NATULAN®

• Maladie de Hodgkin.
  
• Lymphomes non hodgkiniens, formes ganglionnaires et viscérales.
  
• Tumeurs cérébrales.
  
• Cancer du poumon à petites cellules.
  

• En monochimiothérapie, la posologie est progressive : 50 mg le 1^er jour, puis augmentation de 50 mg/j pour atteindre une dose quotidienne de 150 à 200 mg/m²/j.
  
• Dans l’utilisation courante en association, la dose est de 100 à 150 mg/m²/j pendant 5 à 14 jours par mois.
  

• Insuffisance rénale sévère.
  
• Insuffisance hépatique sévère.
  
• Antécédents d’hypersensibilité à la procarbazine.
  
• Grossesse.
  
• Allaitement.
  
• Leucopénie ou thrombocytopénie sévères.
  
• Vaccin antiamarile (fièvre jaune) : cf Interactions.
  

• Les recommandations de manipulation et d’utilisation des médicaments antinéoplasiques doivent être suivies.
  
• Avant de commencer le traitement, il convient de prévenir le patient du risque de stérilité par azoospermie, parfois permanente, lié au nombre de cycles de polychimiothérapie.
  
• Avant tout traitement, il est souhaitable de proposer une évaluation de la fertilité ainsi qu’un recueil de sperme.
  
• Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène. Par conséquent, Natulan ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent être prévenues des risques de malformations des nouveau-nés afin d’éviter toute grossesse lors de la prise de Natulan (cf Grossesse/Allaitement).
  
• Allaitement : en l’absence de données sur le passage de la procarbazine dans le lait maternel, ce médicament est contre-indiqué au cours de l’allaitement (cf Grossesse/Allaitement).
  
• Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets mutagène et carcinogène. Des cas de leucémies secondaires non lymphoïdes ont été rapportés chez des patients traités par la procarbazine en association avec d’autres chimiothérapies.
  
• Avant toute administration de procarbazine, il est indispensable de vérifier la numération de la formule sanguine ainsi que l’existence d’une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique. Une surveillance hématologique est nécessaire 2 fois par semaine.
  
• Leucopénies et thrombopénies sévères : différer le début ou la reprise du traitement.
  
• Le traitement doit être interrompu si le nombre des leucocytes est inférieur à 1 000/mm³ ou les plaquettes inférieures à 50 000/mm³.
  
• Le traitement ne sera repris à doses prudentes qu’après amélioration des cytopénies.
  
• Chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques, le traitement par la procarbazine devra être initié à l’hôpital. Les fonctions rénale et hépatique doivent être contrôlées au minimum une fois par semaine.
  
• En cas de survenue de troubles neurologiques, arrêter le traitement.
  
• Ce médicament est déconseillé avec la prise d’alcool, les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (cf Interactions).
  

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

• Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
  

• Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
  
• Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
  

• Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
  

• Alcool : effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie) : éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
  

• Autres dépresseurs du système nerveux central (la plupart des antihistaminiques H1, barbituriques, benzodiazépines, clonidine et apparentés, hypnotiques, dérivés morphiniques, neuroleptiques, anxiolytiques autres que les benzodiazépines) : majoration de la dépression centrale pouvant avoir des conséquences importantes, notamment en cas de conduite automobile ou d’utilisation de machines.
  

• Adrénaline, noradrénaline (sympathomimétiques alpha et bêta, par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs) : risque d’augmentation de l’action pressive.
  
• Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone : augmentation des réactions d’hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l’inducteur.
  

• Effets gastro-intestinaux (fréquents) : ont été rapportés des troubles gastro-intestinaux de type anorexie, nausées, vomissements, constipation, diarrhées et stomatites. Malgré leur relative fréquence, ils n’entravent pas habituellement la poursuite du traitement et ont tendance à disparaître progressivement.
  
• Des effets plus rares, comme des douleurs abdominales, ont été rapportés.
  
• Modifications hématologiques (fréquentes) : comme tout produit cytostatique, Natulan inhibe l’hématopoïèse. On observe surtout des leucopénies et des thrombocytopénies réversibles à l’arrêt du traitement.
  
• L’atteinte de la lignée rouge est extrêmement rare. L’apparition de méthémoglobine ou de sulfhémoglobine ne paraît pas devoir être redoutée aux doses habituelles.
  
• Tendance hémorragique.
  
• Des risques de syndromes myélodysplasiques (fréquents) et de leucémies secondaires non lymphoïdes ont été rapportés chez les patients traités par procarbazine en association avec d’autres chimiothérapies, avec ou sans radiothérapie.
  
• Dépression médullaire (très fréquente).
  
• Anémie (très rare), pancytopénie (très rare) et anémie hémolytique (très rare).
  
• Réactions d’hypersensibilité (15 à 18 %) : ont été rapportées des manifestations cutanées à type de rash urticarien, maculo-papuleux, accompagnées de prurit et parfois d’arthralgies survenant peu après le début ou la reprise d’un traitement. Ces manifestations imposent l’arrêt du traitement.
  
• Nécrose épidermique toxique (très rare).
  
• Syndrome de Stevens-Johnson (très rare).
  
• Choc anaphylactoïde (très rare).
  
• Effets sur la fertilité :
  
  • Chez l’homme : azoospermie (très fréquente) parfois définitive.
    
  • Chez la femme : troubles du cycle, aménorrhée (très fréquente).
    
• Troubles neurologiques :
  
  • Effets centraux : somnolence (fréquente), confusion (fréquente), agitation, état dépressif (rare), céphalée, ataxie, hallucination (rare), psychose (rare), trouble du sommeil. Ces effets sont généralement modérés et réversibles à l’arrêt du traitement.
    
  • Augmentation des effets chez les personnes âgées et les patients sous agents psychotropes.
    
  • Effets périphériques (rares) : neuropathies périphériques (fréquentes), myalgies (rares), paresthésie (fréquente), convulsions (rares).
    
• Atteintes pulmonaires : pneumopathies interstitielles (fréquentes) rapportées uniquement au cours du premier ou du second cycle de traitement associant notamment méchloréthamine, vincristine, procarbazine et prednisone (chimiothérapie type MOPP).
  
• Atteintes hépatiques : de rares cas d’atteintes hépatiques ont été rapportés.
  
• Autres :
  
  • Alopécie (en général minime ; fréquente).
    
  • Asthénie (fréquente).
    
  • Atteintes visuelles : de rares cas de perturbations visuelles ont été rapportés.
    
  • Risque d’infections intercurrentes (fréquentes).
    

Anticancéreux immunosuppresseurs.

Cytostatique dérivé de la méthylhydrazine.

La procarbazine a un faible pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase.

La procarbazine, administrée par voie orale, est entièrement absorbée au niveau du tube digestif.

Sa demi-vie plasmatique est de l’ordre de 7 minutes, le produit étant rapidement métabolisé par les enzymes érythrocytaires et hépatiques.

Sa distribution est générale et inclut le LCR où sa concentration est en équilibre avec celle du plasma.

Le métabolisme fait appel à une série de quatre réactions (oxydation, isomérisation, hydrolyse puis oxydation) aboutissant à un dérivé inactif : l’acide N-isopropyl-téréphtalamique.

L’élimination se fait par voie urinaire, essentiellement sous forme inactive : 55 % de la dose à la 6^e heure et 70 % à la 24^e heure, et seulement 5 % sous forme inchangée. 10 à 20 % sont éliminés par les poumons.

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