formulations de Videx plus adaptées sont disponibles.

Adaptation posologique :

Insuffisance rénale : les adaptations posologiques suivantes sont recommandées.

Clairance de la créatinine (ml/min)	Poids du patient
	>= 60 kg	< 60 kg
	Dose totale journalière	Dose totale journalière
>= 60	400 mg	250 mg
30-59	200 mg	150 mg^*
10-29	150 mg^*	100 mg^*
< 10	100 mg^*	75 mg^*

^* Ces dosages de Videx ne sont pas disponibles sous formes de gélule gastrorésistante. Une autre forme de Videx doit être utilisée.

Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique (cf Pharmacocinétique).

Mode d’administration :

La prise de la gélule gastrorésistante doit se faire avec au moins 100 ml d’eau pour que l’absorption soit maximale.

Ne pas ouvrir la gélule pour faciliter l’administration car cela pourrait réduire l’absorption (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la didanosine ou à l’un des excipients.
Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de fausse-route.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

La pancréatite est une complication sérieuse connue comme pouvant survenir chez les patients infectés par le VIH. Elle a aussi été observée au cours du traitement par la didanosine et a été fatale dans certains cas. La didanosine doit être utilisée avec une extrême précaution en cas d’antécédent de pancréatite. Une relation entre le risque de pancréatite et la dose journalière de didanosine a été observée.
Quels que soient les résultats cliniques escomptés, le traitement par la didanosine doit être interrompu jusqu’à ce que le diagnostic de pancréatite soit écarté par des techniques de biologie et d’imagerie appropriées. De manière similaire, lorsqu’un traitement comportant des médicaments pancréatotoxiques est nécessaire (par exemple la pentamidine IV), la didanosine doit être si possible interrompue. Si cette association est inévitable, une surveillance accrue est nécessaire. Une interruption du traitement doit être envisagée lorsque les marqueurs biochimiques de la pancréatite augmentent de façon significative au-dessus de la limite supérieure de la normale, même en l’absence de symptômes. Une élévation significative des triglycérides est une cause connue de pancréatite et nécessite un renforcement de la surveillance.
Neuropathie périphérique : les patients sous didanosine peuvent développer une neuropathie périphérique toxique des membres, caractérisée généralement par un engourdissement distal, bilatéral, symétrique, une sensation de fourmillements, des douleurs dans les pieds et, moins souvent, dans les mains. En cas de survenue des symptômes de neuropathie périphérique, un traitement alternatif doit être proposé aux patients.
Modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine : de rares cas de lésions au niveau du nerf optique ou de la rétine ont été observés chez les patients recevant de la didanosine, particulièrement à des doses supérieures à celles actuellement recommandées. Un examen ophtalmologique, comportant des tests d’acuité visuelle, de vision des couleurs et de fond d’oeil, doit être envisagé avec une périodicité annuelle et également en cas de survenue de troubles visuels chez tous les patients traités par la didanosine.
Acidose lactique :

Des cas d’acidose lactique, associés habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, ont été observés après l’administration d’analogues nucléosidiques. Les symptômes initiaux (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausée, vomissement et douleur abdominale), une sensation de malaise général, une perte d’appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration profonde et/ou rapide) ou neurologiques (y compris déficit moteur). L’acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.
Les acidoses lactiques apparaissent généralement après quelques, voire plusieurs mois de traitement.
Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive, ou d’élévation rapide des transaminases. L’administration d’analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l’alcool). Les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et traités par interféron alpha et ribavirine sont particulièrement exposés.
Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance (cf Grossesse/Allaitement).
Maladie hépatique :
Des atteintes hépatiques d’étiologie indéterminée ont rarement été observées chez des patients prenant de la didanosine. Une élévation des enzymes hépatiques doit être surveillée chez ces patients : si les enzymes atteignent une valeur supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale, la didanosine devra être arrêtée. La réintroduction de la didanosine ne pourra être envisagée que si les bénéfices attendus sont nettement supérieurs aux risques potentiels encourus par le patient.
La tolérance et l’efficacité de Videx n’ont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d’hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
En cas d’administration concomitante d’un traitement antirétroviral de l’hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.
Syndrome de restauration immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d’antirétroviraux. A titre d’exemples pertinents, on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Lipodystrophie et anomalies métaboliques :
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d’autre part, a été émise.
Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tels qu’un âge plus avancé, et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).
Ostéonécrose : l’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Dysfonctionnement mitochondrial : il a été montré que les analogues nucléosidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l’objet d’un suivi clinique et biologique et d’un bilan approfondi à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.
Infections opportunistes : les patients recevant de la didanosine ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à contracter des infections opportunistes ou présenter d’autres complications liées à l’infection par le VIH ou dues aux traitements. Par conséquent, ils doivent continuer à faire l’objet d’une surveillance clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients présentant des maladies associées au VIH.
Interaction avec d’autres médicaments :
Ténofovir : la coadministration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxil a entraîné une augmentation de 40 à 60 % de l’exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (cf Interactions). De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.
Une réduction de la dose de didanosine (250 mg) a été testée afin d’éviter la surexposition à la didanosine en cas de coadministration avec le fumarate de ténofovir disoproxil, mais celle-ci a été associée à de nombreux cas d’échec virologique et à l’émergence de résistance à un stade précoce pour plusieurs des associations antirétrovirales testées.
La coadministration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxil n’est donc pas recommandée, particulièrement chez les patients présentant une charge virale élevée et un faible taux de CD4. La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil et de la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, probablement du fait d’une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (didanosine activée). Si l’association est estimée absolument nécessaire, les patients devront être attentivement surveillés quant à l’efficacité et à l’apparition d’effets indésirables liés à la didanosine.
Allopurinol : La coadministration de la didanosine et de l’allopurinol entraîne une augmentation de l’exposition systémique à la didanosine, pouvant être à l’origine d’une toxicité liée à la didanosine. Par conséquent, la coadministration de l’allopurinol et de la didanosine n’est pas recommandée. Un traitement alternatif doit être proposé aux patients traités par la didanosine et nécessitant un traitement par l’allopurinol (cf Interactions).
Ganciclovir et valganciclovir : La coadministration de la didanosine et du ganciclovir ou du valganciclovir peut entraîner des toxicités liées à la didanosine. Les patients devront être étroitement surveillés (cf Interactions).
Associations non recommandées :
Des pancréatites (fatales et non fatales) et des neuropathies périphériques (sévères dans certains cas) ont été rapportées chez des patients infectés par le VIH recevant la didanosine en association avec l’hydroxyurée et la stavudine. Une hépatotoxicité et une insuffisance hépatique fatales ont été rapportées lors de la surveillance post-marketing des patients infectés par le VIH et traités par des médicaments antirétroviraux et l’hydroxyurée. Des événements hépatiques fatals ont été rapportés le plus souvent chez des patients traités par la stavudine, l’hydroxyurée et la didanosine. Par conséquent, cette association doit être évitée.
La coadministration de la ribavirine et de la didanosine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’effets indésirables, en particulier d’une toxicité mitochondriale (cf Interactions).
Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique : des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque la didanosine était associée au fumarate de ténofovir disoproxil et à la lamivudine selon un schéma posologique en une prise par jour.
Patients sous régime hyposodé : les gélules contiennent du sodium (cf Composition).

INTERACTIONS

Des études spécifiques menées avec la zidovudine, la stavudine, la ranitidine, le lopéramide, le métoclopramide, le foscarnet, le triméthoprime, le sulfaméthoxazole, la dapsone et la rifabutine, n’ont montré aucune interaction.

L’administration de didanosine 2 heures avant ou avec le ganciclovir est associée à une augmentation de l’AUC à l’état d’équilibre de 111 % pour la didanosine.

Une légère baisse de l’AUC (21 %) à l’état d’équilibre pour le ganciclovir est observée quand la didanosine est administrée 2 heures avant le ganciclovir mais pas quand la didanosine et le ganciclovir sont administrés en même temps. Aucune modification de la clairance rénale de ces deux médicaments n’est observée. La répercussion de ces changements sur la tolérance de Videx ou l’efficacité du ganciclovir n’est pas connue. Il n’a pas été montré que la didanosine potentialise l’effet myélosuppresseur du ganciclovir ou de la zidovudine.

Même si l’ampleur de l’augmentation de l’exposition à la didanosine lors de la coadministration avec le valganciclovir n’a pas été établie, une augmentation de l’exposition à la didanosine est attendue en cas de coadministration de ces molécules. Les doses appropriées de didanosine, lors la coadministration avec le ganciclovir ou le valganciclovir, n’ont pas été établies. Les patients traités par de la didanosine en association avec le ganciclovir ou le valganciclovir devront être étroitement surveillés en raison des toxicités liées à la didanosine.

La coadministration de didanosine avec des médicaments connus pour provoquer des neuropathies périphériques ou des pancréatites peut majorer le risque de survenue de ces troubles. Les patients recevant ce type d’association doivent être étroitement surveillés.

Des résultats in vitro montrent que la ribavirine peut augmenter les taux intracellulaires de didanosine triphosphate. Une insuffisance hépatique fatale, ainsi qu’une neuropathie périphérique, une pancréatite et une hyperlactatémie symptomatique/acidose lactique ont été rapportées chez des patients recevant de la didanosine et de la ribavirine, avec ou sans stavudine. La coadministration de la ribavirine et de la didanosine n’est pas recommandée (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Contrairement à Videx, comprimé à croquer ou dispersible, Videx gélule gastrorésistante ne contient pas de tampon anti-acide et par conséquent, des interactions médicamenteuses induites par une modification du pH gastrique ne sont pas attendues quand Videx gélule gastrorésistante est coadministré avec des médicaments dont l’absorption peut être modifiée par l’acidité gastrique. Des études d’interactions spécifiques menées avec la ciprofloxacine, l’indinavir, le kétoconazole, l’itraconazole et le fluconazole n’ont pas mis en évidence d’interaction cliniquement significative.

Lors de l’administration de la didanosine en gélules gastrorésistantes, 2 heures avant ou simultanément au fumarate de ténofovir disoproxil, l’AUC de la didanosine a augmenté en moyenne de 48 % et 60 % respectivement. L’augmentation moyenne de l’AUC de la didanosine est de 44 % lorsque les comprimés à croquer ou dispersibles ont été administrés une heure avant le ténofovir. Dans les deux cas, les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir administré lors d’un repas léger n’ont pas été modifiés. La coadministration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Lors de la coadministration de la didanosine avec de l’allopurinol chez 14 volontaires sains, l’AUC et la Cmax de la didanosine ont augmenté de façon significative, de 105 % et de 71 %, respectivement. Par conséquent, la coadministration de l’allopurinol (un inhibiteur de la xanthine oxydase) avec la didanosine n’est pas recommandée. Un traitement alternatif doit être proposé aux patients traités par la didanosine et nécessitant un traitement par l’allopurinol (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

La xanthine oxydase est une enzyme impliquée dans le métabolisme de la didanosine. D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase peuvent accroître l’exposition à la didanosine lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante et donc augmenter les risques potentiels d’effets indésirables liés à la didanosine. Une surveillance étroite des patients s’impose, du fait des effets indésirables liés à la didanosine (cf Effets indésirables).

Lors de l’administration de gélules gastrorésistantes de didanosine à des patients dépendants aux opiacés, traités de façon chronique par la méthadone, les expositions à la didanosine ont été diminuées par rapport aux valeurs historiques obtenues chez des patients contrôles, non traités par la méthadone. Cette diminution a été plus importante avec les comprimés de didanosine. En conséquence, si la didanosine est utilisée en association avec la méthadone, les patients doivent être soumis à une surveillance étroite afin de s’assurer d’une réponse clinique adéquate.

La prise concomitante de Videx et d’aliments altère les paramètres pharmacocinétiques de la didanosine (cf Pharmacocinétique).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune étude adéquate n’a été menée sur l’utilisation de la didanosine chez la femme enceinte, et on ne sait pas dans quelle mesure la didanosine peut provoquer des malformations foetales ou affecter les capacités de reproduction lorsqu’elle est administrée durant la grossesse.

Une acidose lactique (cf Mises en garde/Précautions d’emploi), parfois fatale, a été rapportée chez des femmes enceintes qui ont reçu l’association didanosine et stavudine, avec ou sans autres traitements antirétroviraux.

En conséquence, l’utilisation de la didanosine durant la grossesse doit être envisagée uniquement en dernier recours et si le bénéfice potentiel attendu l’emporte sur le risque.

Les études de tératogenèse chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence d’effets embryotoxiques, foetotoxiques ou tératogènes. Une étude chez le rat a montré un passage transplacentaire de la didanosine et/ou de ses métabolites.

Allaitement :

Il n’existe pas de données sur l’excrétion de la didanosine dans le lait maternel. Il est déconseillé aux femmes traitées par la didanosine d’allaiter en raison du risque de réactions indésirables sérieuses chez le nourrisson.

A une posologie de 1000 mg/kg/jour, la didanosine a été légèrement toxique pour les rats femelles et leur progéniture durant le milieu et la fin de la période d’allaitement (réduction de l’alimentation et de la prise de poids) ; cependant, le développement physique et fonctionnel de la progéniture n’a pas été modifié. Une autre étude chez le rat a montré une excrétion de la didanosine et/ou de ses métabolites dans le lait, après administration orale.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucun effet sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’a été observé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Adulte :

La plupart des effets indésirables sévères observés ont généralement reflété l’évolution clinique des patients infectés par le VIH.

Les données recueillies antérieurement lors des monothérapies étaient comparables aux données de tolérance lors des trithérapies, rapportées ci-après.

Des études comparatives de Videx une prise par jour versus Videx deux prises par jour (comprimés) n’ont pas montré de différence significative en terme d’incidence de pancréatites ou de neuropathies périphériques.

Les pancréatites, qui peuvent être fatales dans certains cas, ont été rapportées chez moins de 1 % des patients prenant Videx gélule gastrorésistante ; les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux présentant des antécédents de pancréatites ont un risque accru de développer une pancréatite (cf Posologie/Mode d’administration, Mises en garde/Précautions d’emploi).

Des symptômes de neuropathies périphériques ont été associés à la prise de Videx (8 %) : cf Mises en garde/Précautions d’emploi.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Lipodystrophie et anomalies du métabolisme : les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémies, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Ostéonécrose : des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

La liste des effets indésirables est présentée par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Dans une étude clinique en ouvert (étude 148) où 482 patients étaient traités par Videx comprimé à croquer ou dispersible en association avec stavudine et nelfinavir et dans une étude clinique (étude 152) évaluant Videx gélule gastrorésistante dans le cadre d’une trithérapie chez 255 patients adultes naïfs d’antirétroviraux, infectés par le VIH, les effets indésirables (modérés à sévères), rapportés à une fréquence >= 2 % et considérés par les investigateurs comme possiblement liés au traitement sont les suivants :

Affections du système nerveux :

Fréquent : symptômes neurologiques périphériques (incluant les neuropathies), céphalée.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : diarrhée.
Fréquent : nausée, vomissement, douleur abdominale.

Affections de la peau et du système sous-cutané :

Fréquent : rash.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : fatigue.

Anomalies biologiques :

Les anomalies biologiques (grade 3-4) rapportées dans l’étude 148 (comprimés) et 152 (gélules gastrorésistantes) incluaient une augmentation de la lipase chez 7 % et 5 % des patients respectivement, une augmentation des ALAT chez 3 % et 6 % des patients respectivement, une augmentation des ASAT chez 3 % et 5 % des patients respectivement, une augmentation de l’acide urique chez 2 % des patients dans les deux études et une augmentation de la bilirubine chez 1 % et < 1 % des patients respectivement. Il a été rapporté une neutropénie (grade 3-4) chez 2 % des patients dans les études 148 et 152, une anémie chez < 1 % et 1 % des patients dans les études 148 et 152 respectivement, et une thrombocytopénie chez 1 % et < 1 % des patients respectivement.

Enfant :: Les effets indésirables étaient généralement similaires à ceux observés chez l’adulte. L’association à la zidovudine comparée à la monothérapie par la didanosine a montré une hématotoxicité plus importante.; Des modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine ont été rapportées chez un petit nombre d’enfants, habituellement à des doses supérieures à celles recommandées (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Après commercialisation :

Des cas d’acidose lactique, parfois fatals et habituellement associés à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique ont été rapportés lors de l’utilisation des analogues nucléosidiques (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Les événements suivants ont été identifiés lors de l’utilisation de Videx après sa mise sur le marché :

Infections et infestations : sialoadénite.
Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie, leucopénie, thrombopénie.
Affections du système immunitaire : réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : acidose lactique, anorexie, diabète sucré, hypoglycémie, hyperglycémie.
Affections oculaires : sécheresse oculaire, dépigmentation de la rétine, névrite optique.
Affections gastro-intestinales : aérophagie, augmentation du volume de la glande parotide, sécheresse buccale.
Affections hépatobiliaires : stéatose hépatique, hépatite, insuffisance hépatique (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie.
Affections musculosquelettiques et systémiques : myalgie (avec ou sans augmentation de la créatinine-kinase), rhabdomyolyse entraînant une insuffisance rénale aiguë et nécessitant une hémodialyse, arthralgie, myopathie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : asthénie, refroidissements et fièvre, douleur.
Anomalies biologiques : augmentation/anomalies des taux d’amylase sérique, de la phosphatase alcaline et de la créatine phosphokinase.
Affections des organes de reproduction et du sein : gynécomastie.

SURDOSAGE

Il n’y a pas d’antidote connu en cas de surdosage de didanosine. L’expérience des premières études, où la didanosine était initialement administrée à des doses dix fois supérieures à celles actuellement recommandées, montre que les complications du surdosage peuvent comprendre une pancréatite, une neuropathie périphérique, une hyperuricémie et un dysfonctionnement hépatique.

La didanosine n’est pas dialysée par dialyse péritonéale, même s’il existe une élimination avec l’hémodialyse (la fraction épurée de didanosine après une séance d’hémodialyse de 3 à 4 heures est d’environ 20 à 35 % de la dose totale corporelle au début de la dialyse).

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : nucléoside inhibiteur de la transcriptase inverse (code ATC : J05AF02).

La didanosine (2′, 3′-didéoxyinosine) est un inhibiteur de la réplication in vitro du VIH dans les cultures de cellules humaines et de leurs lignées. Après pénétration dans la cellule, la didanosine est convertie par action enzymatique en didéoxyadénosine triphosphate (ddATP), métabolite actif.

Lors de la réplication des acides nucléiques viraux, l’incorporation de 2′, 3′-didéoxynucléoside empêche l’élongation de la chaîne et, de cette façon, inhibe la réplication virale.

De plus, la ddATP inhibe la transcriptase inverse du VIH par compétition avec la dATP pour la fixation sur le site actif de l’enzyme, empêchant la synthèse de l’ADN proviral.

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la didanosine et la réponse clinique à cette thérapeutique n’a pas été établie. De même, les données de sensibilité in vitro varient beaucoup d’une méthode à l’autre et les critères de jugement de la réponse virologique ne sont pas validés.

L’activité de Videx comprimé à croquer ou dispersible administré en 2 prises par jour, seul ou en association avec la zidovudine, a été évaluée lors de plusieurs essais cliniques contrôlés et randomisés majeurs (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007).

Ces essais ont confirmé la réduction du risque de progression de la maladie ou de décès sous traitement par Videx comprimé à croquer ou dispersible, seul ou en association avec la zidovudine, en comparaison à la zidovudine en monothérapie chez les patients VIH symptomatiques et asymptomatiques avec un taux de CD4 inférieur à 500 cellules/mm³ et chez les enfants présentant un déficit immunitaire.

La démonstration du bénéfice clinique de la didanosine a été apportée initialement par les résultats de l’essai clinique ACTG 175 où la forme comprimé à croquer ou dispersible Videx a été administrée 2 fois par jour.

Cette étude a montré que 8 semaines de traitement sous zidovudine, Videx comprimé administré en 2 prises par jour ou Videx comprimé administré en 2 prises par jour plus zidovudine entraînaient une diminution de la concentration de l’ARN plasmatique viral respectivement de 0,26, 0,65 et 0,93 log (copies/ml).

Dans le contexte de la trithérapie, l’association de Videx (200 mg), administré en 2 prises par jour, à la stavudine et à l’indinavir a été comparée, lors d’une étude ouverte randomisée (START II, n = 205) sur 48 semaines de traitement, à l’association de la zidovudine à la lamivudine et à l’indinavir. Les résultats étaient en faveur du bras incluant Videx. Cependant, aucune conclusion formelle n’a pu être établie en terme d’équivalence entre les deux schémas de traitement.

La didanosine ayant une demi-vie intracellulaire très longue (> 24 heures) qui permet l’accumulation de son métabolite pharmacologiquement actif, la ddATP, sur une période plus longue, l’administration de la dose totale journalière de Videx en 1 prise a été évaluée lors d’études cliniques.

Plusieurs essais cliniques ont été conduits avec Videx (comprimé à croquer ou dispersible) administré 1 fois par jour, en particulier, dans le cadre de trithérapies. L’étude ouverte randomisée – 147 indique que, chez des patients dont la plupart étaient asymptomatiques (n = 123) et stables sous une première association antirétrovirale contenant Videx administré en 2 prises par jour, le changement du traitement par une association similaire avec Videx administré en 1 prise par jour n’a pas eu d’influence à court terme (24 semaines) sur l’efficacité antivirale existante. L’étude, ouverte, randomisée – 148 (n = 756) a comparé Videx administré en 1 prise par jour, associé à la stavudine et au nelfinavir, et la zidovudine associée à la lamivudine et au nelfinavir. Après 48 semaines de traitement, les résultats étaient en faveur du bras recevant la zidovudine (administrée en 2 prises par jour), la lamivudine et le nelfinavir comparé au bras recevant Videx (administré en 1 prise par jour), la stavudine et le nelfinavir en terme de proportion de patients ayant une charge virale indétectable (la proportion de patients ayant une concentration d’ARN plasmatique viral < 400 copies/ml était de 53 % pour le bras traités par Videx et 62 % pour le comparateur). Cependant, en raison de problèmes de méthodologie, aucune conclusion formelle n’a pu être établie sur les résultats de cette étude.

L’efficacité de Videx gélule gastrorésistante dans le cadre d’une trithérapie a été évaluée dans deux essais cliniques en cours (48 semaines), en ouvert, randomisés chez des patients adultes naïfs d’antirétroviraux infectés par le VIH.

L’étude 152 (n = 466) a comparé Videx gélule gastrorésistante en 1 prise par jour associé à la stavudine et au nelfinavir versus zidovudine associée à la lamivudine et au nelfinavir.

L’analyse définie par le protocole a montré que la proportion de patients ayant une concentration d’ARN plasmatique viral < 400 copies/ml à la semaine 48 était similaire dans le bras Videx et dans celui du comparateur. Elle a également mis en évidence une baisse de la charge virale plasmatique par rapport à la valeur initiale, dans chacun des deux bras.

Dans l’étude 158 (n = 138), l’activité antirétrovirale et la tolérance de Videx gélule gastrorésistante ont été comparées à celles de Videx comprimé, chacun administré en une prise par jour, en association avec la stavudine et le nelfinavir. A 24 semaines de suivi, il a été démontré une diminution similaire de la charge virale plasmatique par rapport à la valeur initiale dans chacun des deux bras. Les pourcentages de patients ayant une charge virale indétectable (limite de détection < 400 copies/ml) étaient du même ordre de grandeur dans les deux bras Videx. En raison d’un taux important de patients sortis de l’étude (> 50 %), aucune conclusion définitive n’a pu être établie sur les données à long terme. L’efficacité de Videx, gélule gastrorésistante n’a pas été étudiée chez les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH ainsi que chez les patients ayant reçu de nombreux traitements antirétroviraux.

Les données actuellement disponibles indiquent que la résistance à la didanosine est peu fréquente et qu’une résistance modérée est générée. Les isolats résistants à la didanosine ont été sélectionnés in vivo et ils sont associés à des changements spécifiques de génotype au niveau des codons de la transcriptase inverse (codons L74V [plus fréquents], K65R, M184V et T69S/G/D/N). Les isolats cliniques ayant montré une sensibilité diminuée à la didanosine ont comporté une ou plusieurs mutations associées à la didanosine. Des virus mutants comportant la substitution L74V démontrent une diminution du potentiel viral et ces mutants retournent rapidement au phénotype sauvage en absence de la didanosine. Une résistance croisée entre la didanosine et les inhibiteurs des protéases ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse est peu probable.

Une résistance croisée entre la didanosine et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse est observée dans les isolats comportant des mutations multi-résistantes telles que le Q151M et T69SXX (une substitution de l’aminoacide accompagnée d’une insertion du 2-aminoacide) et les mutations multiples associées aux analogues nucléosidiques (TAMS).

PHARMACOCINÉTIQUE

Chez l’adulte :

Absorption :
La didanosine est rapidement dégradée à un pH acide. Les granules contenus dans Videx gélule gastrorésistante libèrent la didanosine dans la partie de l’intestin grêle où le pH est très élevé.
L’administration de Videx gélule gastrorésistante au cours d’un repas riche en graisses entraîne une réduction significative de l’AUC (19 %) et de la Cmax (46 %) de la didanosine par rapport à une administration à jeun.
L’administration de Videx gélule gastrorésistante pendant, 1 heure avant ou 2 heures après, un repas léger entraîne une diminution significative de l’AUC (respectivement de 27 %, 24 %, et 10 %) et de la Cmax de la didanosine (respectivement de 22 %, 15 %, et 15 %), comparé à l’administration à jeun.
Une autre étude a montré que les valeurs de l’AUC et de Cmax après administration de Videx gélule gastrorésistante, 1,5, 2 et 3 heures avant un repas léger étaient équivalentes à celles obtenues à jeun. Afin de minimiser l’impact de la nourriture sur la pharmacocinétique de la didanosine, Videx gélule gastrorésistante doit être administré à jeun, au moins deux heures avant ou après un repas (cf Posologie/Mode d’administration).
Comparée à l’administration de Videx gélule gastrorésistante, telle quelle à jeun, l’administration, après ouverture de la gélule, des granules gastrorésistantes de didanosine saupoudrées sur du yaourt ou de la compote de pommes entraînait une diminution significative de l’AUC (respectivement de 20 % et de 18 %) et de Cmax (respectivement de 30 % et de 24 %).
Les valeurs de l’AUC sont équivalentes pour Videx gélule et Videx comprimé chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH.
L’absorption de Videx gélule est plus lente que celle de Videx comprimé ; la Cmax de Videx gélule gastrorésistante représente 60 % de la Cmax de Videx comprimé. La Cmax est atteinte approximativement en 2 heures pour Videx gélule gastrorésistante et en 0,67 heure pour Videx comprimé.
Chez 30 patients recevant une dose par jour de 400 mg de didanosine à jeun sous forme de Videx comprimé à croquer ou dispersible, l’AUC après une dose unique était de 2432 ng × h/ml ± 919 (38 %) (moyenne ± SD [% CV]) et la Cmax était de 933 ng/ml ± 434 (47 %).
Distribution :
Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 54 litres en moyenne, suggérant une certaine fixation de la didanosine par les tissus.
La concentration moyenne de la didanosine dans le LCR, une heure après une perfusion, correspond à 21 % de la concentration plasmatique.
Biotransformation :
Le métabolisme de la didanosine n’a pas été évalué chez l’homme. Cependant, sur la base des études réalisées chez l’animal, on présume que la didanosine suit la même voie d’élimination que celle des purines endogènes.
Élimination :
Après administration intraveineuse, la demi-vie moyenne d’élimination de la didanosine est approximativement de 1,4 heure. La clairance rénale représente 50 % de la clairance totale (800 ml/min). Ceci indique qu’une sécrétion tubulaire active, associée à une filtration glomérulaire, est responsable de l’élimination rénale de la didanosine.
Après administration orale, 20 % de la dose de didanosine est retrouvée dans les urines. Aucun phénomène d’accumulation de didanosine n’a été observé après 4 semaines d’administration orale.
Insuffisance hépatique :
Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques de la didanosine n’a été observée ni pour les patients hémophiles (n = 5) ayant une élévation chronique et persistante des enzymes hépatiques qui pourrait indiquer une altération des fonctions hépatiques, ni pour les patients hémophiles (n = 8) ayant des taux normaux ou une augmentation moins importante des enzymes hépatiques, ni pour les patients non hémophiles (n = 8) ayant des taux normaux d’enzymes après administration d’une dose unique par voie IV ou per os. La pharmacocinétique de la didanosine a également été étudiée chez 12 patients non infectés par le VIH ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 8) à sévère (n = 4), score de Child-Pugh B ou C. Les valeurs moyennes de l’AUC et de la Cmax consécutives à une dose unique de 400 mg de didanosine ont été plus élevées d’environ 13 % et 19 %, respectivement, chez les patients ayant une insuffisance hépatique, comparativement aux patients appariés non atteints d’une insuffisance hépatique. Les valeurs de l’AUC et de la Cmax sont similaires chez ces patients ayant une insuffisance hépatique à celles observées chez les sujets sains issus d’autres études et se situent dans les normes de la variabilité pharmacocinétique de la didanosine (cf Posologie/Mode d’administration).
Insuffisance rénale : la demi-vie de la didanosine, après administration orale, augmente en moyenne de 1,4 heure chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 4,1 heures chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère nécessitant la dialyse. Après administration orale, la didanosine n’est pas détectable dans le liquide de dialyse péritonéale ; au cours d’une hémodialyse de 3 à 4 heures, 0,6 à 7,4 % de la dose est retrouvé dans le liquide de dialyse. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min et qui sont à plus grand risque de toxicité par diminution de la clairance de la didanosine, une réduction des doses est recommandée (cf Posologie/Mode d’administration).

Chez l’enfant :: Aucune étude spécifique de pharmacocinétique n’a été menée chez l’enfant avec la forme gastrorésistante de Videx.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Lors des études de toxicité aiguë chez la souris, le rat et le chien, la plus petite dose provoquant la mort de l’animal était supérieure à 2000 mg/kg, ce qui correspond approximativement à 300 fois la dose maximale recommandée chez l’homme.

Toxicité à doses répétées :: Des études de toxicité orale à doses répétées ont révélé une toxicité dose-limitante sur les cellules musculosquelettiques des rongeurs (mais pas chez les chiens) après une administration à long terme (supérieure à 90 jours) de didanosine à des doses approximativement 1,2 à 12 fois supérieures à la dose destinée à l’homme.; De plus, lors des études à doses répétées, une leucopénie a été observée chez le chien et le rat et des troubles gastro-intestinaux (selles molles, diarrhée) ont été observés chez le chien à des doses approximativement 5 à 14 fois supérieures à la dose maximale destinée à l’homme.

Carcinogénicité :: Lors des études de carcinogénicité, des altérations non néoplasiques ont été observées incluant des myopathies musculo-squelettiques, des altérations hépatiques et une exacerbation des cardiomyopathies spontanées liées à l’âge.; Des études de carcinogénicité à long terme ont été conduites chez la souris et le rat durant une période respective de 22 et 24 mois. Aucun néoplasme lié au médicament n’a été observé dans aucun des groupes de souris traités par la didanosine durant ou à la fin de l’étude.; Chez les rats ont été observés : une augmentation statistiquement significative de l’incidence de tumeurs de la granulosa chez les femelles recevant les doses élevées, des fibrosarcomes sous-cutanés et des sarcomes hystiocytiques chez les mâles recevant les doses élevées et des hémangiomes chez les mâles recevant les doses élevées et intermédiaires de didanosine.; La relation avec le médicament et la pertinence clinique de ces observations ne sont pas claires.

Génotoxicité :: Les résultats des études de génotoxicité suggèrent que la didanosine n’est pas mutagène à des doses biologiquement et pharmacologiquement actives. In vitro, à des concentrations significativement élevées, la didanosine induit des effets génotoxiques semblables à ceux induits par les nucléosides naturels.

Reproduction :: Pour une dose journalière n’excédant pas 1000 mg/kg/jour, la didanosine n’a pas modifié la capacité de reproduction des rats mâles et femelles, que le traitement soit institué avant ou pendant la période d’accouplement, de gestation, d’allaitement. La didanosine n’a pas induit d’effet toxique lors des études de reproduction péri et postnatales.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle.
AMM	3400935374271 (2000, RCP rév 22.07.2010) 125 mg.
	3400935374332 (2000, RCP rév 22.07.2010) 200 mg.
	3400935374561 (2000, RCP rév 22.07.2010) 250 mg.
	3400935372789 (2000, RCP rév 22.07.2010) 400 mg.


Prix :	70.22 euros (30 gélules à 125 mg).
	109.23 euros (30 gélules à 200 mg).
	135.24 euros (30 gélules à 250 mg).
	211.13 euros (30 gélules à 400 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9217362 (gélule à 125 mg) : 1.829 euros.
	UCD 9217379 (gélule à 200 mg) : 2.927 euros.
	UCD 9217385 (gélule à 250 mg) : 3.659 euros.
	UCD 9217391 (gélule à 400 mg) : 5.854 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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