MULTAQ®

dronédarone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 400 mg (oblong, avec une double vague sur l’une des faces et le numéro « 4142 » gravé sur l’autre face ; blanc) : Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.

Modèle hospitalier : Boîte de 100 x 1, sous plaquettes thermoformées, pour délivrance à l’unité.

COMPOSITION

	p cp
Dronédarone (DCI) chlorhydrate exprimé en dronédarone	400 mg

Excipients : hypromellose (E 464), amidon de maïs, crospovidone (E 1202), poloxamère 407, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E 572). Enrobage/polissage : hypromellose (E 464), macrogol 6000, dioxyde de titane (E 171), cire de carnauba (E 903).

Teneur en lactose monohydraté : 41,65 mg/cp.

INDICATIONS

Multaq est indiqué chez les patients adultes cliniquement stables présentant un antécédent de fibrillation auriculaire (FA) ou actuellement en FA non permanente, afin de prévenir les récidives de FA ou de ralentir la fréquence cardiaque (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement par Multaq peut être initié en ambulatoire.

La posologie recommandée est de 400 mg deux fois par jour chez l’adulte au moment des repas : 1 comprimé le matin, 1 comprimé le soir.

Coût du traitement journalier : 2,78 euro(s).Le jus de pamplemousse ne doit pas être pris lors d’un traitement par Multaq (cf Interactions).

En cas d’oubli d’une dose, la dose suivante sera prise à l’heure habituelle et ne devra pas être doublée.

Le traitement par antiarythmique de classe I ou III (tels que la flécaïnide, la propafénone, la quinidine, le disopyramide, le dofétilide, le sotalol, l’amiodarone) doit être arrêté avant l’initiation de Multaq (cf Contre-indications, Pharmacodynamie).

Population pédiatrique :: La tolérance et l’efficacité chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Sujet âgé :: L’efficacité et la tolérance ont été similaires chez les patients âgés et les patients plus jeunes. Bien que l’exposition plasmatique chez les femmes âgées ait été augmentée dans une étude de pharmacocinétique réalisée chez des sujets sains, un ajustement posologique n’est pas considéré nécessaire (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: En l’absence de données, Multaq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale :: Multaq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (ClCr) < 30 ml/min) : cf Contre-indications. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les autres patients présentant une insuffisance rénale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Blocs auriculoventriculaires des 2^e et 3^e degrés ou maladie du sinus (à l’exception des patients appareillés avec un stimulateur cardiaque en activité).
Bradycardie < 50 battements par minute (bpm).
Patients présentant des conditions hémodynamiques instables incluant les patients avec des symptômes d’insuffisance cardiaque au repos ou lors d’un effort minime (correspondant aux patients de classe IV NYHA et de classe III NYHA instables).
Utilisation simultanée avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la télithromycine, la clarithromycine, la néfazodone, le ritonavir (cf Interactions).
Médicaments induisant des torsades de pointes tels que les phénothiazines, le cisapride, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, la terfénadine et certains macrolides oraux (tels que l’érythromycine), les antiarythmiques de classe I et III (cf Interactions).
Intervalle QTc Bazett >= 500 msec.
Insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Patients avec une insuffisance cardiaque stable de classe III NYHA ou avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 35 % :: En raison des résultats non élucidés de l’étude Andromeda, l’utilisation de la dronédarone chez les patients avec une insuffisance cardiaque de classe III NYHA instables et de classe IV NYHA est contre-indiquée (cf Contre-indications, Pharmacodynamie). Du fait d’une expérience limitée chez les patients stables ayant présenté un épisode récent (1 à 3 mois) d’insuffisance cardiaque de classe III NYHA ou FEVG < 35 %, l’utilisation de Multaq n’est pas recommandée.

Patients présentant une insuffisance cardiaque récente ou s’aggravant pendant le traitement :: L’utilisation de Multaq est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance cardiaque de classe IV NYHA et de classe III instable (cf Contre-indications). Des cas spontanés d’insuffisance cardiaque récente ou s’aggravant pendant le traitement avec Multaq ont été rapportés. Les patients doivent être informés de consulter un médecin en cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes d’insuffisance cardiaque tels que prise de poids, oedème, ou dyspnée croissante. En cas d’apparition ou d’aggravation d’insuffisance cardiaque, la suspension ou l’arrêt de Multaq doit être envisagé.

Insuffisance hépatique :: Des atteintes hépatocellulaires incluant des insuffisances hépatiques aiguës mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportées chez des patients traités par Multaq au cours du suivi après sa commercialisation. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant le début du traitement par la dronédarone puis renouvelés tous les mois pendant 6 mois, puis à 9 mois et à 12 mois, puis régulièrement par la suite.; Si les ALAT (alanine aminotransférases) sont >= 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), les taux doivent être contrôlés dans les 48 à 72 heures. Si ces taux sont confirmés comme étant >= 3 × LSN après contrôle, le traitement par la dronédarone doit être interrompu. Un suivi clinique rapproché des patients et des explorations appropriées doivent être poursuivis jusqu’à normalisation des ALAT. Les patients doivent signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme d’atteinte hépatique potentielle (tel que survenue d’une douleur abdominale prolongée, anorexie, nausées, vomissements, fièvre, malaise, fatigue, ictère, urines foncées ou démangeaisons).

Conduite à tenir en cas d’augmentation de la créatinine plasmatique :: Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique 7 jours après l’initiation du traitement par la dronédarone. Une augmentation de la créatinine plasmatique a été observée chez les sujets sains et les patients traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour. Cette augmentation apparaît précocement après le début du traitement et atteint un plateau après 7 jours. En cas d’augmentation de la créatininémie, cette valeur doit être utilisée comme nouvelle référence, sachant que cette augmentation peut être observée sous dronédarone.; Une augmentation de la créatininémie ne doit pas nécessairement entraîner l’arrêt d’un traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou un inhibiteur des récepteurs à l’angiotensine II (ARA II).

Patients insuffisants rénaux :: Multaq est contre-indiqué chez les patients présentant une ClCr < 30 ml/min (cf Contre-indications).

Perturbations électrolytiques :: Comme les médicaments antiarythmiques peuvent être inefficaces ou arythmogènes chez les patients en hypokaliémie, tout déficit potassique ou magnésique doit être corrigé avant l’initiation et pendant le traitement par la dronédarone.

Allongement de l’intervalle QT :: L’activité pharmacologique de la dronédarone peut entraîner un allongement modéré de l’intervalle QTc Bazett (environ 10 msec), liée à une prolongation de la repolarisation. Ces modifications sont liées à l’effet thérapeutique de la dronédarone et non le reflet d’une toxicité. Un suivi, comprenant un ECG (électrocardiogramme), est recommandé pendant le traitement. Si l’intervalle QTc Bazett est >= 500 msec, la dronédarone doit être arrêtée (cf Contre-indications).; Sur la base de l’expérience clinique, la dronédarone présente un faible effet arythmogène et a démontré une diminution de la mortalité d’origine arythmique dans l’étude ATHENA (cf Pharmacodynamie).; Néanmoins, des effets arythmogènes peuvent apparaître dans des situations particulières telles qu’une administration simultanée de médicaments favorisant une arythmie et/ou des perturbations électrolytiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Interactions).

Patients intolérants au galactose :: En raison de la présence de lactose, les patients ne doivent pas prendre ce médicament en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose, ou du galactose ou de déficit en lactase Lapp.

Interactions (cf Interactions) :: Les médicaments puissants inducteurs du CYP 3A4 tels que la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis sont déconseillés.; Les IMAO pourraient diminuer la clairance du métabolite actif de la dronédarone et doivent être en conséquence utilisés avec précaution.; L’administration de la dronédarone chez des patients recevant de la digoxine peut augmenter la digoxinémie plasmatique et favoriser l’apparition de signes ou symptômes de toxicité liée à la digoxine. Une surveillance clinique, biologique et électrocardiographique est recommandée, et la posologie de la digoxine doit être diminuée de moitié. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction atrioventriculaire est également possible. La coadministration de bêtabloquants ou d’inhibiteurs calciques avec un effet dépresseur sur les noeuds sinusal et auriculoventriculaire doit être réalisée avec précaution. Ces traitements doivent être débutés à faible dose et toute augmentation doit être réalisée uniquement après évaluation de l’ECG. Un ECG doit être réalisé au moment de l’introduction de la dronédarone chez les patients déjà sous inhibiteurs calciques ou bêtabloquants et leur posologie adaptée, si besoin.; Les statines doivent être utilisées avec précaution. Une posologie initiale et d’entretien plus faible doit être considérée avec une surveillance de l’apparition de signes cliniques de toxicité musculaire. Les patients traités par la dronédarone doivent être prévenus que la prise de jus de pamplemousse doit être évitée.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
La dronédarone est principalement métabolisée par le CYP 3A4 (cf Pharmacocinétique). En conséquence, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP 3A4 peuvent potentiellement agir sur la dronédarone. La dronédarone est un inhibiteur modéré du CYP 3A4, un inhibiteur faible du CYP 2D6 et un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P (P-gp). La dronédarone peut donc potentiellement interagir sur les médicaments substrats des glycoprotéines P, du CYP 3A4 ou du CYP 2D6. La dronédarone et/ou ses métabolites peuvent également inhiber in vitro les familles de protéines de transport d’anions organiques (OAT), de polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) et de transporteurs de cations organiques (OCT).

La dronédarone n’est pas un inhibiteur potentiellement significatif des CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 and CYP 2B6.

Une interaction pharmacodynamique potentielle peut aussi être observée avec les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques et les digitaliques.

Médicaments induisant des torsades de pointes :: Les médicaments induisant des torsades de pointes tels que les phénothiazines, le cisapride, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, certains macrolides oraux (tels que l’érythromycine), la terfénadine et les antiarythmiques de classe I et III, sont contre-indiqués en raison du risque arythmogène potentiel (cf Contre-indications). De plus, la coadministration de bêtabloquants ou de digoxine doit être réalisée avec précaution.

Effets d’autres médicaments sur Multaq :

Inhibiteurs puissants du CYP 3A4 :: L’administration de doses répétées de 200 mg par jour de kétoconazole a entraîné une exposition à la dronédarone augmentée de 17 fois. En conséquence, l’utilisation concomitante du kétoconazole, ainsi que d’autres inhibiteurs puissants du CYP 3A4 tels que l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, le ritonavir, la télithromycine, la clarithromycine ou la néfazodone, est contre-indiquée (cf Contre-indications).

Inhibiteurs modérés/faibles du CYP 3A4 :

Érythromycine : l’érythromycine, un macrolide oral, peut induire des torsades de pointes et, par conséquent, est contre-indiqué (cf Contre-indications). Des doses répétées d’érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 10 jours) ont entraîné une augmentation de 3,8 fois l’exposition à la dronédarone.
Inhibiteurs calciques :
Les inhibiteurs calciques, le diltiazem et le vérapamil sont des substrats et/ou des inhibiteurs modérés du CYP 3A4. De plus, en raison de leur propriétés bradycardisantes, le vérapamil et le diltiazem peuvent potentiellement interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. Des doses répétées de diltiazem (240 mg deux fois par jour), de vérapamil (240 mg une fois par jour) et de nifédipine (20 mg deux fois par jour) ont entraîné une augmentation de l’exposition à la dronédarone respectivement de 1,7, 1,4 et 1,2 fois. La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a également augmenté l’exposition aux inhibiteurs calciques (1,4 fois pour le vérapamil et 1,5 fois pour la nisoldipine). Dans les études cliniques, 13 % des patients ont reçu des inhibiteurs calciques en association avec la dronédarone. Il n’y a pas eu d’augmentation du risque d’hypotension, de bradycardie et d’insuffisance cardiaque.
En général, en raison du risque d’interaction pharmacocinétique et d’une possible interaction pharmacodynamique, les inhibiteurs calciques avec effets dépresseurs sur le noeud sinusal et le noeud auriculoventriculaire, tels que le vérapamil et le diltiazem, doivent être utilisés avec prudence en cas d’association avec la dronédarone. Ces traitements doivent être débutés à faible dose et toute augmentation doit être réalisée uniquement après évaluation de l’ECG. Chez les patients déjà sous inhibiteurs calciques au moment de l’introduction de la dronédarone, un ECG doit être réalisé et la posologie de l’inhibiteur calcique doit être adaptée, si besoin (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Autres inhibiteurs modérés/faibles du CYP3A4 : d’autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 sont aussi susceptibles d’augmenter l’exposition à la dronédarone.

Inducteurs du CYP 3A4 :: La rifampicine (600 mg une fois par jour) diminue l’exposition à la dronédarone de 80 % sans modifications majeures sur son métabolite actif. En conséquence, la coadministration de la rifampicine et d’autres inducteurs puissants du CYP 3A4, tels que le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis, est déconseillée car ils diminuent l’exposition à la dronédarone.

Inhibiteurs de la MAO :: Dans une étude in vitro, la MAO a été impliquée dans le métabolisme du métabolite actif de la dronédarone. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Effets de Multaq sur d’autres médicaments :

Interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP 3A4 :

Statines :
La dronédarone peut augmenter l’exposition aux statines qui sont des substrats du CYP 3A4 et/ou de la P-gp.
La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a augmenté respectivement par 4 et 2 fois l’exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide. On peut s’attendre à ce que la dronédarone augmente également l’exposition à la lovastatine dans la même proportion que la simvastatine acide. Il a été observé une faible interaction entre la dronédarone et l’atorvastatine (ayant entraîné une augmentation moyenne de 1,7 fois l’exposition de l’atorvastatine). Dans les essais cliniques, il n’y a pas de signal suggérant un problème de tolérance lors de la coadministration de la dronédarone avec des statines métabolisées par le CYP 3A4.
Il a été observé une faible interaction entre la dronédarone et les statines transportées par l’OATP, telles que la rosuvastatine (ayant entraîné une augmentation moyenne de 1,4 fois l’exposition de la rosuvastatine).
Les statines à doses élevées augmentant le risque de myopathie, la coadministration des statines doit être réalisée avec précaution. Une posologie initiale et d’entretien plus faible doit être considérée en fonction du résumé des caractéristiques du produit en vigueur des statines avec une surveillance pour détecter l’apparition éventuelle de signes cliniques de toxicité musculaire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Inhibiteurs calciques : l’interaction de la dronédarone avec les inhibiteurs calciques est décrite ci-dessus (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Sirolimus, tacrolimus : la dronédarone pourrait augmenter les concentrations plasmatiques du tacrolimus et du sirolimus. La surveillance de leurs concentrations plasmatiques et un ajustement approprié de leur posologie est recommandée en cas de coadministration avec la dronédarone.
Contraceptifs oraux : aucune diminution de l’éthinylestradiol et de lévonorgestrel n’a été observée chez les sujets sains recevant de la dronédarone (800 mg deux fois par jour) et sous contraceptif oral.

Interaction avec les médicaments métabolisés par le CYP 2D6 (bêtabloquants, antidépresseurs) :

Bêtabloquants :
La dronédarone peut augmenter l’exposition aux bêtabloquants métabolisés par le CYP 2D6. De plus, les bêtabloquants peuvent interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. La dronédarone à la posologie de 800 mg par jour a augmenté l’exposition du métoprolol de 1,6 fois et celle du propranolol de 1,3 fois (soit un niveau bien inférieur que la différence de six fois observée entre les patients métaboliseurs lents et rapides du CYP 2D6). Dans les essais cliniques, il a été observé une fréquence des bradycardies plus élevée lors de la coadministration de la dronédarone avec des bêtabloquants.
En raison de l’interaction pharmacocinétique et d’une possible interaction pharmacodynamique, les bêtabloquants doivent être utilisés avec précaution lors de la coadministration avec la dronédarone. Ces médicaments doivent être instaurés à faible dose et une augmentation posologique doit être réalisée seulement après une évaluation de l’ECG. Chez les patients déjà sous bêtabloquants au moment de l’initiation de la dronédarone, un ECG doit être réalisé et la posologie de bêtabloquant doit être ajustée si nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Antidépresseurs : la dronédarone étant un faible inhibiteur du CYP 2D6 chez l’homme, une interaction limitée sur les antidépresseurs métabolisés par le CYP 2D6 est attendue.

Interaction avec les substrats de la P-gp :

Digoxine :
La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a augmenté l’exposition à la digoxine de 2,5 fois par inhibition du transporteur gp-P. De plus, les digitaliques peuvent potentiellement interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculoventriculaire est possible. Dans les essais cliniques, une élévation des taux de digitaliques et/ou des troubles gastro-intestinaux, indiquant une toxicité des digitaliques ont été observés lors de la coadministration de la dronédarone avec les digitaliques.
La dose de digoxine doit être diminuée d’environ 50 %, la digoxinémie doit être étroitement surveillée, un suivi clinique et électrocardiographique est recommandé.

Interaction avec la warfarine et losartan (substrats du CYP 2C9) :: La dronédarone (600 mg deux fois par jour) a augmenté de 1,2 fois la S-warfarine sans changement sur la R-warfarine avec seulement une augmentation de l’INR d’un facteur 1,07.; Aucune interaction n’a été observée entre la dronédarone et le losartan et une interaction entre la dronédarone et les autres ARA II (inhibiteurs des récepteurs à l’angiotensine II) n’est pas attendue.

Interaction avec la théophylline (substrat du CYP 1A2) :: La dronédarone 400 mg deux fois par jour n’augmente pas la concentration à l’équilibre de la théophylline.

Interaction avec la metformine (substrat de l’OCT1 et de l’OCT2) :: Aucune interaction n’a été observée entre la dronédarone et la metformine, substrat de l’OCT1 et de l’OCT2.

Interaction avec l’oméprazole (substrat du CYP2C19) :: La dronédarone n’a pas d’impact sur la pharmacocinétique de l’oméprazole, substrat du CYP2C19.

Interaction avec le clopidogrel :: La dronédarone n’a pas d’impact sur la pharmacocinétique du clopidogrel et de son métabolite actif.

Autre information :: Le pantoprazole (40 mg une fois par jour), un médicament augmentant le pH gastrique sans aucun effet sur le cytochrome P450, n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la dronédarone.

Interactions nutritionnelles :

Jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP 3A4) :: Des doses répétées de 300 ml de jus de pamplemousse trois fois par jour ont augmenté de 3 fois l’exposition à la dronédarone. En conséquence, les patients traités par la dronédarone devront être informés d’éviter de prendre des boissons à base de jus de pamplemousse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Fécondité :

Les études chez l’animal n’ont pas démontré d’altération de la fécondité.

Grossesse :

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la dronédarone chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Multaq n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement :

On ne sait pas si la dronédarone et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la dronédarone et de ses métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Multaq en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

a. Résumé du profil de tolérance :: Le profil de tolérance de la dronédarone 400 mg deux fois par jour chez les patients avec une fibrillation auriculaire (FA) ou un flutter atrial (FLA) repose sur 5 études contrôlées versus placebo, totalisant 6285 patients randomisés (3282 patients ont reçu la dronédarone 400 mg deux fois par jour, et 2875 ont reçu le placebo). La durée moyenne d’exposition au cours de ces études a été de 13 mois. Dans l’étude ATHENA, le suivi maximum a été de 30 mois.; L’évaluation des facteurs intrinsèques tels que le sexe ou l’âge sur l’incidence des événements indésirables tout traitement confondu a montré une interaction avec le sexe (féminin) sur l’incidence des événements indésirables graves ou non.; Dans les essais cliniques, les arrêts prématurés dus à un événement indésirable sont apparus chez 11,8 % des patients traités par la dronédarone et chez 7,7 % du groupe placebo. Les principales causes d’arrêt du traitement avec Multaq ont été les troubles gastro-intestinaux (3,2 % des patients versus 1,8 % dans le groupe placebo).; Les effets indésirables le plus fréquemment observés avec la dronédarone 400 mg deux fois par jour dans les 5 études ont été diarrhées, nausées et vomissements, fatigue et asthénie.

b. Tableau des effets indésirables :

Le tableau 1 ci-dessous présente les effets indésirables associés à la dronédarone 400 mg deux fois par jour chez les patients en FA ou FLA, par classe de système d’organes et suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : effets indésirables
Affections du système nerveux
Peu fréquent	Dysgueusie
Rare	Agueusie
Affections cardiaques
Très fréquent	Insuffisance cardiaque congestive (cf sous-rubrique c)
Fréquent	Bradycardie
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Diarrhées, vomissements, nausées, douleurs abdominales, dyspepsie
Affections hépatobiliaires
Fréquent	Anomalies des tests de la fonction hépatique
Rare	Atteinte hépatocellulaire, incluant insuffisance hépatique aiguë mettant en jeu le pronostic vital (cf Mises en garde et Précautions d’emploi)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	Rash (incluant rash généralisé, maculaire, maculopapulaire), prurit
Peu fréquent	Érythèmes (incluant érythème et rash érythémateux), eczéma, réaction de photosensibilité, dermatite allergique, dermatite
Troubles généraux et anomalies liées à l’administration
Fréquent	Fatigue, asthénie
Investigations
Très fréquent	Augmentation de la créatininémie^, allongement du QTc Bazett^*

^* >= 10 %, 5 jours après l’initiation du traitement.

^** > 450 msec chez l’homme, > 470 msec chez la femme.

c. Description de certains effets indésirables :: Dans les 5 études contrôlées vs placebo, une insuffisance cardiaque a été rapportée à des taux comparables dans le groupe dronédarone et dans le groupe placebo (très fréquent, 11,2 % vs 10,9 %). Ce taux doit être considéré dans le contexte d’une incidence sous-jacente élevée d’insuffisance cardiaque chez les patients souffrant de FA. Des cas d’insuffisance cardiaque ont été également rapportés après commercialisation (fréquence indéterminée) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

SURDOSAGE

On ne sait pas si l’élimination de la dronédarone et/ou de ses métabolites peut être obtenue par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).

Il n’existe pas d’antidote spécifique disponible. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être instauré en vue de traiter les symptômes.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiarythmique (code ATC : C01BD07).

Mécanisme d’action :: Chez les animaux, la dronédarone prévient la fibrillation auriculaire ou rétablit le rythme sinusal normal selon le modèle utilisé. Elle prévient également la survenue de tachycardie et de fibrillation ventriculaire dans plusieurs modèles animaux. Ces effets découlent certainement de ses propriétés électrophysiologiques appartenant aux quatre classes de Vaughan-Williams. La dronédarone est un inhibiteur multicanal inhibant les courants potassiques (incluant IK [Ach], IKur, IKr, IKs) et prolongeant ainsi le potentiel d’action cardiaque et les périodes réfractaires (classe III). Elle inhibe aussi les courants sodiques (classe Ib) et les courants calciques (classe IV). C’est un antagoniste adrénergique non compétitif (classe II).

Propriétés pharmacodynamiques :: Dans des modèles animaux, la dronédarone réduit la fréquence cardiaque. Elle prolonge la longueur du cycle de Wenckebach et les intervalles AH, PQ, QT ; sans effet marqué ou avec une augmentation faible de l’intervalle QTc, et sans changement sur les intervalles HV et QRS. Elle augmente les périodes réfractaires effectives (PRE) de l’oreillette et du noeud auriculoventriculaire. Les PRE ventriculaires sont légèrement prolongées avec un degré minimal de relation inverse à la fréquence. La dronédarone diminue la pression artérielle et la contractilité myocardique (dP/dt max) sans modification de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et réduit la consommation d’oxygène myocardique.; La dronédarone a des propriétés vasodilatatrices au niveau des artères coronaires (liées à l’activation de la voie oxyde nitrique ) et des artères périphériques.; La dronédarone montre des effets antiadrénergiques indirects et un antagonisme partiel à la stimulation adrénergique. Sur la pression artérielle, elle réduit la réponse alpha-adrénergique à l’adrénaline et les réponses ß1 et ß2 à l’isoprénaline.

Données cliniques :

Réduction du risque d’hospitalisations liées à la FA :

L’efficacité de la dronédarone dans la réduction du risque d’hospitalisations liées à la FA a été démontrée chez des patients présentant une FA ou ayant un antécédent de FA et des facteurs de risque supplémentaires dans l’étude internationale ATHENA, multicentrique, randomisée, contrôlée, versus placebo en double aveugle.

Les patients devaient avoir au moins un facteur de risque (incluant âge, hypertension, diabète, antécédent d’accident vasculaire cérébral, diamètre de l’oreillette gauche >= 50 mm ou FEVG < 0,40) associé à un épisode de FA/FLA avec retour en rythme sinusal, documenté dans les 6 derniers mois. Les patients ayant reçu de l’amiodarone dans les 4 semaines précédant la randomisation n’ont pas été inclus. Les patients pouvaient être en FA/FLA ou en rythme sinusal après cardioversion spontanée ou suivant n’importe quelle procédure.

Quatre mille six cent vingt-huit (4628) patients ont été randomisés et traités pour un maximum de 30 mois (suivi médian : 22 mois) avec soit de la dronédarone 400 mg deux fois par jour (2301 patients) soit un placebo (2327 patients), en plus d’un traitement standard incluant les bêtabloquants (71 %), IEC ou ARA II (69 %), digitaliques (14 %), inhibiteurs calciques (14 %), statines (39 %), anticoagulants oraux (60 %), antiagrégants plaquettaires au long cours (6 %) et/ou diurétiques (54 %).

Le critère primaire d’évaluation de l’étude était le délai avant une première hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires ou un décès toute cause.

L’âge des patients était compris entre 23 et 97 ans et 42 % d’entre eux avaient plus de 75 ans. Quarante-sept pour cent (47 %) des patients étaient de sexe féminin et une majorité était caucasienne (89 %).

La majorité présentait une hypertension (86 %) et une cardiopathie structurelle (60 % ; incluant les cardiopathies ischémiques : 30 % ; l’insuffisance cardiaque congestive [ICC] : 30 % ; FEVG < 45 % : 12 %).

Vingt-cinq pour cent (25 %) étaient en FA à l’inclusion.

La dronédarone a réduit l’incidence de survenue d’une hospitalisation cardiovasculaire ou d’un décès toute cause de 24,2 % (p < 0,0001) comparée au placebo.

La réduction des hospitalisations cardiovasculaires ou des décès toute cause était cohérente dans tous les sous-groupes, quels que soient les caractéristiques ou les traitements à l’inclusion (IEC ou ARA II, bêtabloquants, digitaliques, statines, inhibiteurs calciques, diurétiques) : cf tableau ci-dessous.

Estimation du risque relatif de première hospitalisation cardiovasculaire ou de décès de toute cause (dronédarone 400 mg deux fois par jour versus placebo) avec un intervalle de confiance à 95 % selon les caractéristiques à l’inclusion.

Caractéristiques	N	RR [IC 95 %]^(a)	P^(b)
Age (années)
– < 65	873	0,89 [0,71 ; 1,11]
– >= 65, < 75	1830	0,71 [0,60 ; 0,83]
– >= 75	1925	0,75 [0,65 ; 0,87]	0,27
Sexe
– Masculin	2459	0,74 [0,64 ; 0,85]
– Féminin	2169	0,77 [0,67 ; 0,89]	0,65
Présence d’une FA/FLA
– Oui	1155	0,74 [0,61 ; 0,91]
– Non	3473	0,76 [0,68 ; 0,85]	0,85
Cardiopathie structurelle
– Oui	2732	0,76 [0,67 ; 0,85]
– Non	1853	0,77 [0,65 ; 0,92]	0,85
FEVG < 35 % ou NYHA >= classe I
– Oui	1417	0,74 [0,63;0,87]
– Non	3146	0,77 [0,68 ; 0,87]	0,71
FEVG (%)
– < 35	179	0,68 [0,44 ; 1,03]
– >= 35	4365	0,76 [0,69 ; 0,84]	0,58
Bêtabloquants
– Oui	3269	0,78 [0,69 ; 0,87]
– Non	1359	0,71 [0,58 ; 0,86]	0,41
IEC ou ARA II
– Oui	3216	0,74 [0,66 ; 0,83]
– Non	1412	0,79 [0,66 ; 0,95]	0,59
Digitaliques
– Oui	629	0,76 [0,59 ; 0,98]
– Non	3999	0,76 [0,68 ; 0,84]	0,96
Inhibiteurs calciques^(c)
– Oui	638	0,63 [0,48 ; 0,82]
– Non	3990	0,78 [0,70 ; 0,87]	0,15

^(a) Déterminé par un modèle de régression de Cox.

^(b) Valeur de p pour l’interaction entre les caractéristiques à l’inclusion et le traitement selon un modèle de régression de Cox.

^(c) Inhibiteurs calciques avec un effet ralentisseur de la fréquence cardiaque comprenant le diltiazem, le vérapamil et le bépridil.

Des résultats équivalents ont été obtenus sur l’incidence des hospitalisations cardiovasculaires avec une réduction du risque de 25,5 % (p < 0,0001).

Durant l’étude, le nombre de décès toute cause était comparable entre les groupes dronédarone (116/2301) et placebo (139/2327).

Maintien du rythme sinusal :: Dans EURIDIS et ADONIS, au total, 1237 patients ambulatoires présentant un antécédent de FA ou FLA ont été randomisés et traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour (n = 828) ou placebo (n = 409) en plus d’un traitement standard (incluant anticoagulants oraux, bêtabloquants, IEC ou ARA II, antiagrégants plaquettaires au long cours, diurétiques, statines, digitaliques et inhibiteurs calciques). Les patients avaient eu au moins un épisode de FA/FLA documenté par ECG dans les 3 derniers mois, étaient en rythme sinusal pendant au moins 1 heure et ont été suivis pendant 12 mois. Chez des patients qui prenaient de l’amiodarone, un ECG devait être réalisé 4 heures après la première administration pour vérifier la bonne tolérance. Les autres traitements antiarythmiques devaient être arrêtés au moins 5 demi-vies plasmatiques avant la première administration. L’âge des patients était compris entre 20 et 88 ans, la majorité était caucasienne (97 %), de sexe masculin (69 %).; Les comorbidités les plus fréquentes étaient l’hypertension (56,8 %) et les cardiopathies structurelles (41,5 %) incluant les cardiopathies ischémiques (21,8 %).; Dans l’analyse poolée des données d’EURIDIS et ADONIS comme dans les études prises individuellement, la dronédarone a systématiquement retardé le délai avant la première récidive de FA/FLA (critère primaire d’évaluation). Par rapport au placebo, la dronédarone a réduit de 25 % (p = 0,00007) le risque de première récidive de FA/FLA pendant la durée de l’étude qui était de 12 mois. Le délai médian entre la randomisation et la première récidive de FA/FLA dans le groupe dronédarone a été de 116 jours, soit 2,2 fois plus long que dans le groupe placebo (53 jours); L’étude DIONYSOS a comparé l’efficacité et la tolérance de la dronédarone (400 mg deux fois par jour) versus amiodarone (600 mg par jour pendant 28 jours, puis 200 mg par jour ensuite) pendant au moins 6 mois. Un total de 504 patients avec une FA documentée ont été randomisés, 249 ont reçu de la dronédarone et 255 de l’amiodarone. L’incidence du critère primaire d’évaluation d’efficacité défini comme la première récidive de FA ou l’arrêt prématuré du traitement à l’étude pour intolérance ou manque d’efficacité à 12 mois était de 75 % dans le groupe dronédarone et de 59 % dans le groupe amiodarone (hazard ratio = 1,59 ; log-rank : p < 0,0001). La fréquence des récidives de FA était respectivement 63,5 % versus 42 %. Les récidives de FA (incluant l’absence de cardioversion) étaient plus fréquentes dans le groupe dronédarone, tandis que les arrêts prématurés du traitement à l’étude pour intolérance étaient plus fréquents dans le groupe amiodarone. L’incidence du critère principal d’évaluation de la tolérance défini comme la survenue d’évènements spécifiques thyroïdiens, hépatiques, pulmonaires, neurologiques, cutanés, oculaires ou gastro-intestinaux ou l’arrêt prématuré du traitement à l’étude après n’importe quel événement indésirable a été réduite de 20 % dans le groupe dronédarone par rapport au groupe amiodarone (p = 0,129). Cette réduction est principalement liée à la survenue d’un nombre significativement inférieur d’évènements thyroïdiens et neurologiques, une tendance à moins d’évènements cutanés ou oculaires et moins d’arrêts prématurés du traitement à l’étude, par rapport au groupe amiodarone.; Dans le groupe dronédarone, il a été observé plus d’évènements indésirables gastro-intestinaux, majoritairement des diarrhées (12,9 % versus 5,1 %).

Contrôle de la fréquence ventriculaire :: Dans l’étude ERATO, essai clinique en double aveugle, contrôlé versus placebo d’une durée de 6 mois, 174 patients avec une FA permanente symptomatique (de plus de 6 mois) ont été randomisés et traités soit par la dronédarone 400 mg deux fois par jour (85 patients) soit par placebo (89 patients), en plus d’un traitement standard. L’âge des patients était compris entre de 31 à 86 ans, une majorité étant caucasienne (99 %), et de sexe masculin (70 %). Les comorbidités les plus fréquentes étaient l’hypertension (49 %) et les cardiopathies structurelles (39 %).; Au 14^e jour, la dronédarone a diminué la fréquence ventriculaire moyenne par rapport au placebo. Cet effet était indépendant des autres traitements de contrôle de la fréquence cardiaque et était maintenu pendant 4 mois après le début du traitement avec une diminution moyenne de 8,8 bpm par rapport à l’inclusion (p < 0,0001). Lors de la coadministration avec des bêtabloquants, des digitaliques et des inhibiteurs calciques avec un effet ralentisseur de la fréquence cardiaque, la diminution moyenne de la fréquence ventriculaire et les intervalles de confiance à 95 % étaient respectivement de 14,9 bpm [- 20 ; – 10], 11,5 bpm [- 17 ; – 6,4] et 5,05 bpm [- 11 ; 0,92].; Une diminution de la fréquence ventriculaire maximale à l’exercice a également été observée au 14^e jour (- 24,5 bpm, p < 0,0001).; Dans l’analyse poolée d’EURIDIS et d’ADONIS, les patients traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour avaient des fréquences ventriculaires moyennes inférieures au moment de la première récidive (103,4 bpm) par rapport aux patients du groupe placebo (117,1 bpm) [méthode TTEM, p < 0,0001].

Patients avec symptômes d’insuffisance cardiaque au repos ou lors d’efforts minimes durant le dernier mois, ou ayant été hospitalisés pour insuffisance cardiaque pendant le mois précédent :: L’étude ANDROMEDA a inclus 627 patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, hospitalisés pour découverte ou aggravation d’une insuffisance cardiaque et qui avaient présenté au moins un épisode d’essoufflement au repos ou lors d’efforts minimes (classe III NYHA ou classe IV NYHA), ou une dyspnée nocturne paroxystique dans le mois précédent l’inclusion.; L’étude a été arrêtée prématurément en raison de l’observation d’un déséquilibre du nombre de décès dans le groupe dronédarone (n = 25 versus 12 [placebo], p = 0,027) : cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale, en présence de nourriture, la dronédarone est bien absorbée (au moins 70 %). Cependant, en raison d’un premier passage métabolique présystémique, la biodisponibilité absolue de la dronédarone (prise avec l’alimentation) est de 15 %. Une prise de nourriture concomitante augmente la biodisponibilité de la dronédarone de 2 à 4 fois en moyenne.; Après administration orale en présence de nourriture, les concentrations plasmatiques maximales de la dronédarone et de son principal métabolite actif circulant (métabolite N-débutylé) sont atteintes en 3 à 6 heures. Après administration répétée de 400 mg deux fois par jour, l’état d’équilibre est atteint en 4 à 8 jours de traitement et le facteur d’accumulation de la dronédarone varie de 2,6 à 4,5. La concentration maximale (Cmax) moyenne à l’état d’équilibre de la dronédarone se situe entre 84 et 147 ng/ml et l’exposition au métabolite principal N-débutylé est semblable à celle du produit parent. Les paramètres pharmacocinétiques de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé s’écartent modérément de la dose-proportionnalité : une augmentation de deux fois la dose correspond approximativement à une augmentation de 2,5 et 3 fois pour la Cmax et l’AUC, respectivement.

Distribution :: La liaison in vitro aux protéines plasmatiques de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé est respectivement de 99,7 % et 98,5 % et n’est pas saturable. Les deux produits se lient principalement à l’albumine. Après administration intraveineuse (IV) le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est compris entre 1200 et 1400 l.

Métabolisme :: La dronédarone est fortement métabolisée, principalement par le CYP 3A4 (cf Interactions). La voie métabolique principale inclut une N-débutylation formant le principal métabolite actif circulant suivi d’une oxydation et d’une désamination oxydative, formant le métabolite inactif, l’acide propanoïque, suivie d’une oxydation et enfin d’une oxydation directe. Les monoamines oxydases participent partiellement au métabolisme du métabolite actif de la dronédarone (cf Interactions). Le métabolite N-débutylé présente une activité pharmacodynamique mais trois à dix fois moins puissante que celle de la dronédarone. Ce métabolite contribue à l’activité pharmacologique de la dronédarone chez l’homme.

Élimination :: Après administration orale, environ 6 % de la dose marquée est excrétée dans l’urine principalement sous forme de métabolites (aucun produit inchangé n’est excrété dans l’urine) et 84 % sont excrétés dans les fécès principalement sous forme de métabolites. Après administration IV, la clairance plasmatique de la dronédarone est comprise entre 130 et 150 l/h. La demi-vie d’élimination finale de la dronédarone est d’environ 25 à 30 heures et celle de son métabolite N-débutylé d’environ 20 à 25 heures. Chez les patients, la dronédarone et son métabolite sont complètement éliminés du plasma au cours des 2 semaines suivant l’arrêt du traitement à 400 mg deux fois par jour.

Populations spécifiques :

La pharmacocinétique de la dronédarone chez des patients ayant une fibrillation auriculaire est cohérente avec celle des sujets sains. Le sexe, l’âge et le poids sont des facteurs qui influencent la pharmacocinétique de la dronédarone. Chacun de ces facteurs a une influence limitée sur la dronédarone.

Sexe : chez la femme, l’exposition à la dronédarone et à son métabolite N-débutylé est en moyenne 1,3 à 1,9 fois plus élevée que chez l’homme.
Sujet âgé : sur l’ensemble des sujets inclus dans les études cliniques de la dronédarone, 73 % avaient 65 ans et plus, et 34 % avaient 75 ans et plus. Chez des patients âgés de 65 ans et plus, l’exposition à la dronédarone était plus élevée de 23 % par rapport à celle des patients de moins de 65 ans.
Insuffisance hépatique : chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, l’exposition à la dronédarone libre est multipliée par deux. Celle du métabolite actif est diminuée de 47 % (cf Posologie et Mode d’administration). L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de la dronédarone n’a pas été évalué (cf Contre-indications).
Insuffisance rénale : l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la dronédarone n’a pas été évalué par une étude spécifique. On ne s’attend pas à ce qu’une insuffisance rénale modifie la pharmacocinétique de la dronédarone du fait qu’il n’y a pas d’excrétion urinaire de produit inchangé et que seulement environ 6 % de la dose sont excrétés dans l’urine sous forme de métabolites (cf Posologie et Mode d’administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le test du micronoyau in vivo chez la souris et quatre tests in vitro ont montré l’absence d’effet génotoxique de la dronédarone.

Dans des études de cancérogenèse par voie orale pendant 2 ans, la plus forte dose de dronédarone administrée pendant 24 mois était de 70 mg/kg/jour chez le rat et de 300 mg/kg/jour chez la souris. On a observé une incidence accrue de tumeurs de la glande mammaire chez la souris femelle, des sarcomes histiocytaires chez la souris et des hémangiomes au niveau des ganglions mésentériques chez le rat, toutes à la dose la plus forte uniquement (correspondant à une exposition 5 à 10 fois supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine). Les hémangiomes ne sont pas des lésions précancéreuses et n’évoluent pas en angiosarcomes malins que ce soit chez l’animal ou chez l’homme. Aucune de ces observations n’est considérée pertinente pour l’homme.

Dans les études de toxicité chronique, une phospholipidose légère et réversible (accumulation de macrophages spumeux) a été observée dans des ganglions mésentériques principalement chez le rat. Cet effet est considéré comme spécifique à cette espèce et non pertinent pour l’homme.

A des doses élevées chez le rat, la dronédarone a induit des effets marqués sur le développement embryofoetal comme une augmentation des pertes postimplantatoires, une réduction des poids foetaux et placentaires ainsi que des malformations externes, viscérales et squelettiques.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Pas de précautions particulières de conservation.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/09/591/003 ; CIP 3400939901671 (RCP rév 31.01.2011) 60 cp.
	EU/1/09/591/004 ; CIP 3400957644239 (RCP rév 31.01.2011) 100 x 1 cp.

Prix :

83.39 euros (60 comprimés).

Remb Séc soc à 65 % dans l’indication de l’AMM chez les patients :

avec une hypertension artérielle (HTA) et une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) ;
présentant une insuffisance coronaire ;
présentant une contre-indication ou une intolérance à l’amiodarone.

Collect.

Modèle hospitalier : Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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