YONDELIS®

trabectédine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche à blanc cassé) à 0,25 mg et à 1 mg pour solution à diluer pour perfusion : Flacons, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
Trabectédine (DCI)	0,25 mg
ou	1 mg

Excipients (communs) : saccharose, dihydrogénophosphate de potassium ; acide phosphorique et hydroxyde de potassium (pour l’ajustement du pH).

1 ml de solution reconstituée contient 0,05 mg de trabectédine.

Teneur en saccharose : 0,1 g/fl 0,25 mg ; 0,4 g/fl 1 mg.

Teneur en potassium : 2 mg/fl 0,25 mg ; 8 mg/fl 1 mg.

INDICATIONS

Yondelis est indiqué chez les patients atteints de sarcome des tissus mous évolué, après échec de traitements à base d’anthracyclines et d’ifosfamide, ou chez les patients ne pouvant pas recevoir ces médicaments. Les données d’efficacité ont principalement été obtenues chez des patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome.

Yondelis en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (DLP) est indiqué chez les patientes atteintes de cancer des ovaires récidivant sensible au platine.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Yondelis doit être administré sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation de chimiothérapies. Ce médicament ne doit être utilisé que par des oncologues qualifiés ou d’autres professionnels de santé spécialisés dans l’administration des produits cytotoxiques.

La dose recommandée pour le traitement du sarcome des tissus mous est de 1,5 mg/m² de surface corporelle, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 24 heures, toutes les 3 semaines. Il est vivement recommandé d’administrer le médicament par l’intermédiaire d’un cathéter veineux central (cf Modalités Manipulation/Élimination).

La dose recommandée de Yondelis pour le traitement du cancer des ovaires est de 1,1 mg/m² de surface corporelle, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 3 heures immédiatement après l’administration d’une dose de 30 mg/m² de DLP. Afin de minimiser le risque de réactions à la perfusion de DLP, la dose initiale est administrée à une vitesse ne dépassant pas 1 mg/minute. Si aucune réaction indésirable à la perfusion n’est observée, la perfusion de DLP peut être poursuivie sur une durée de 1 heure (voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la DLP pour des recommandations spécifiques relatives à l’administration).

Tous les patients doivent recevoir des corticostéroïdes (ex : 20 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse 30 minutes avant l’administration de DLP [cas de thérapie combinée] ou de Yondelis [en monothérapie]) pour la prévention antiémétique, mais également parce que ce traitement semble avoir des effets hépatoprotecteurs. D’autres antiémétiques seront au besoin administrés.

Le traitement par Yondelis ne peut être utilisé que si les critères suivants sont remplis :

Nombre absolu de neutrophiles (NAN) >= 1500/mm³.
Plaquettes >= 100 000/mm³.
Taux de bilirubine <= limite supérieure de la normale (LSN).
Phosphatases alcalines <= 2,5 fois la LSN (envisager un dosage des iso-enzymes hépatiques 5′-nucléotidase ou GGT, si l’augmentation peut être d’origine osseuse).
Albumine >= 25 g/l.
Alanine-aminotransférase (ALAT) et aspartate-aminotransférase (ASAT) <= 2,5 fois la LSN.
Clairance de la créatinine >= 30 ml/min (en cas de monothérapie), créatinine sérique <= 1,5 mg/dl (<= 132,6 µmol/l) ou clairance de la créatinine >= 60 ml/min (en cas de thérapie combinée).
Créatine-phosphokinase (CPK) <= 2,5 fois la LSN.
Hémoglobine >= 9 g/dl.

Les mêmes critères doivent être remplis avant le retraitement. Dans le cas contraire, le traitement devra être différé pendant 3 semaines au maximum, jusqu’à ce que les critères soient remplis.

Les paramètres hématologiques, la bilirubine, les phosphatases alcalines, les transaminases et la CPK devront être à nouveau contrôlés une fois par semaine pendant les deux premiers cycles de traitement et au moins une fois entre les traitements lors des cycles ultérieurs.

La même dose devra être utilisée lors de tous les cycles à condition qu’aucun phénomène toxique de grade 3-4 ne soit rencontré et que le patient remplisse les critères de retraitement.

Ajustements posologiques pendant le traitement :

Les patients doivent remplir les critères initiaux décrits ci-dessus avant le retraitement. La dose devra être réduite au niveau inférieur, en fonction du tableau 1 ci-dessous, pour les cycles ultérieurs si l’un des événements décrits ci-dessous survient à un moment quelconque entre les cycles :

Neutropénie < 500/mm³ pendant plus de 5 jours ou associée à une fièvre ou une infection.
Thrombopénie < 25 000/mm³.
Augmentation du taux de bilirubine au-delà de la LSN et/ou du taux des phosphatases alcalines à plus de 2,5 fois la LSN.
Augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) à plus de 2,5 fois la LSN (en cas de monothérapie) ou > 5 × LSN (en cas de thérapie combinée), non corrigée le jour 21.
Toute autre réaction indésirable cotée 3 ou 4 (par exemple nausées, vomissements, fatigue).

Une fois la dose réduite en raison de phénomènes toxiques, il est déconseillé de l’augmenter lors des cycles ultérieurs. Si l’un de ces phénomènes toxiques se reproduit lors des cycles ultérieurs chez un patient qui tire un bienfait clinique du traitement, la dose peut être encore réduite à 1 mg/m² (voir ci-dessous). Des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être administrés en cas de toxicité hématologique selon les pratiques standards locales.

Tableau 1 : Tableau d’adaptation posologique de Yondelis (en traitement unique du sarcome des tissus mous ou en association pour le traitement du cancer des ovaires) et de la DLP :
	Sarcome des tissus mous	Cancer des ovaires
	Yondelis	Yondelis	DLP
Dose initiale	1,5 mg/m²	1,1 mg/m²	30 mg/m²
Première réduction	1,2 mg/m²	0,9 mg/m²	25 mg/m²
Deuxième réduction	1 mg/m²	0,75 mg/m²	20 mg/m²

Voir le RCP de la DLP pour des informations plus détaillées sur les adaptations posologiques de la DLP.

Dans le cas où des réductions supplémentaires de dose seraient nécessaires, l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Durée du traitement :: Le nombre de cycles administrés n’était pas prédéfini dans les essais cliniques. Le traitement a été poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé. Yondelis a été administré pendant 6 cycles ou plus à 29,5 % et 52 % des patients traités respectivement en monothérapie ou en thérapie combinée et selon le schéma proposé. Les schémas en monothérapie et en thérapie combinée ont été respectivement utilisés pendant une durée maximale de 38 et 21 cycles. Aucune toxicité cumulative n’a été observée chez les patients traités par des cycles multiples.

Populations particulières de patients :

Enfants : La sécurité et l’efficacité de la trabectédine n’ont pas été établies chez l’enfant. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez les enfants et chez les adolescents.
Patients âgés : Aucune étude n’a été spécifiquement réalisée chez les patients âgés. Globalement, 20 % des 1164 patients pris en compte dans l’analyse intégrée de tolérance des études cliniques en monothérapie avaient plus de 65 ans. Sur les 333 patientes atteintes d’un cancer des ovaires et ayant reçu de la trabectédine en association à la DLP, 24 % avaient plus de 65 ans et plus et 6 % avaient plus de 75 ans. Aucun effet secondaire notable n’a été spécifiquement constaté dans cette population de patients. Il semble que l’âge n’affecte ni la clairance plasmatique ni le volume de distribution de la trabectédine. L’âge du patient ne constitue donc pas à lui seul un motif d’ajustement systématique de la dose.
Insuffisance hépatique : Le schéma thérapeutique proposé n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Il n’existe donc pas de données en faveur d’une réduction de la dose initiale en cas d’insuffisance hépatique. Il est néanmoins recommandé d’être particulièrement prudent et il peut être nécessaire d’ajuster la dose chez ces patients, l’exposition systémique pouvant probablement être augmentée ainsi que le risque de toxicité hépatique. Les patients présentant un taux élevé de bilirubine ne doivent pas être traités par Yondelis (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Insuffisance rénale : Aucune étude n’a inclus de patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min pour la monothérapie, et < 60 ml/min pour la thérapie combinée) ; en conséquence, il ne faut pas utiliser Yondelis chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Compte tenu des caractéristiques pharmacocinétiques de la trabectédine (cf Pharmacocinétique), il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant l’administration, cf Modalités de manipulation/Élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la trabectédine ou à l’un des excipients.
Infection concomitante grave ou non contrôlée.
Allaitement (cf Grossesse/Allaitement).
Association au vaccin contre la fièvre jaune (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Insuffisance hépatique :: Avant le début du traitement par Yondelis, les patients doivent remplir des critères spécifiques concernant la fonction hépatique.; L’exposition systémique à la trabectédine est probablement augmentée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Le risque de toxicité hépatique peut donc être aggravé. Les patients souffrant d’atteintes hépatiques, telle une hépatite chronique, devront être étroitement surveillés. La dose devra être au besoin ajustée. Les patients dont le taux de bilirubine est augmenté ne doivent pas être traités par la trabectédine (cf Posologie/Mode d’administration).

Insuffisance rénale :: La clairance de la créatinine doit être contrôlée avant et pendant le traitement. Les schémas thérapeutiques en monothérapie et en thérapie combinée avec Yondelis ne doivent pas être administrés si la clairance de la créatinine est respectivement inférieure à 30 ml/min et à 60 ml/min (cf Posologie/Mode d’administration).

Neutropénie et thrombopénie :: Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3 ou 4 ont été fréquemment signalées chez les patients traités par la trabectédine. Une numération formule sanguine incluant une numération plaquettaire doit être initialement réalisée, puis une fois par semaine pendant les deux premiers cycles, et enfin une fois entre les cycles (cf Posologie/Mode d’administration). Si une fièvre apparaît, il faut rapidement consulter un médecin. Un traitement symptomatique intensif devra alors être immédiatement entrepris.; Yondelis ne doit pas administré à des patients dont les valeurs initiales du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont respectivement inférieures à 1500 cellules/mm³ et 100 000 cellules/mm³. Une diminution de la posologie est recommandée en cas de neutropénie sévère (NAN < 500 cellules/mm³) qui dure plus de 5 jours ou qui est associée à une fièvre ou une infection (cf Posologie/Mode d’administration).

Nausées et vomissements :: Tous les patients doivent recevoir une prophylaxie antiémétique par corticostéroïdes (par ex la dexaméthasone) : cf Posologie/Mode d’administration.

Rhabdomyolyse et augmentations sévères du taux de CPK (> 5 fois la LSN) :: La trabectédine ne doit pas être administrée chez les patients ayant un taux de CPK supérieur à 2,5 fois la LSN (cf Posologie/Mode d’administration). Des cas de rhabdomyolyse s’accompagnant généralement d’une myélotoxicité, de perturbations graves de la fonction hépatique et/ou d’une insuffisance rénale ou d’une défaillance multiviscérale ont été peu fréquemment signalés. Le taux de CPK doit donc être étroitement surveillé chaque fois qu’un patient présente l’un de ces phénomènes toxiques ou encore une faiblesse ou des douleurs musculaires. Si une rhabdomyolyse apparaît, des mesures symptomatiques telles qu’hydratation par voie parentérale, alcalinisation des urines et dialyse, devront être mises en oeuvre. Le traitement par Yondelis devra être suspendu jusqu’à la récupération complète du patient.; Il faut être prudent lors de l’administration simultanée de trabectédine et de médicaments susceptibles de provoquer une rhabdomyolyse (par exemple les statines) car le risque de rhabdomyolyse peut s’aggraver.

Anomalies des tests fonctionnels hépatiques :: Des augmentations aiguës et réversibles des taux d’aspartate-aminotransférase (ASAT) et d’alanine-aminotransférase (ALAT) ont été signalées chez la plupart des patients. Yondelis ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de bilirubine est augmenté. Les augmentations des taux d’ASAT, d’ALAT et de phosphatases alcalines entre les cycles peuvent exiger une réduction de la dose (cf Posologie/Mode d’administration).

Réactions au site d’injection :: Il est vivement recommandé d’administrer le médicament par l’intermédiaire d’un cathéter veineux central (cf Posologie/Mode d’administration). Une réaction potentiellement sévère au site d’injection pourra être observée si la trabectédine est administrée dans une veine périphérique.; Une extravasation de trabectédine peut entraîner une nécrose tissulaire nécessitant un débridement. Il n’existe aucun antidote spécifique en cas d’extravasation de trabectédine. Cette extravasation doit être prise en charge selon les pratiques locales en vigueur.

Autres :: L’administration concomitante de Yondelis et d’inhibiteurs puissants de l’iso-enzyme CYP3A4 doit être évitée (cf Interactions). Si cela est impossible, les effets toxiques devront être étroitement surveillés et une réduction de la dose de trabectédine devra être envisagée.; Il faut être prudent lors de l’administration concomitante de trabectédine et de médicaments hépatotoxiques, car le risque d’hépatotoxicité peut s’aggraver.; L’utilisation simultanée de trabectédine et de phénytoïne peut réduire la résorption de la phénytoïne, conduisant à une exacerbation des convulsions. Il est déconseillé d’utiliser en même temps de la trabectédine et de la phénytoïne ou des vaccins vivants atténués ; la vaccination concomitante contre la fièvre jaune est formellement contre-indiquée (cf Contre-indications).; La prise d’alcool est à éviter pendant le traitement par la trabectédine (cf Interactions).; Les hommes fertiles et les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après pour les femmes, qui doivent immédiatement prévenir le médecin traitant en cas de grossesse, et pendant 5 mois après le traitement pour les hommes (cf Grossesse/Allaitement).; Ce médicament contient du potassium, à raison de moins de 1 mmol (39 mg) par flacon. Ce médicament est donc pratiquement sans potassium.; Voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la DLP pour plus d’informations sur les mises en garde et précautions d’emploi.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Effets d’autres substances sur la trabectédine :

Il n’existe pas d’études d’interactions in vivo. La trabectédine étant essentiellement métabolisée par l’iso-enzyme CYP3A4, l’administration concomitante de médicaments inhibiteurs de cette iso-enzyme (par exemple kétoconazole, fluconazole, ritonavir, clarithromycine ou aprépitant) pourrait diminuer le métabolisme de la trabectédine et augmenter ses concentrations. Si de tels traitements sont nécessaires en association, la toxicité devra être étroitement surveillée (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). De même, l’administration simultanée de trabectédine et d’inducteurs puissants de cette enzyme (par exemple rifampicine, phénobarbital, millepertuis) risque de diminuer l’exposition systémique à la trabectédine.
La consommation d’alcool doit être évitée pendant le traitement par la trabectédine en raison de l’hépatotoxicité du médicament (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Les données précliniques montrent que la trabectédine est un substrat de la P-gp. L’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp, par exemple ciclosporine et vérapamil, risque de perturber la distribution de la trabectédine et/ou son élimination. La pertinence clinique de cette interaction (par exemple toxicité sur le SNC) n’est pas établie. Il faut être prudent dans ces situations.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données cliniques suffisantes concernant l’utilisation pendant la grossesse. Toutefois, compte tenu du mécanisme d’action connu du médicament, l’administration de trabectédine à une femme enceinte peut provoquer de graves anomalies congénitales. La trabectédine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse, la patiente devra être informée des risques potentiels pour le foetus (cf Sécurité préclinique) et assurer une surveillance étroite. Si la trabectédine est utilisée en fin de grossesse, les effets indésirables potentiels devront être étroitement surveillés chez le nouveau-né.

Fertilité :

Les hommes fertiles et les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après pour les femmes, qui doivent immédiatement prévenir le médecin traitant en cas de grossesse (cf Sécurité préclinique), et pendant 5 mois après le traitement pour les hommes (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

La trabectédine peut avoir des effets génotoxiques. Avant traitement, les patients de sexe masculin doivent se renseigner sur les possibilités de conservation du sperme car le traitement par Yondelis peut provoquer une stérilité irréversible. En cas de grossesse survenant pendant le traitement, une consultation génétique devra être envisagée. Une telle consultation est également recommandée pour les patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.

Allaitement :

On ignore si la trabectédine est excrétée dans le lait humain. L’excrétion de la trabectédine dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant le traitement (cf Contre-indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, une fatigue et/ou une asthénie ont été signalées chez des patients traités par la trabectédine. Les patients qui éprouvent de tels phénomènes pendant le traitement ne doivent ni conduire ni utiliser de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Sauf mention contraire, le profil de tolérance de Yondelis décrit ci-après a été établi sur la base de l’évaluation dans le cadre d’essais cliniques de patients selon le schéma thérapeutique recommandé pour les deux indications.

Des réactions indésirables de divers degrés sont prévisibles chez la plupart des patients traités par Yondelis (91 % en monothérapie et 99 % en thérapie combinée). Des effets indésirables graves de grade 3 ou 4 sont prévisibles chez moins d’un tiers des patients (10 % en monothérapie et 25 % en thérapie combinée). Les effets indésirables les plus fréquents, indépendamment de leur degré de sévérité, étaient la neutropénie, les nausées, les vomissements, l’augmentation des taux d’ASAT/ALAT, l’anémie, la fatigue, la thrombopénie, l’anorexie, et la diarrhée.

Des réactions indésirables mortelles sont survenues chez 1,9 % et 0,9 % des patients traités respectivement en monothérapie et en thérapie combinée. Ces décès résultaient souvent d’un ensemble d’anomalies, incluant pancytopénie, neutropénie fébrile, parfois accompagnée d’une septicémie, atteinte hépatique, insuffisance rénale ou défaillance multiviscérale et rhabdomyolyse.

Effets indésirables :

La classification de la fréquence des effets indésirables mentionnés ci-dessous est la suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10) et peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100).

Le tableau ci-dessous indique les réactions indésirables signalées chez au moins 1 % des patients traités selon le schéma thérapeutique recommandé pour le sarcome des tissus mous (1,5 mg/m², perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines). Ces effets sont classés par appareil conformément au système standard MedDRA. Les fréquences ont été établies sur la base des réactions indésirables et des paramètres biologiques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe de système d’organes	Réactions indésirables signalées dans les essais cliniques chez au moins 1 % des patients traités par le schéma recommandé (1,5 mg/m², en perfusion de 24 heures, toutes les 3 semaines)
Investigations :
– Très fréquent	Augmentation du taux sanguin de créatine-phosphokinase^* (grade 3-4 = 4 %), augmentation du taux sanguin de créatinine^, diminution du taux sanguin d’albumine^
– Fréquent	Perte de poids
Affections hématologiques et du système lymphatique :
– Très fréquent	Neutropénie^* (grade 3 = 26 %, grade 4 = 24 %), thrombopénie^* (grade 3 = 11 %, grade 4 = 2 %), anémie^* (grade 10 = 26 %, grade 4 = 3 %), leucopénie^*
– Fréquent	Neutropénie fébrile
Affections du système nerveux :
– Très fréquent	Céphalées
– Fréquent	Neuropathie sensitive périphérique, dysgueusie, sensations vertigineuses, paresthésies
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
– Fréquent	Dyspnée (grade 3-4 = 2 %), toux
Affections gastro-intestinales :
– Très fréquent	Vomissements (grade 3-4 = 6,5 %), nausées (grade 3-4 = 6 %), constipation (grade 3-4 < 1 %)
– Fréquent	Diarrhée (grade 3-4 < 1 %), stomatite (grade 3-4 < 1 %), douleur abdominale, dyspepsie, douleur épigastrique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
– Fréquent	Alopécie
Affections musculosquelettiques et systémiques :
– Fréquent	Myalgies, arthralgies, lombalgies
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
– Très fréquent	Anorexie (grade 3-4 < 1 %)
– Fréquent	Déshydratation, diminution de l’appétit, hypokaliémie
Infections et infestations :
– Fréquent	Infection
Affections vasculaires :
– Fréquent	Hypotension, flush
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
– Très fréquent	Fatigue (grade 3-4 = 9 %), asthénie (grade 3-4 = 1 %)
– Fréquent	Fièvre, oedèmes, oedèmes périphériques, réaction au site d’injection
Affections hépatobiliaires :
– Très fréquent	Hyperbilirubinémie^* (grade 3 = 1 %), augmentation du taux d’ALAT^* (grade 3 = 38 %, grade 4 = 3 %), augmentation du taux d’ASAT^* (grade 3 = 44 %, grade 4 = 7 %), augmentation du taux sanguin de phosphatases alcalines^, augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase^
Affections psychiatriques :
– Fréquent	Insomnie

^* Obtenus à partir des données biologiques

Les tableaux ci-dessous indiquent la fréquence et la gravité des effets indésirables jugés comme étant possiblement liés au médicament à l’étude et rapportés chez >= 5 % des patientes atteintes du cancer des ovaires, randomisées au cours de l’étude pivot ET743-OVA-301 pour recevoir soit Yondelis à 1,1 mg/m² et de la DLP à 30 mg/m², soit de la DLP à 50 mg/m². Les effets indésirables et valeurs biologiques anormales ont été utilisés. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés chez >= 5 % des patientes au cours de l’essai clinique ET743-OVA-301 :
Classe de système d’organe	Fréquence	Événement	Yondelis + DLP n = 333
Classe de système d’organe	Fréquence	Événement	Tous grades (%)	Grade 3 (%)	Grade 4 (%)
Investigations	Fréquent	Augmentation des taux sanguins de créatinine phosphokinase^*	22,0	0,9	0,9
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Neutropénie^*	91,6	29,7	42,3
		Leucopénie^*	94,9	44,7	17,7
		Anémie^*	94,9	12,9	5,7
		Thrombopénie^*	63,7	12,3	10,8
	Fréquent	Neutropénie fébrile^*	6,9	4,5	2,4
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalée	6,6	0,3
Affections du système nerveux	Fréquent	Dysgueusie	5,4	0,3
Affections respiratoires	Fréquent	Dyspnée	6,6	0,3
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausée	70,9	8,7
		Vomissements	51,7	9,9	0,3
		Constipation	20,4	0,9
		Stomatite	19,2	0,9
		Diarrhée	17,1	2,1
	Fréquent	Douleur abdominale	9,3	0,6
	Fréquent	Dyspepsie	7,5	0,3
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Érythrodysesthésie palmoplantaire	24	3,9
	Très fréquent	Alopécie	12
	Fréquent	Éruption cutanée	8,1
	Fréquent	Hyperpigmentation cutanée	5,4
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Anorexie	28,8	2,1
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Hypokaliémie	6,3	2,1
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent	Fatigue	42,3	5,7	0,3
		Asthénie	15,3	1,2
		Inflammation des muqueuses	11,4	2,1
		Pyrexie	10,2	0,9
Affections hépatobiliaires	Très fréquent	Hyperbilirubinémie^*	(25,2)	(0,3)
		Augmentation des taux sanguins d’alanine aminotransférase^*	96,1	45,6	4,5
		Augmentation de l’aspartate aminotransférase^*	89,5	12,0	1,8
		Augmentation de l’alkaline phosphatase^*	61,3	1,5

^* Obtenus à partir des données biologiques

Effets indésirables rapportés chez >= 5 % des patientes au cours de l’essai clinique ET743-OVA-301 :
Classe de système d’organe	Fréquence	Événement	DLP n = 330
Classe de système d’organe	Fréquence	Événement	Tous grades (%)	Grade 3 (%)	Grade 4 (%)
Investigations	Fréquent	Augmentation des taux sanguins de créatinine phosphokinase^*	13,7
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Neutropénie^*	73,5	19,7	9,8
		Leucopénie^*	81,8	16,0	4,0
		Anémie^*	82,1	6,2	2,2
		Thrombopénie^*	27,4	2,5	1,8
	Fréquent	Neutropénie fébrile^*	2,1	1,8	0,3
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalée	2,4
Affections du système nerveux	Fréquent	Dysgueusie	2,7
Affections respiratoires	Fréquent	Dyspnée	3,3	0,3	0,3
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausée	37,6	2,4
		Vomissements	23,9	2,1
		Constipation	15,5	0,3
		Stomatite	31,2	4,8	0,3
		Diarrhée	10	1,2
	Fréquent	Douleur abdominale	7	0,9
	Fréquent	Dyspepsie	6,1	0,6
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Érythrodysesthésie palmoplantaire	53,6	18,5	1,2
	Très fréquent	Alopécie	13,3	0,3
	Fréquent	Éruption cutanée	16,1	0,9
	Fréquent	Hyperpigmentation cutanée	7
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Anorexie	20	1,5
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Hypokaliémie	2,1
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent	Fatigue	29,7	2,4	0,3
		Asthénie	9,1	0,3
		Inflammation des muqueuses	18,8	5,8
		Pyrexie	4,5	0,3
Affections hépatobiliaires	Très fréquent	Hyperbilirubinémie^*	(12,9)	(0,3)
		Augmentation des taux sanguins d’alanine aminotransférase^*	36,0	2,2
		Augmentation de l’aspartate^*	42,6	1,2	0,3
		Augmentation de l’alkaline phosphatase^*	41,8	1,2

^* Obtenus à partir des données biologiques

Les effets suivants ont été rapportés à une fréquence inférieure à 5 % dans le groupe de traitement combiné mais sont mentionnés ci-dessous en raison de leur pertinence clinique : infection neutropénique (< 1 %), septicémie neutropénique (< 1 %), pancytopénie (1,8 %), insuffisance médullaire (1,5 %), granulocytopénie (1,5 %), déshydratation, insomnie, neuropathie sensitive périphérique, syncope, dysfonction ventriculaire gauche (< 1 %), embolie pulmonaire (1,2 %), oedème pulmonaire (< 1 %), toux, hépatotoxicité (< 1 %), augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la bilirubine conjuguée, douleurs musculosquelettiques, myalgie, augmentation de la créatininémie, oedème/oedème périphérique, réactions au cathéter.

Dans le groupe traité par Yondelis + DLP, les patients non caucasiens (principalement asiatiques) présentaient une fréquence d’effets indésirables de grade 3 ou 4 et d’effets indésirables graves plus élevée que les patients caucasiens (respectivement 96 % versus 87 % et 44 % versus 23 % tous grades confondus). Les principales différences observées concernaient la neutropénie (93 % versus 66 %), l’anémie (37 % versus 14 %) et la thrombopénie (41 % versus 19 %). Toutefois, les nombres de complications cliniques liées à une toxicité hématologique, telles que les infections ou saignements graves, ou les complications fatales ou entraînant l’arrêt du traitement, étaient similaires dans les deux sous-groupes.

Effets indésirables les plus fréquents :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Neutropénie : La neutropénie a représenté la toxicité hématologique la plus fréquente. L’évolution de la neutropénie était prévisible (apparition et disparition rapides) et la neutropénie ne s’accompagnait que rarement d’une fièvre ou d’une infection. Les taux les plus bas de neutrophiles se sont produits à une moyenne de 15 jours et sont retournés à la normale en une semaine. L’analyse par cycle réalisée chez les patients traités en monothérapie a montré qu’une neutropénie de grade 3 et 4 survenait lors d’environ respectivement 19 % et 8 % des cycles. Dans cette population, une neutropénie fébrile a été enregistrée chez 2 % des patients et lors de moins de 1 % des cycles.
Thrombopénie : Des phénomènes hémorragiques liés à une thrombopénie ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités en monothérapie. L’analyse par cycle réalisée chez ces patients a montré qu’une thrombopénie de grade 3 et 4 survenait respectivement lors d’environ 3 % et moins de 1 % des cycles.
Anémie : Une anémie est apparue chez 93 % des patients et 94 % des patients respectivement traités en monothérapie et en thérapie combinée ; respectivement 46 % et 35 % des patients étaient déjà anémiques initialement. L’analyse par cycle réalisée chez les patients traités en monothérapie a montré une anémie de grade 3 et 4 lors d’environ 3 % et 1 % des cycles, respectivement.

Affections hépatobiliaires :

Augmentation des taux d’ASAT/ALAT : Le pic est apparu après un délai médian de 5 jours pour l’ASAT comme pour l’ALAT. La plupart des anomalies sont revenues au grade 1 ou ont disparu le jour 14-15 (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). L’analyse par cycle réalisée chez les patients traités en monothérapie a montré des augmentations des taux d’ASAT et d’ALAT de grade 3 lors de respectivement 12 % et 20 % et 1 % et 2 % des cycles. Des augmentations de grade 4 des taux d’ASAT et d’ALAT ont été observées dans 1 % et 2 % des cycles, respectivement. Le plus souvent, les augmentations des transaminases se sont améliorées (c’est-à-dire retour au grade 1 ou aux valeurs enregistrées avant le traitement) dans un délai de 15 jours et les délais de récupération n’ont dépassé 25 jours que dans moins de 2 % des cycles. L’augmentation des taux d’ALAT et d’ASAT n’était pas cumulative mais avait au contraire tendance à s’atténuer au fil du temps.
Hyperbilirubinémie :
Le taux de bilirubine a atteint son maximum au bout d’environ une semaine et s’est corrigé environ deux semaines après l’apparition de l’hyperbilirubinémie.
Des résultats de tests fonctionnels hépatiques prédictifs d’une toxicité sévère (satisfaisant les critères de la règle de Hy Zimmerman) et des manifestations cliniques de toxicité hépatique grave ont été peu fréquents, avec une incidence des divers signes et symptômes (notamment ictère, hépatomégalie ou douleur hépatique) inférieure à 1 %. Moins de 1 % des patients des deux schémas thérapeutiques sont décédés dans un tableau de toxicité hépatique.

Autres effets indésirables :

Augmentations des taux de CPK et rhabdomyolyse : Des augmentations du taux de CPK, de tout degré, ont été observées chez 23 à 26 % des patients des deux schémas thérapeutiques. Chez moins de 1 % des patients, ces augmentations s’accompagnaient d’une rhabdomyolyse.
Alopécie : Une alopécie a été signalée chez environ 3 % des patients traités en monothérapie ; elle était le plus souvent de grade 1.

Expérience post-commercialisation :: Quelques cas d’extravasation de trabectédine, suivie de nécrose tissulaire nécessitant un débridement, ont été rapportés au cours de la surveillance post-commercialisation (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Les effets d’un surdosage en trabectédine sont mal connus. Les principaux phénomènes toxiques prévisibles concernent l’appareil gastro-intestinal, la moelle osseuse (myélosuppression) et le foie (toxicité hépatique). Pour l’instant, il n’existe pas d’antidote spécifique de la trabectédine. En cas de surdosage, il faut étroitement surveiller le patient et, au besoin, mettre en oeuvre un traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasique (code ATC : L01CX01).

Mécanisme d’action :: La trabectédine se lie au petit sillon de l’ADN inclinant ainsi l’hélice vers le grand sillon. Cette fixation à l’ADN déclenche une cascade d’événements qui affectent plusieurs facteurs de transcription, des protéines fixant l’ADN et les voies de réparation de l’ADN, perturbant ainsi le cycle cellulaire. Il est établi que la trabectédine exerce des effets antiprolifératifs in vitro et in vivo vis-à-vis de diverses lignées cellulaires tumorales humaines et tumeurs expérimentales, notamment des tumeurs malignes telles que sarcome, cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules, cancer de l’ovaire et mélanome.

Efficacité clinique :

Les données relatives à l’efficacité et à la tolérance de la trabectédine dans le sarcome des tissus mous sont issues d’un essai randomisé ayant inclus des patients souffrant de liposarcome ou de léiomyosarcome localement évolué ou métastasé et dont la maladie avait progressé ou rechuté après traitement par au moins des anthracyclines et de l’ifosfamide. Dans cet essai, la trabectédine a été administrée à raison de 1,5 mg/m² en perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les 3 semaines, ou à raison de 0,58 mg/m² en perfusion intraveineuse hebdomadaire de 3 heures pendant 3 semaines d’un cycle de 4 semaines. L’analyse finale du délai de progression (TTP), analyse spécifiée par le protocole, a montré une réduction de 26,6 % du risque relatif de progression chez les patients traités par une perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les 3 semaines (Hazard Ratio = 0,734, IC : 0,554-0,974). Les valeurs médianes du délai de progression étaient de 3,7 mois (IC : 2,1-5,4 mois) dans le groupe traité par une perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les 3 semaines et de 2,3 mois (IC : 2,0-3,5 mois) dans l’autre groupe (p = 0,0302). Aucune différence significative n’a été constatée du point de vue de la survie globale. Sous traitement par une perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines, la médiane de la survie globale a été de 13,9 mois (IC : 12,5-18,6) et 60,2 % des patients étaient en vie au bout de 1 an (IC : 52,0-68,5 %).

D’autres données relatives à l’efficacité proviennent de 3 essais de phase II menés sans traitement de référence, sur des populations similaires traitées selon le même schéma. Ces essais ont porté sur un effectif global de 100 patients souffrant de liposarcome et de léiomyosarcome et 83 patients souffrant d’autres types de sarcome.

L’efficacité de l’association Yondelis/DLP dans la récidive du cancer des ovaires s’appuie sur l’étude ET743-OVA-301, une étude de phase 3, randomisée, sur 672 patientes ayant reçu soit de la trabectédine (1,1 mg/m²) et de la DLP (30 mg/m²) toutes les 3 semaines soit de la DLP (50 mg/m²) toutes les 4 semaines. L’analyse primaire de la survie sans progression (SSP) a été réalisée sur 645 patientes dont la maladie était évaluable et qui avaient bénéficié d’une évaluation radiologique indépendante. Le groupe de traitement avec l’association a obtenu une diminution de 21 % du risque de progression de la maladie par rapport au groupe de traitement par DLP seule (HR = 0,79, IC : 0,65-0,96, p = 0,0190). Les analyses secondaires de la SSP et le taux de réponse ont également montré un bénéfice dans le groupe de traitement associé. Les résultats des analyses principales de l’efficacité sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Analyses d’efficacité de l’étude ET743-OVA-301 :
	Yondelis + DLP	DLP	Risque relatif	Valeur de p
Survie sans progression
Évaluation radiologique indépendante, maladie évaluable^*	n = 328	n = 317
SSP médiane (IC 95 %) (mois)	7,3 (5,9-7,9)	5,8 (5,5-7,1)	0,79 (0,65-0,96)	0,0190^(a)
Taux de SSP à 12 mois (IC 95 %) (%)	25,8 (19,7-32,3)	18,5 (12,9-24,9)
Évaluation oncologique indépendante ensemble des patients randomisés	n = 336	n = 335
SSP médiane (IC 95 %) (mois)	7,4 (6,4-9,2)	5,6 (4,2-6,8)	0,72 (0,60-0,88)	0,0008^(a)
Survie globale (analyse intérimaire – n = 419 événements, 38 % groupe censuré)
Ensemble des patients randomisés	n = 337	n = 335
SG médiane (IC 95 %) (mois)	22,4 (19,4-25,1)	19,5 (17,4-22,1)	0,85 (0,70-1,03)	0,0920^(a)
Taux de réponse global
Évaluation radiologique indépendante, ensemble des patients randomisés	n = 337	n = 335
TRG (Taux de réponse global) (IC 95 %) (%)	27,6 (22,9-32,7)	18,8 (14,8-23,4)	1,65 (1,14-2,37)	0,0080^(b)

^* Analyse principale de l’efficacité

^(a) Test du log-rank

^(b) Test de Fisher

Sur la base d’une évaluation oncologique indépendante, les patientes ayant un intervalle sans traitement à base de platine (ISP) < 6 mois (35 % dans le groupe Yondelis + DLP et 37 % dans le groupe DLP) présentaient des SSP similaires, les deux groupes ayant une SSP médiane de 3,7 mois (HR = 0,89, IC : 0,67-1,20). Chez les patientes dont l’ISP était >= 6 mois (65 % dans le groupe Yondelis + DLP et 63 % dans le groupe DLP), la SSP médiane était de 9,7 mois dans le groupe Yondelis + DLP par rapport à 7,2 mois dans le groupe DLP seule (HR = 0,66, IC : 0,52-0,85).

Lors de l’analyse intérimaire, l’effet de l’association Yondelis+DLP sur la survie globale a été plus marquée chez les patientes dont l’ISP était >= 6 mois (27,0 vs 24,3 mois, HR = 0,82, IC : 0,63-1,06) que chez ceux dont l’ISP était < 6 mois (14,2 vs 12,4 mois, HR = 0,90, IC : 0,68-1,20).

Lors des analyses multivariées comportant l’ISP, l’effet du traitement a été statistiquement en faveur de l’association Yondelis + DLP (SSP, p = 0,0157 ; SG [survie globale], p = 0,0407).

Il n’y a aucune donnée disponible comparant Yondelis + DLP à un traitement à base de platine chez des patientes sensibles au platine.

Aucune différence statistiquement significative n’a été retrouvée entre les groupes de traitement lors des évaluations globales de qualité de vie.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament. Cela signifie qu’il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes de Yondelis dans le sarcome des tissus mous à cause de la rareté de cette maladie.

L’Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie. Ce résumé des caractéristiques du produit sera remis à jour, si nécessaire.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après l’administration intraveineuse sous la forme d’une perfusion à débit constant, l’exposition systémique est proportionnelle à la dose, jusqu’à 1,8 mg/m² inclus. Le profil pharmacocinétique de la trabectédine est conforme à un modèle de distribution à compartiments multiples.

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de la trabectédine est important, en accord avec sa large distribution tissulaire et son taux de liaison aux protéines élevé (94 à 98 % de la trabectédine contenue dans le plasma sont liés aux protéines). Chez l’homme, le volume de distribution de la trabectédine à l’état d’équilibre dépasse 5000 l.

L’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 est la principale responsable du métabolisme oxydatif de la trabectédine aux concentrations atteintes en clinique. D’autres enzymes du système du cytochrome P450 peuvent contribuer au métabolisme. La trabectédine ne provoque ni induction ni inhibition des iso-enzymes majeures du système du cytochrome P450.

Chez l’homme, l’élimination rénale de la trabectédine inchangée est faible (moins de 1 %). La demi-vie terminale est longue (durée de la phase d’élimination terminale dans la population : 180 heures). Après l’administration d’une dose de trabectédine radiomarquée chez des patients cancéreux, la récupération fécale moyenne (ET) de la radioactivité totale est de 58 % (17 %) et la récupération urinaire moyenne (ET) de 5,8 % (1,73 %). D’après l’estimation de la clairance plasmatique de la trabectédine (30,5 l/h) et du rapport sang/plasma (0,89) dans la population, la clairance de la trabectédine dans le sang complet est d’environ 35 l/h, valeur proche de la moitié du débit sanguin hépatique humain. Le rapport d’extraction de la trabectédine peut donc être considéré comme modéré. D’après l’estimation de population, la variabilité interindividuelle de la clairance plasmatique de la trabectédine est de 49 % et la variabilité intra-individuelle de 28 %.

Une analyse pharmacocinétique de population montre que lors d’une administration en association avec la DLP, la clairance plasmatique de la trabectédine diminue de 31 % ; la pharmacocinétique plasmatique de la DLP n’étant pas affectée par l’administration concomitante de trabectédine.

Populations particulières de patients :

Une analyse pharmacocinétique de population montre que ni l’âge (entre 19 et 83 ans) ni le sexe, le poids corporel total (fourchette de 36 à 148 kg) ou la surface corporelle totale (fourchette de 0,9 à 2,8 m²) n’affectent la clairance plasmatique de la trabectédine. Une analyse réalisée sur un nombre limité de patients montre que race et de l’origine ethnique ne devraient pas avoir d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la trabectédine.

Insuffisance rénale :: Chez les patients inclus dans les études cliniques, la fonction rénale n’a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques du médicament, quand la clairance de la créatinine était >= 30,3 ml/min. Il n’existe pas de données concernant des patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30,3 ml/min. Après l’administration d’une dose unique de ¹⁴C-trabectédine, le pourcentage de la radioactivité totale retrouvé dans les urines est faible (moins de 9 % chez l’ensemble des patients étudiés), ce qui permet de conclure qu’une insuffisance rénale n’a que peu d’influence sur l’élimination de la trabectédine ou de ses métabolites.

Insuffisance hépatique :: Même si l’analyse de population n’a pas montré de relation entre les concentrations sériques des enzymes hépatiques et la clairance plasmatique de la trabectédine, l’exposition systémique à la trabectédine risque d’augmenter en cas d’insuffisance hépatique ; une étroite surveillance de l’éventuelle toxicité induite par la trabectédine devra donc être réalisée.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques indiquent que la trabectédine n’a que des effets limités sur l’appareil cardiovasculaire, l’appareil respiratoire ou le système nerveux central, à des expositions inférieures aux AUC atteintes en clinique.

Les effets de la trabectédine sur les fonctions cardiovasculaire et respiratoire ont été étudiés in vivo (chez des singes Cynomolgus anesthésiés). Les expérimentateurs ont opté pour une perfusion d’une heure, afin d’atteindre des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) comparables à celles observées en clinique. Les concentrations plasmatiques de trabectédine obtenues ont été de 10,6 ± 5,4 (Cmax), c’est-à-dire plus élevées que celles atteintes chez des patients après la perfusion de 1500 µg/m² pendant 24 heures (Cmax de 1,8 ng/ml ± 1,1) et comparables à celles atteintes après l’administration de la même dose en perfusion de 3 heures (Cmax de 10,8 ng/ml ± 3,7).

Les principaux effets toxiques de la trabectédine sont la myélosuppression et la toxicité hépatique. Les anomalies constatées étaient les suivantes : toxicité hématopoïétique (leucopénie sévère, anémie, et déplétion lymphoïde et médullaire), augmentation des paramètres de la fonction hépatique, dégénérescence hépatocellulaire, nécrose de l’épithélium intestinal et réactions locales sévères au site d’injection. Des études de la toxicité de cycles répétés menées chez le singe ont montré des lésions toxiques rénales. Ces anomalies étaient secondaires à une réaction locale sévère au site d’administration ; il n’est donc pas certain que la trabectédine en soit responsable. Il faut néanmoins être prudent lors de l’interprétation de ces anomalies rénales et il est impossible d’exclure une néphrotoxicité du traitement.

La trabectédine est génotoxique aussi bien in vitro qu’in vivo. Il n’existe pas d’études de cancérogénicité menées sur une longue durée.

Il n’existe pas d’études concernant les effets de la trabectédine sur la fertilité mais les études de la toxicité de doses répétées ont montré des anomalies histopathologiques limitées dans les gonades. Compte tenu de la nature du produit (cytotoxique et mutagène), un effet sur la reproduction est probable.

INCOMPATIBILITÉS

Yondelis ne doit être ni mélangé ni dilué avec d’autres produits que ceux mentionnés à la rubrique Modalités manipulation/Élimination.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).

Après reconstitution :: La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 30 heures jusqu’à 25 °C. Pour des raisons d’ordre microbiologique, la solution reconstituée doit être diluée et utilisée immédiatement. Dans le cas contraire, c’est l’utilisateur qui est responsable des délais et modalités de conservation avant l’emploi du produit reconstitué, délais qui ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Après dilution :: La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 30 heures jusqu’à 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Préparation de la perfusion intraveineuse :

Il faut bien respecter l’asepsie. Yondelis doit être reconstitué et encore dilué avant la perfusion. En cas d’association, la ligne intraveineuse doit être adéquatement rincée avec une solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml (5 %) après administration de DLP et avant administration de Yondelis. L’utilisation de tout diluant autre qu’une solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml (5 %) peut entraîner une précipitation de la DLP. (Voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la DLP pour des précautions particulières de manipulation.) Chaque flacon de Yondelis 0,25 mg contenant 0,25 mg de trabectédine est reconstitué avec 5 ml d’eau stérile pour préparations injectables. Chaque flacon de Yondelis 1 mg contenant 1 mg de trabectédine est reconstitué avec 20 ml d’eau stérile pour préparations injectables. La solution obtenue a une concentration de 0,05 mg/ml et est réservée à un usage unique.

Instructions pour la reconstitution :: Utiliser une seringue pour injecter 5 ml (Yondelis 0,25 mg) ou 20 ml (Yondelis 1 mg) d’eau stérile pour préparations injectables dans le flacon. Agiter le flacon jusqu’à dissolution complète. Une fois reconstituée, la solution est limpide, incolore ou légèrement jaunâtre et ne contient pratiquement pas de particules visibles.; Cette solution reconstituée contient 0,05 mg/ml de trabectédine. Elle nécessite une dilution supplémentaire et est réservée à un usage unique.

Instructions pour la dilution :: La solution reconstituée doit être diluée avec une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml (5 %). Pour calculer le volume requis, procéder comme suit :; Volume (ml) =[ Surface corporelle (m²) x dose individuelle (mg/m²) ] / [ 0,05 mg/ml ]; Si l’administration doit se faire au moyen d’un cathéter veineux central, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée dans le flacon et l’ajouter à une poche de perfusion contenant au moins 50 ml de diluant (solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml [0,9 %] ou solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml [5 %]), la concentration de trabectédine dans la solution à perfuser étant <= 0,030 mg/ml.; S’il est impossible d’utiliser un abord veineux central et que l’on soit contraint de recourir à une veine périphérique, ajouter la solution reconstituée à une poche de perfusion contenant au moins 1000 ml de diluant (solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml [0,9 %] ou solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml [5 %]).; Avant d’administrer des solutions parentérales, il faut les examiner à la recherche de particules. La perfusion doit être administrée immédiatement après sa préparation.

Instructions pour la manipulation et l’élimination :: Yondelis est un anticancéreux cytotoxique et doit donc être manipulé avec prudence, comme les autres produits potentiellement toxiques. Respecter les procédures adéquates pour la manipulation et l’élimination des produits cytotoxiques. Le personnel doit être dûment formé à l’emploi des techniques de reconstitution et de dilution du médicament et doit porter des vêtements protecteurs, notamment masque, lunettes et gants pendant la reconstitution et la dilution. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament.; En cas de projection accidentelle sur la peau, les yeux ou les muqueuses, rincer immédiatement à grande eau.; Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences en vigueur à propos des médicaments cytotoxiques.; Aucune incompatibilité n’a été observée entre Yondelis et les flacons en verre de type I, les poches et tubulures en chlorure de polyvinyle (PVC) et polyéthylène (PE), les réservoirs en poly-isoprène et les systèmes implantables d’accès vasculaire en titane.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/07/417/001 ; CIP 3400957152291 (rév 28.10.2009) 0,25 mg.
	EU/1/07/417/002 ; CIP 3400957152413 (rév 28.10.2009) 1 mg.

Collect.

Dans l’indication « sarcome des tissus mous », l’agrément à l’usage des collectivités publiques de ces spécialités pharmaceutiques est conditionné au respect de l’organisation des soins définie ci-dessous :

La prescription et l’administration de la spécialité pharmaceutique Yondelis, pendant les trois premiers cycles de traitement, sont limitées à certains centres listés par les arrêtés du 04.12.09 et du 04.02.11 (Journal officiel du 10.12.09 et du 09.02.11).
Après administration des trois premiers cycles, sous réserve de l’accord du centre ayant initié le traitement, prescription et administration possibles au sein d’un établissement de santé autorisé en cancérologie proche du domicile du patient, qui assure alors, en relais, la poursuite du traitement.

Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS dans l’indication « cancer de l’ovaire ».

PHARMA MAR S.A.
Avenida de los Reyes 1. Poligono Industrial La Mina
28770 Colmenar Viejo (Madrid). Espagne
Tél : 01 55 27 39 32. Fax : 01 55 27 37 00

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EFFETS INDÉSIRABLES

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