ZIAGEN®

abacavir

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé sécable^* à 300 mg (biconvexe, oblong ; gravé « GX 623 » sur chaque face ; jaune) : Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées. ^* Le comprimé peut être divisé en deux moitiés égales.

Solution buvable à 20 mg/ml (aqueuse ; jaune clair à légèrement opalescente) : Flacon de 240 ml, avec fermeture de sécurité + pipette doseuse graduée de 10 ml avec adaptateur.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Abacavir (DCI) sulfate exprimé en abacavir	300 mg

Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. Pelliculage : triacétine, hypromellose, dioxyde de titane, polysorbate 80, oxyde de fer jaune.

Solution buvable :	p ml
Abacavir (DCI) sulfate exprimé en abacavir	20 mg

Excipients : sorbitol à 70 % (E 240), saccharine sodique, citrate de sodium, acide citrique anhydre, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E 216), propylèneglycol (E 1520), maltodextrine, acide lactique, triacétate de glycéryle, arômes naturels et artificiels fraise et banane, eau purifiée, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique pour ajustement du pH.

Teneur en sorbitol (E 240) : 340 mg/ml (ou 5 g/15 ml).

Teneur en parahydroxybenzoate de méthyle (E218) : 1,5 mg/ml (ou 22,5 mg/15 ml).

Teneur en parahydroxybenzoate de propyle (E216) : 0,18 mg/ml (ou 2,7 mg/15 ml).

INDICATIONS

Ziagen est indiqué, en association à d’autres agents antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

La démonstration du bénéfice de Ziagen est principalement basée sur les résultats d’études conduites chez des patients adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en 2 prises par jour (cf Pharmacodynamie).

Avant de débuter un traitement contenant de l’abacavir, le dépistage de l’allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique. Le dépistage est également recommandé avant de réintroduire l’abacavir chez des patients dont le statut HLA-B*5701 n’est pas connu, et qui ont précédemment toléré l’abacavir (cf Conduite à tenir après une interruption du traitement par Ziagen). L’abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701, à moins qu’aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible chez ces patients, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Ziagen doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Ziagen peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l’administration de la dose complète.

Ziagen est disponible sous forme de solution buvable pour les enfants âgés de plus de 3 mois et qui pèsent moins de 14 kg ou pour les patients pour lesquels la forme comprimé n’est pas appropriée.

Pour les patients dans l’incapacité d’avaler des comprimés, une autre alternative est d’écraser les comprimés et de les mélanger à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (cf Pharmacocinétique).

Adultes et adolescents(âgés de plus de 12 ans) :: La posologie recommandée de Ziagen est de 600 mg par jour. Cette dose peut être administrée soit sous forme de 300 mg (1 comprimé ou 15 ml de solution buvable) deux fois par jour, soit sous forme de 600 mg (2 comprimés ou 30 ml de solution buvable) une fois par jour (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).; Coût du traitement journalier : 10,36 à 11,36 euro(s).; Les patients passant de deux prises à une prise par jour devront prendre 300 mg (1 comprimé ou 15 ml de solution buvable) deux fois par jour, le jour précédant le changement de posologie, puis 600 mg (2 comprimés à 300 mg ou 30 ml de solution buvable) le matin suivant. Les patients préférant une prise unique le soir devront, le jour du changement de posologie uniquement, prendre 300 mg (1 comprimé ou 15 ml de solution buvable) de Ziagen le matin, puis 600 mg (2 comprimés à 300 mg ou 30 ml de solution buvable) le même soir. Pour les patients revenant à une posologie en deux prises par jour : prendre normalement 600 mg (2 comprimés à 300 mg ou 30 ml de solution buvable) la veille du changement de posologie, puis 300 mg (1 comprimé ou 15 ml de solution buvable) le matin et le soir le jour suivant.

Enfants (âgés de 3 mois à 12 ans) :

Comprimé :
Il est recommandé d’ajuster la posologie par tranche de poids pour les comprimés de Ziagen. Le schéma posologique établi pour les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique. L’obtention d’un dosage précis avec la forme comprimé étant difficile à obtenir, un surdosage pharmacocinétique peut survenir. En conséquence, ces patients devront faire l’objet d’une étroite surveillance de la tolérance.
- Enfant pesant au moins 30 kg : la posologie de l’adulte, de 300 mg deux fois par jour, devra être administrée.
- Enfants pesant de 21 à 30 kg : un demi-comprimé de Ziagen le matin et un comprimé entier le soir.
- Enfant pesant de 14 à 21 kg : un demi-comprimé de Ziagen deux fois par jour.
Solution buvable : la posologie recommandée est de 8 mg/kg deux fois par jour, sans dépasser la dose journalière de 600 mg.

Enfants de moins de 3 mois :: L’expérience acquise chez les enfants de moins de 3 mois est limitée (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale :: Aucun ajustement posologique de Ziagen n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale. Cependant, Ziagen n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l’absence de donnée ne permet pas de recommander l’utilisation de l’abacavir à moins qu’elle ne soit estimée nécessaire. Si l’abacavir est utilisé chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, ceux-ci devront alors impérativement faire l’objet d’une étroite surveillance et un contrôle des concentrations plasmatiques d’abacavir est, si possible, recommandé (cf Pharmacocinétique). L’abacavir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Personnes âgées :: Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients. Voir les informations encadrées sur les réactions d’hypersensibilité au niveau des rubriques Mises en garde/Précautions d’emploi et Effets indésirables.

Insuffisance hépatique sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Réactions d’hypersensibilité (cf Effets indésirables) :

Dans une étude clinique, 3,4 % des sujets non porteurs de l’allèle HLA-B*5701 et traités par abacavir ont développé une réaction d’hypersensibilité.

Des études ont montré que le portage de l’allèle HLA-B*5701 est associé à un risque significativement majoré de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. D’après les résultats de l’étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), le dépistage de l’allèle HLA-B*5701 avant de débuter le traitement, suivi de la non-prescription d’abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a réduit significativement l’incidence des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir. Dans des populations similaires à celles incluses dans l’étude PREDICT-1, il est estimé que 48 % à 61 % des patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701 développeraient une réaction d’hypersensibilité pendant leur traitement par l’abacavir, comparés à 0 % à 4 % des patients, non porteurs de cet allèle.

Ces résultats sont cohérents avec ceux des précédentes études rétrospectives.

Par conséquent, avant de débuter un traitement contenant de l’abacavir, le dépistage de l’allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique. Le dépistage est également recommandé avant de réintroduire l’abacavir chez des patients dont le statut HLA-B*5701 n’est pas connu, et qui ont précédemment toléré l’abacavir (cf Conduite à tenir après une interruption du traitement par Ziagen). L’abacavir ne doit pas être utilisé chez des patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701, à moins qu’aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance (cf Indications).

Chez tout patient traité par l’abacavir, le diagnostic clinique d’une suspicion de réaction d’hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique. Il est à noter que parmi les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité cliniquement suspectée, certains ne portaient pas l’allèle HLA-B*5701. En conséquence, même en l’absence de l’allèle HLA-B*5701, il est important d’interrompre définitivement le traitement par l’abacavir et de ne jamais réintroduire l’abacavir si une réaction d’hypersensibilité ne peut être exclue sur la base de la situation clinique, du fait du risque de réaction grave, voire même fatale.

Un test épicutané a été utilisé en tant qu’outil de recherche dans l’étude PREDICT-1 mais n’a pas d’utilité dans la prise en charge clinique des patients. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé en pratique clinique.

Description clinique :
Les réactions d’hypersensibilité sont caractérisées par la survenue de manifestations plurisymptomatiques évocatrices d’une affection systémique. Lors de la quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou un rash.
D’autres signes et symptômes peuvent inclure des signes et manifestations respiratoires à type de dyspnée, maux de gorge, toux et observations d’anomalies sur la radiographie du thorax (principalement des infiltrats, qui peuvent être localisés), des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales, et peuvent conduire à une erreur entre un diagnostic d’hypersensibilité et d’affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou de gastroentérite. Les autres signes ou symptômes de réaction d’hypersensibilité fréquemment observés peuvent inclure : léthargie ou malaise, troubles ostéomusculaires (myalgies, rarement myolyse, arthralgies).
Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Les symptômes disparaissent habituellement à l’arrêt du traitement par Ziagen.
Prise en charge clinique :
Les symptômes d’hypersensibilité apparaissent habituellement au cours des six premières semaines de traitement par l’abacavir. Ces réactions peuvent cependant survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement par Ziagen, avec une consultation tous les 15 jours.
Quel que soit leur statut HLA-B*5701, les patients chez qui une réaction d’hypersensibilité est diagnostiquée au cours du traitement doivent immédiatement arrêter leur traitement par Ziagen.
Ziagen, ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (exemple : Kivexa, Trizivir), ne doit jamais être réadministré chez les patients ayant arrêté le traitement en raison d’une réaction d’hypersensibilité. La reprise du traitement par l’abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès.
Afin d’éviter tout retard dans le diagnostic et de réduire le risque de survenue d’une réaction d’hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par Ziagen doit être définitivement interrompu chez les patients pour lesquels une réaction d’hypersensibilité ne peut être exclue, même si d’autres diagnostics sont possibles (par exemple : affections respiratoires, syndrome pseudogrippal, gastroentérite ou réactions liées à d’autres traitements).
Une attention particulière est nécessaire pour les patients débutant simultanément un traitement par Ziagen et par d’autres médicaments pouvant induire une toxicité cutanée (tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, ou INNTI). Il est en effet actuellement difficile de distinguer les éruptions induites par ces produits des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir.
Conduite à tenir après une interruption du traitement par Ziagen :
Si le traitement par Ziagen a été interrompu, quelle qu’en soit la raison, et qu’une reprise du traitement est envisagée, le motif de l’arrêt doit être clairement établi afin d’identifier si le patient avait présenté un des symptômes d’une réaction d’hypersensibilité, quel que soit son statut HLA-B*5701. Si une réaction d’hypersensibilité ne peut être exclue, le traitement par Ziagen, ou par tout autre médicament contenant de l’abacavir (exemple : Kivexa, Trizivir), ne doit pas être réintroduit.
Des réactions d’hypersensibilité d’apparition rapide – mettant parfois en jeu le pronostic vital – ont été rapportées chez des patients après reprise du traitement par Ziagen, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (rash, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoires ou symptômes constitutionnels tels que léthargie et malaise) préalablement à l’arrêt du traitement. Le symptôme isolé de réaction d’hypersensibilité le plus fréquemment rapporté était un rash. De plus, une réaction d’hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement a été réinitié alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire patients précédemment considérés comme tolérant l’abacavir). Dans les deux cas, s’il est décidé de réadministrer Ziagen, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.
Le dépistage du portage de l’allèle HLA-B*5701 est recommandé avant de réintroduire l’abacavir chez des patients dont le statut HLA-B*5701 n’est pas connu, et qui ont précédemment toléré l’abacavir. La réintroduction de l’abacavir chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701 n’est pas recommandée et ne doit être considérée que dans le cadre de circonstances exceptionnelles, où le bénéfice attendu du traitement l’emporte sur le risque encouru, et à condition que la réintroduction de l’abacavir se fasse sous étroite surveillance médicale.
Informations devant être absolument communiquées au patient :
Les prescripteurs doivent s’assurer que les patients ont pleinement connaissance des informations suivantes concernant la réaction d’hypersensibilité :
- Les patients doivent être informés du risque de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir pouvant entraîner une réaction susceptible de menacer le pronostic vital, voire d’entraîner un décès, et de l’augmentation du risque de réaction d’hypersensibilité s’ils sont porteurs de l’allèle HLA-B*5701.
- Les patients doivent être informés qu’un patient non porteur de l’allèle HLA-B*5701 peut tout de même développer une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, tout patient développant des signes et symptômes pouvant être liés à une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir doit immédiatement contacter son médecin.
- Il faut rappeler aux patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir qu’ils ne doivent jamais reprendre un traitement par Ziagen, ni par tout autre médicament contenant de l’abacavir (exemple : Kivexa, Trizivir), quel que soit leur statut HLA-B*5701.
- Afin d’éviter toute reprise du traitement par Ziagen, il sera demandé aux patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité de restituer à la pharmacie les comprimés ou la solution buvable restants.
- Les patients ayant interrompu Ziagen, quelle qu’en soit la raison, et en particulier en raison d’effets indésirables ou d’autres affections, doivent être avisés de contacter leur médecin avant toute reprise du traitement.
- Il faut demander à chaque patient de lire la notice incluse dans la boîte de Ziagen. Une carte de mise en garde est également incluse dans cette boîte. Il convient d’informer les patients qu’il est important de retirer cette carte et de la conserver sur eux en permanence.

Acidose lactique :: Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d’analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d’appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).; L’acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.; L’acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.; Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.; L’administration d’analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l’alcool). Les patients co-infectés par l’hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.; Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial :: Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l’objet d’un suivi clinique et biologique et d’un bilan approfondi à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Lipodystrophie :: Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Pancréatite :: Des pancréatites ont été rapportées, mais la relation de causalité au traitement par abacavir est incertaine.

Trithérapie comportant trois analogues nucléosidiques :: Chez les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml), le choix de la triple association abacavir-lamivudine-zidovudine doit faire l’objet d’une attention particulière (cf Pharmacodynamie).

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique :: Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l’abacavir était associé au ténofovir disoproxil fumarate et à la lamivudine, selon un schéma posologique en une prise par jour.

Atteinte hépatique :: La tolérance et l’efficacité de Ziagen n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Ziagen est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications). Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, consulter le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.; Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.; Bien qu’une étude pharmacocinétique ait été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère, une recommandation posologique précise n’est pas possible du fait d’une importante variabilité de l’imprégnation plasmatique d’abacavir (ASC : aire sous la courbe) dans cette population de patients (cf Pharmacocinétique). Les données de tolérance clinique disponibles concernant l’abacavir chez les patients ayant une insuffisance hépatique sont très limitées. Ces patients devront être étroitement surveillés du fait de l’éventuelle augmentation de l’imprégnation plasmatique. Il n’existe pas de données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, les concentrations plasmatiques d’abacavir peuvent augmenter considérablement. Par conséquent, l’utilisation de l’abacavir n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, sauf si cette utilisation s’avère nécessaire. Dans ce cas, les patients devront faire l’objet d’une étroite surveillance.

Atteinte rénale :: Ziagen ne doit pas être administré chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (cf Pharmacocinétique).

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Ostéonécrose :: L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes :: L’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible sous Ziagen, comme avec les autres traitements antirétroviraux. Les patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Transmission du VIH :: Les patients doivent être informés qu’à ce jour il n’a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du VIH sous traitement antirétroviral, y compris par Ziagen. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

Infarctus du myocarde :: Des études observationnelles ont montré une association entre l’infarctus du myocarde et la prise d’abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d’infarctus du myocarde et ne permettent pas d’exclure une légère augmentation de ce risque. Dans l’ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés, présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d’infarctus du myocarde. A ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n’a été identifié. La prescription de Ziagen doit s’accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Excipients (solution buvable) :: La solution buvable de Ziagen contient 340 mg/ml de sorbitol. A la posologie recommandée, chaque dose (15 ml) contient environ 5 g de sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Le sorbitol peut avoir un léger effet laxatif. La valeur énergétique du sorbitol est de 2,6 kcal/g.; La solution buvable de Ziagen contient également du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle, susceptibles de causer des réactions allergiques (éventuellement à retardement).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Sur la base des études in vitro et des principales voies métaboliques connues de l’abacavir, le risque potentiel d’interactions médicamenteuses entre l’abacavir et les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 est faible. Le cytochrome P450 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme de l’abacavir, et l’abacavir n’est pas un inhibiteur du cytochrome P450 3A4. De même, pour les concentrations d’abacavir cliniquement efficaces, aucune inhibition des enzymes CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6 n’a été observée in vitro. Aucun effet inducteur du métabolisme hépatique n’a été observé au cours des études cliniques. Le risque d’interaction avec les antirétroviraux IP et avec les autres médicaments métabolisés par les principaux cytochromes P450 est donc faible. Les études cliniques ont montré qu’il n’y a pas d’interaction cliniquement significative entre l’abacavir, la zidovudine et la lamivudine.
Les inducteurs enzymatiques puissants tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne peuvent, via leur action sur l’UDP-glucuronyltransférase, légèrement diminuer les concentrations plasmatiques d’abacavir.
Éthanol : le métabolisme de l’abacavir est modifié par l’administration concomitante d’éthanol avec une augmentation d’environ 41 % de l’ASC de l’abacavir. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L’abacavir n’a pas d’effet sur le métabolisme de l’éthanol.
Méthadone : lors d’une étude pharmacocinétique, la co-administration de 600 mg d’abacavir deux fois par jour et de méthadone a montré une réduction de 35 % de la Cmax de l’abacavir et un allongement d’une heure du Tmax sans changement de l’ASC. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Dans cette étude, l’abacavir a augmenté de 22 % la valeur moyenne de la clairance systémique de la méthadone. L’induction des enzymes du métabolisme des médicaments ne peut donc pas être exclue. Les patients recevant conjointement de la méthadone et de l’abacavir devront être surveillés afin de détecter des symptômes évocateurs d’un état de manque, ce qui indiquerait un sous-dosage en méthadone, un retitrage de la méthadone pouvant ponctuellement s’avérer nécessaire.
Rétinoïdes : les rétinoïdes sont éliminés par l’alcool-déshydrogénase. Une interaction avec l’abacavir est possible mais n’a pas été étudiée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L’utilisation de Ziagen n’est pas recommandée au cours de la grossesse. L’innocuité de l’abacavir chez la femme enceinte n’a pas été établie. Un passage placentaire de l’abacavir et/ou de ses métabolites a été observé chez l’animal. La toxicité de l’abacavir sur le développement embryonnaire et foetal a été observée chez le rat et non retrouvée chez le lapin (cf Sécurité préclinique). Le potentiel tératogène de l’abacavir n’a pas pu être établi au vu des études réalisées chez l’animal.

Allaitement :

Chez la rate allaitante, l’abacavir et ses métabolites sont sécrétés dans le lait maternel. Il est vraisemblable que ces produits sont également sécrétés dans le lait maternel humain, bien que ceci reste à confirmer. Aucune donnée n’est disponible concernant l’innocuité de l’abacavir lors de son administration chez le nouveau-né de moins de 3 mois. Il est donc recommandé aux patientes traitées par l’abacavir de ne pas allaiter leur enfant. De plus, et quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’éviter la transmission post-natale du virus.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets de Ziagen sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Hypersensibilité (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) :

Dans une étude clinique, 3,4 % des sujets non porteurs de l’allèle HLA-B*5701 et traités par abacavir ont développé une réaction d’hypersensibilité. Dans les études cliniques réalisées avec 600 mg d’abacavir en une prise par jour, la fréquence des réactions d’hypersensibilité était comparable à celle rapportée dans les études réalisées avec 300 mg d’abacavir deux fois par jour.

Dans certains cas, les réactions d’hypersensibilité ont menacé le pronostic vital, voire entraîné une évolution fatale, malgré la prise de précautions. Ces réactions d’hypersensibilité sont caractérisées par la survenue de manifestations plurisymptomatiques évocatrices d’une affection systémique.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d’hypersensibilité, la réaction comporte de la fièvre et/ou un rash (habituellement maculopapuleux ou urticarien) ; cependant, certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni rash.

Les signes et symptômes de cette réaction d’hypersensibilité sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation :

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rashs^* (habituellement maculopapuleux ou urticariens).
Affections gastro-intestinales : nausées^*, vomissements^*, diarrhée^*, douleurs abdominales^*, ulcérations buccales.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée^*, toux^*, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisance respiratoire.
Affections diverses : fièvre^*, léthargie^*, malaise^*, oedème, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
Affections du système nerveux et psychiatriques : céphalées^*, paresthésie.
Affections hématologiques et du système lymphatique : lymphopénie.
Affections hépatobiliaires : perturbation du bilan hépatique^*, hépatite, insuffisance hépatique.
Affections musculosquelettiques et systémiques : myalgies^*, rarement myolyse, arthralgies, élévation de la créatine phosphokinase.
Affections du rein et des voies urinaires : élévation de la créatinine, insuffisance rénale.

^* Observés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir.

Les rashs (respectivement 81 % et 67 %) et les troubles gastro-intestinaux (respectivement 70 % et 54 %) ont été plus fréquemment rapportés chez les enfants que chez les adultes.

Chez certains patients ayant eu une réaction d’hypersensibilité, le diagnostic initial évoqué était une gastroentérite, une affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou un syndrome pseudogrippal. Ce retard dans le diagnostic d’une réaction d’hypersensibilité a entraîné la poursuite ou la reprise du traitement par Ziagen, conduisant à une réaction d’hypersensibilité plus sévère, voire au décès. De ce fait, le diagnostic de réaction d’hypersensibilité doit systématiquement être évoqué chez les patients présentant de tels symptômes.

Les symptômes apparaissent habituellement au cours des six premières semaines de traitement par l’abacavir (délai médian d’apparition : 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les 2 premiers mois de traitement par l’abacavir, avec une consultation tous les 15 jours.

Il est vraisemblable qu’un traitement intermittent puisse augmenter le risque de sensibilisation, et donc de survenue de réactions d’hypersensibilité cliniquement significatives. Les patients doivent donc être avertis de l’importance d’une prise régulière de Ziagen.

La reprise du traitement par Ziagen après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès. Quel que soit leur statut HLA-B*5701, les patients développant une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter Ziagen. Chez ces patients, le traitement par Ziagen, ou par tout autre médicament contenant de l’abacavir (exemple : Kivexa, Trizivir), ne doit jamais être réintroduit.

Afin d’éviter tout retard dans le diagnostic et de réduire le risque de survenue d’une réaction d’hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par Ziagen doit être définitivement interrompu chez les patients pour lesquels une réaction d’hypersensibilité ne peut être exclue, même si d’autres diagnostics sont possibles (par exemple : affections respiratoires, syndrome pseudogrippal, gastroentérite ou réactions liées à d’autres traitements).

Des réactions d’hypersensibilité d’apparition rapide – mettant parfois en jeu le pronostic vital – ont été rapportées chez des patients après reprise du traitement par Ziagen, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (rash, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoires ou symptômes constitutionnels tels que léthargie et malaise) préalablement à l’arrêt du traitement. Le symptôme isolé de réaction d’hypersensibilité le plus fréquemment rapporté était un rash. De plus, une réaction d’hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement a été réinitié alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité. Dans les deux cas, s’il est décidé de réadministrer Ziagen, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.

Chaque patient doit être averti de la possibilité de survenue d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir.

Pour la plupart des autres événements indésirables rapportés, l’étude de causalité n’a pas pu déterminer les responsabilités respectives de Ziagen, des nombreux traitements concomitants et de l’infection par le VIH.

La plupart des effets listés ci-dessous surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, rash) chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée. Si le traitement par Ziagen a été interrompu chez des patients ayant présenté un de ces symptômes et s’il est décidé de réadministrer un médicament contenant de l’abacavir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Des cas d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l’hypothèse d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir n’a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l’abacavir doivent être définitivement arrêtés.

La plupart de ces effets indésirables n’a pas nécessité l’arrêt du traitement. La convention suivante a été utilisée pour leur classification : très fréquent (> 1/10), fréquent (< 1/10 et > 1/100), peu fréquent (< 1/100 et > 1/1000), rare (< 1/1000 et > 1/10 000) et très rare (< 1/10 000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : anorexie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalée.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée.
Rare : pancréatites.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané :

Fréquent : rash (sans symptôme systémique).
Très rare : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue.

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés après administration d’analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH, ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Anomalies biologiques :: Dans les études cliniques contrôlées, les anomalies biologiques liées au traitement par Ziagen ont été rares, sans différence de l’incidence observée entre les patients traités par Ziagen et le bras témoin.

SURDOSAGE

Des doses uniques d’abacavir <= 1200 mg et des doses quotidiennes <= 1800 mg ont été administrées au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable autre que ceux rapportés aux doses normales n’a été rapporté. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus. En cas de surdosage, une surveillance médicale du patient avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (cf Effets indésirables). L’intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse sur l’élimination de l’abacavir n’est pas connu.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (code ATC : J05AF06).

Mécanisme d’action :

L’abacavir est un INTI. C’est un puissant inhibiteur sélectif, actif sur le VIH-1 et VIH-2. L’abacavir est métabolisé au niveau intracellulaire en son métabolite actif, le carbovir 5′-triphosphate (TP). Les études réalisées in vitro ont démontré que son mécanisme d’action sur le VIH est lié à une inhibition enzymatique, par blocage de l’élongation de la chaîne d’ADN au niveau de la transcriptase inverse et interruption du cycle de réplication virale. Une activité synergique a été démontrée in vitro lorsque l’abacavir est associé à la névirapine ou à la zidovudine. Un effet additif a été observé lors de l’association de l’abacavir avec la didanosine, la lamivudine et la stavudine.

Résistance in vitro :: Des souches VIH-1 résistantes à l’abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro, la résistance du virus à l’abacavir apparaît relativement lentement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement significative de la CE₅₀ par rapport à celle observée avec un virus sauvage.

Résistance in vivo (patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux) :

Dans des essais cliniques pivots, les isolats provenant de la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l’abacavir ont montré par rapport à l’inclusion, soit l’absence de mutations émergentes liées à un INTI (45 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (45 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (54 %), alors que la sélection des mutations L74V (5 %), K65R (1 %) et Y115F (1 %) était moins fréquente. L’introduction de la zidovudine dans le traitement antirétroviral a montré une réduction de la fréquence de sélection des mutations L74V et K65R en présence d’abacavir (avec zidovudine : 0/40 ; sans zidovudine : 15/192, 8 %).

Traitement	Abacavir + Combivir^*	Abacavir + lamivudine + INNTI	Abacavir + lamivudine + IP (ou IP/ritonavir)	Total
Nombre de sujets	282	1094	909	2285
Nombre d’échecs virologiques	43	90	158	306
Nombre de génotypes en cours de traitement	40 (100 %)	51 (100 %)^**	141 (100 %)	232 (100 %)
K65R	0	1 (2 %)	2 (1 %)	3 (1 %)
L74V	0	9 (18 %)	3 (2 %)	12 (5 %)
Y115F	0	2 (4 %)	0	2 (1 %)
M184V/I	34 (85 %)	22 (43 %)	70 (50 %)	126 (54 %)
TAMs^***	3 (8 %)	2 (4 %)	4 (3 %)	9 (4 %)

^* Combivir est une association fixe de lamivudine et de zidovudine.

^** Inclut trois échecs non virologiques et quatre échecs virologiques non confirmés.

^*** Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAM).

Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l’abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n’étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l’abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu’elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l’abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine (22/86, 26 %).

Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux) :

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l’abacavir a été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d’autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l’abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (<= 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l’inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu’au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semaine 24 lorsqu’au moins 4 mutations étaient présentes (p <= 0,012). De plus, l’insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l’abacavir.

Mutation sur la transcriptase inverse à l’inclusion	Semaine 4 (N = 166)
Mutation sur la transcriptase inverse à l’inclusion	N	Variation de l’ARNv (log₁₀ c/ml) : valeur moyenne	Pourcentage de patients avec ARNv < 400 copies/ml
Aucune	15	– 0,96	40 %
M184V isolée	75	– 0,74	64 %
Une seule mutation liée aux INTI	82	– 0,72	65 %
Deux mutations liées aux INTI	22	– 0,82	32 %
Trois mutations liées aux INTI	19	– 0,30	5 %
Au moins quatre mutations liées aux INTI	28	– 0,07	11 %

Résistance phénotypique et résistance croisée :: La résistance phénotypique à l’abacavir nécessite l’association de la mutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l’abacavir, ou l’association de la mutation M184V avec de multiples TAM. Une résistance phénotypique croisée à d’autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1. La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R donne lieu à une résistance croisée entre l’abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance croisée entre l’abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l’abacavir et la lamivudine. Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l’abacavir.; Les résistances croisées entre l’abacavir et les antirétroviraux d’autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peu probables.

Expérience clinique :

La démonstration du bénéfice de Ziagen est principalement basée sur les résultats d’études conduites chez des patients adultes, n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en 2 prises par jour, en association à la zidovudine et à la lamivudine.

Administration d’abacavir selon un schéma posologique en 2 prises par jour :

Adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux :
Chez les patients adultes traités par l’abacavir en association à la lamivudine et la zidovudine, la proportion de patients ayant une charge virale indétectable (< 400 copies/ml) était de 70 %, avec une élévation simultanée du nombre de lymphocytes CD4 (analyse en intention de traiter à 48 semaines).
L’association abacavir-lamivudine-zidovudine a été comparée à l’association indinavir-lamivudine-zidovudine chez des patients adultes, au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, double placebo. En raison du taux élevé de sorties d’essai prématurées (42 % des patients à la semaine 48), aucune conclusion définitive n’a pu être établie quant à l’équivalence de ces deux associations de traitements à la semaine 48. Bien qu’un effet antiviral similaire ait été observé entre le schéma d’associations contenant l’abacavir et celui contenant l’indinavir, en termes de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (<= 400 copies/ml ; analyse en intention de traiter [ITT] : 47 % vs 49 % ; analyse type « per protocol » : 86 % vs 94 %, pour les associations contenant respectivement de l’abacavir et de l’indinavir), les résultats ont été en faveur de l’association contenant de l’indinavir, particulièrement dans le groupe de patients ayant une charge virale initiale élevée (> 100 000 copies/ml ; ITT : 46 % vs 55 % ; analyse type « per protocol » : 84 % vs 93 %, pour les traitements contenant respectivement de l’abacavir et de l’indinavir).
Essai CNA30024 : 654 patients infectés par le VIH, n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, ont été randomisés dans un essai multicentrique contrôlé, en double aveugle afin de recevoir soit de l’abacavir (300 mg, 2 fois par jour), soit de la zidovudine (300 mg, 2 fois par jour), tous deux en association à la lamivudine (150 mg, 2 fois par jour) et à l’efavirenz (600 mg, 1 fois par jour). La durée du traitement en double aveugle a été d’au moins 48 semaines. Dans la population en intention de traiter (ITT), 70 % des patients du groupe abacavir et 69 % des patients du groupe zidovudine ont obtenu, à la 48^e semaine, une réponse virologique avec une charge virale (ARN VIH-1) <= 50 copies/ml (point estimé pour la différence entre les traitements : 0,8 [- 6,3 ; 7,9] IC 95 %). Dans l’analyse » per protocol « , la différence entre les deux bras de traitement était plus perceptible : 88 % des patients dans le groupe abacavir, par rapport à 95 % des patients dans le groupe zidovudine (point estimé pour la différence entre les traitements : – 6,8 [- 11,8 ; – 1,7] IC 95 %). Toutefois, les deux analyses restaient compatibles avec la conclusion d’une non-infériorité entre les deux bras de traitement.

Essai ACTG5095 : cet essai randomisé (1:1:1), en double-aveugle, contrôlé versus placebo, réalisé chez 1147 patients adultes infectés par le VIH-1 et n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, a comparé 3 schémas thérapeutiques : l’association zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) ; l’association ZDV/3TC/EFV et l’association ZDV/3TC/ABC. Après une période de suivi médiane de 32 semaines, la trithérapie comportant les 3 nucléosides ZDV/3TC/ABC s’est révélée inférieure aux 2 autres bras sur le plan virologique, indépendamment de la charge virale à l’inclusion (< ou > 100 000 copies/ml) : 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC, 16 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV et 13 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV se sont avérés en échec virologique (ARN – HIV > 200 copies/ml). A la semaine 48, la proportion de sujets ayant une charge virale (ARN – VIH) < 50 copies/ml était respectivement de 63 %, 80 % et 86 % dans les bras ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV et ZDV/3TC/ABC/EFV. Le Comité de suivi des données de tolérance de l’étude (DSMB) a dès lors décidé d’arrêter le bras ZDV/3TC/ABC en raison du nombre plus élevé de sujets en échec virologique. Les 2 autres bras ont été poursuivis en maintenant l’aveugle. Après une période de suivi médiane de 144 semaines, 25 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV et 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV se sont avérés en échec virologique. Aucune différence significative n’a été observée entre les 2 bras en ce qui concerne le délai de survenue du premier échec virologique (p = 0,73, log-rank test). Dans cette étude, l’ajout d’ABC à l’association ZDV/3TC/EFV n’a pas amélioré l’efficacité de manière significative.

		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
Échec virologique (ARN – VIH > 200 copies/ml)	32 semaines	26 %	16 %	13 %
Échec virologique (ARN – VIH > 200 copies/ml)	144 semaines	–	26 %	25 %
Succès virologique (ARN – VIH < 50 copies/ml)	48 semaines	63 %	80 %	86 %

Enfants n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux :
Une étude pédiatrique comparant des associations de NRTIs administrées en ouvert (associés au nelfinavir ou au placebo, en aveugle) a montré qu’une proportion plus importante d’enfants traités par abacavir et lamivudine (71 %) ou abacavir et zidovudine (60 %) avait une charge virale (ARN VIH-1) <= 400 copies/ml à 48 semaines, par rapport à ceux traités par lamivudine et zidovudine (47 % ; p = 0,09 – analyse en intention de traiter). De même, des proportions plus élevées d’enfants traités par des associations contenant de l’abacavir avaient une charge virale (ARN VIH-1) <= 50 copies/ml à 48 semaines (respectivement 53 %, 42 % et 28 %, p = 0,07).
Patients prétraités par antirétroviraux :
Chez les patients adultes peu exposés à un traitement antirétroviral, l’ajout de l’abacavir au traitement antirétroviral antérieur a entraîné un bénéfice modeste sur la réduction de la charge virale (baisse médiane : 0,44 log10 copies/ml à 16 semaines). Chez les patients lourdement prétraités par les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l’efficacité de l’abacavir est très faible. Le bénéfice lié à l’addition de Ziagen dans une nouvelle association de traitement dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui a pu être à l’origine de la sélection de souches mutantes du VIH-1 présentant une résistance croisée à l’abacavir.

Administration d’abacavir selon un schéma posologique en 1 prise par jour :

Adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux :
Le schéma posologique d’abacavir en 1 prise par jour est supporté par les résultats d’une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021), réalisée sur 48 semaines chez 770 patients adultes, infectés par le VIH et n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux. Ces patients, pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC) étaient randomisés afin de recevoir soit 600 mg d’abacavir 1 fois par jour, soit 300 mg d’abacavir 2 fois par jour, en association avec 600 mg d’efavirenz et 300 mg de lamivudine administrés 1 fois par jour. Une réponse clinique similaire a été observée avec les deux schémas posologiques d’abacavir (point estimé pour la différence entre les traitements : – 1,7 [- 8,4 ; 4,9] IC 95 %). Ces résultats permettent de conclure, avec un intervalle de confiance à 95 %, que la vraie différence ne serait pas supérieure à 8,4 % en faveur du schéma posologique 2 fois par jour. Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclure à la non-infériorité du schéma en 1 prise par jour par rapport au schéma en 2 prises par jour.
Globalement, l’incidence des échecs virologiques (charge virale > 50 copies/ml) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement en 1 prise et en 2 prises par jour (respectivement : 10 % et 8 %). Sur le petit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a été réalisée, une tendance en faveur d’un taux plus élevé de mutations associées aux INTI a été observée dans le groupe de traitement en 1 prise par jour versus 2 prises par jour. Cependant, les données limitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer de conclusion définitive. Les données à long terme (au-delà de 48 semaines) sur l’utilisation de l’abacavir administré en une prise journalière restent actuellement limitées.
Patients prétraités par antirétroviraux :
Dans l’étude CAL30001, 182 patients prétraités par antirétroviraux, en échec virologique, ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant 48 semaines soit par l’association fixe abacavir 600 mg/lamivudine 300 mg en 1 prise par jour, soit par abacavir 300 mg 2 fois par jour + lamivudine 300 mg 1 fois par jour, dans les deux cas en association au ténofovir et à un IP ou un INNTI. Les résultats indiquent que le groupe association fixe n’était pas inférieur au groupe abacavir 300 mg 2 fois par jour, sur la base de réductions similaires de la charge virale ARN VIH-1 mesurées par l’évolution de l’aire moyenne sous la courbe (AAUCMB, respectivement – 1,65 log10 copies/ml versus – 1,83 log10 copies/ml [- 0,13 ; 0,38] IC 95 %). Les proportions de patients avec une charge virale ARN VIH-1 < 50 copies/ml (50 % versus 47 %) et < 400 copies/ml (54 % versus 57 %) étaient également similaires dans chaque groupe (population en intention de traiter : ITT). Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car les patients inclus dans cette étude n’étaient que modérément prétraités, avec un déséquilibre entre les deux groupes de traitement pour la charge virale à l’inclusion.
Dans l’étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous un traitement de première intention contenant 300 mg d’abacavir et 150 mg de lamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou un INNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique, ou de changer pour l’association fixe abacavir/lamivudine, associé à un IP ou un INNTI, pendant 48 semaines. Les résultats indiquent que, sur la base des pourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/ml, le groupe association fixe est associé à une réponse virologique similaire (non-infériorité) à celle observée avec le groupe abacavir + lamivudine (respectivement 90 % et 85 %, [- 2,7 ; 13,5] IC 95 %).
Informations supplémentaires :
La tolérance et l’efficacité de Ziagen en association avec les différents traitements antirétroviraux disponibles n’ont pas encore été évaluées de façon exhaustive (en particulier en association aux INNTI).
L’abacavir pénètre au niveau du liquide céphalorachidien (LCR) avec réduction de la charge virale à ce niveau (cf Pharmacocinétique). Cependant, aucun effet sur les performances neuropsychologiques n’a été observé lorsque Ziagen a été administré chez des patients atteints d’encéphalopathie liée au VIH.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: L’abacavir est rapidement et bien absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue après administration orale d’abacavir chez l’adulte est d’environ 83 %. Après administration orale d’abacavir, la valeur moyenne du Tmax est d’environ 1,5 heure pour le comprimé et d’environ 1 heure pour la solution buvable.; Aucune différence n’est observée entre les ASC obtenues avec les comprimés ou avec la solution buvable.; Aux doses thérapeutiques de 300 mg, 2 fois par jour, les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et de Cmin à l’état d’équilibre de l’abacavir sont respectivement d’environ 3,0 µg/ml (coefficient de variation/CV : 30 %) et 0,01 µg/ml (CV : 99 %). La valeur moyenne de l’aire sous la courbe mesurée sur un intervalle de 12 heures (ASC_0-12h) est de 6,02 µg.h/ml (CV : 29 %), équivalent à une ASC journalière d’environ 12,0 µg.h/ml. La valeur de la Cmax mesurée avec la solution buvable est légèrement supérieure à celle obtenue avec le comprimé. Après administration d’une dose de 600 mg d’abacavir (comprimé), la valeur moyenne de la Cmax est d’environ 4,26 µg/ml (CV : 28 %) et la valeur moyenne de l’ASC_infini de 11,95 µg.h/ml (CV : 21 %).; Les concentrations plasmatiques de l’abacavir (basées sur l’ASC) ne sont pas modifiées par la prise de nourriture, même si l’absorption est retardée et la Cmax diminuée. Ziagen peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.; Il n’est pas attendu d’impact sur la qualité pharmaceutique ni, par conséquent, de modification de l’effet clinique suite à l’administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.

Distribution :: Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution est d’environ 0,8 litre/kg. Ceci indique que l’abacavir pénètre librement dans les tissus.; Les études réalisées chez les patients infectés par le VIH ont montré une bonne pénétration de l’abacavir dans le LCR, avec un ratio des ASC d’abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs observées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l’abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l’abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.; Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) pour des concentrations thérapeutiques d’abacavir. Ceci indique un faible risque d’interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.

Métabolisme :: L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l’homme, l’abacavir est principalement métabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l’acide 5′-carboxylique et du 5′-glucuroconjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée. Les métabolites sont retrouvés dans les urines.

Élimination :: La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 heure. Après administration de doses répétées d’abacavir (300 mg, 2 fois par jour), aucune accumulation significative d’abacavir n’a été observée. L’élimination de l’abacavir se fait par métabolisme hépatique, suivie d’une excrétion des métabolites principalement dans les urines. Au niveau urinaire, l’abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé dans les fèces.

Pharmacocinétique intracellulaire :: Dans d’une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traités par abacavir (300 mg 2 fois par jour), avec une seule dose d’abacavir 300 mg administrée avant la période de prélèvement de 24 heures, la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP était à l’état d’équilibre de 20,6 heures alors que, dans la même étude, la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique de l’abacavir était de 2,6 heures. Dans une étude en cross-over réalisée chez 27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires du carbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d’abacavir une fois par jour (+ 32 % pour l’ASC_24h à l’état d’équilibre, + 99 % pour la Cmax_24h à l’état d’équilibre et + 18 % pour la C_résiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour. Dans l’ensemble, ces données sont en faveur de l’utilisation de l’abacavir à la posologie de 600 mg, 1 fois par jour pour le traitement des patients infectés par le VIH. De plus, l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’abacavir administré à la posologie de 600 mg 1 fois par jour a été démontrée dans une étude clinique pivot (étude CNA30021, cf Pharmacodynamie : Expérience clinique).

Populations spécifiques :

Insuffisants hépatiques :
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg. Les résultats ont montré que l’ASC et la demi-vie d’élimination de l’abacavir ont été en moyenne augmentées respectivement d’un facteur 1,89 (1,32 ; 2,70) et 1,58 (1,22 ; 2,04). Aucune recommandation de réduction de la posologie n’est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l’imprégnation plasmatique en abacavir.
Insuffisants rénaux :
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les patients au stade terminal d’insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune réduction posologique n’est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale. Étant donné l’expérience limitée, l’utilisation de Ziagen doit être évitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal.
Enfants :
L’expérience clinique chez l’enfant montre que l’abacavir est rapidement et bien absorbé après administration de la solution buvable. Les paramètres pharmacocinétiques mesurés chez l’enfant sont globalement comparables à ceux observés chez l’adulte, avec une plus grande variabilité des concentrations plasmatiques. Chez les enfants de 3 mois à 12 ans, la posologie recommandée est de 8 mg/kg, deux fois par jour. Cette posologie entraîne une légère augmentation des concentrations plasmatiques moyennes, permettant chez la majorité des enfants d’obtenir des concentrations thérapeutiques équivalentes à celles atteintes chez l’adulte recevant 300 mg deux fois par jour.
Chez les enfants de moins de 3 mois, les données de tolérance sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de Ziagen. Chez le nouveau-né de moins de 30 jours, les données disponibles sont limitées et montrent qu’une posologie de 2 mg/kg entraîne une ASC similaire ou supérieure à celle obtenue pour une posologie de 8 mg/kg administrée à des enfants plus âgés.
Sujets âgés :
Les paramètres pharmacocinétiques de l’abacavir n’ont pas été étudiés chez les patients de plus de 65 ans.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

L’abacavir ne s’est pas avéré mutagène dans les tests bactériologiques. Cependant, une activité mutagène a été observée in vitro dans le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains, dans le test du lymphome de souris et in vivo dans le test du micronoyau. Ces résultats sont en accord avec les données disponibles pour les autres analogues nucléosidiques. Ces résultats indiquent que l’abacavir présente un faible potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées.

Les études de carcinogénicité après administration d’abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu’au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.

La majorité de ces tumeurs est survenue aux plus fortes doses d’abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l’exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L’exposition systémique chez la souris et le rat, à la dose sans effet, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois celle observée chez l’homme au cours du traitement. Bien que le potentiel carcinogène chez l’homme soit inconnu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque carcinogène.

Au cours des études toxicologiques précliniques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après administration d’abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l’abacavir n’a été mise en évidence. De plus, une auto-induction du métabolisme de l’abacavir ou l’induction du métabolisme d’autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n’a pas été observée chez l’homme.

Chez la souris et le rat, une dégénérescence myocardique discrète a été observée après administration d’abacavir sur une période de deux ans. L’exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l’exposition systémique attendue chez l’homme. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.

Lors des études de toxicologie de la reproduction, une toxicité embryofoetale a été observée chez le rat mais non retrouvée chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des foetus, un oedème foetal, ainsi qu’une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts intra-utérines précoces et des mort-nés. Au vu de la toxicité embryofoetale observée chez le rat, aucune conclusion ne peut être tirée concernant le potentiel tératogène de l’abacavir.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l’abacavir n’a pas d’effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Comprimé :

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Solution buvable :

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Durée de conservation après la première ouverture du flacon :: 2 mois.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Solution buvable :: Un adaptateur en plastique et une pipette doseuse graduée sont insérés dans la boîte afin de mesurer avec précision la dose de solution buvable prescrite. L’adaptateur doit être fixé sur le goulot du flacon et servir de support à la pipette. Le volume approprié est prélevé après avoir retourné le flacon.; Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle.
AMM	EU/1/99/112/001 ; CIP 3400936108974 (rév 10.05.2010) cp.
	EU/1/99/112/002 ; CIP 3400936109056 (rév 10.05.2010) sol buv.


Prix :	281.46 euros (60 comprimés).
	82.29 euros (solution buvable).
Remb Séc soc à 100 %.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9211359 (comprimé) : 3.99 euros.
	UCD 9212548 (flacon) : 65.07 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Collect.

Titulaire de l’AMM : ViiV Healthcare UK Ltd. 980 Great West Road. Brentford. Middlesex TW8 9GS. Royaume-Uni.

VIIV HEALTHCARE SAS
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 69 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 39 17 69 69. Fax : 01 39 17 69 70 E-mail : infomed@viivhealthcare.com

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